芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合螺內(nèi)酯片對心力衰竭伴慢性心房顫動病人血清腦鈉肽、內(nèi)皮素-1和基質(zhì)金屬蛋白酶-9的影響

心力衰竭是臨床多種心臟病的嚴(yán)重階段，能觸發(fā)和持續(xù)慢性心房顫動，同時慢性心房顫動能誘發(fā)和加重心力衰竭，二者互為因果，導(dǎo)致惡性循環(huán)、病情復(fù)雜，預(yù)后較差，病死率高[1]。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療心力衰竭伴慢性心房顫動多以對癥治療為主，但存在電解質(zhì)紊亂、利尿劑抵抗、藥物不良反應(yīng)多、耐受性差等局限性，不能有效延緩疾病進(jìn)展[2]。研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療本病不僅在緩解臨床癥狀、增強(qiáng)生活質(zhì)量等方面優(yōu)勢明顯，還可以通過多個靶點(diǎn)和多重途徑作用來改善心功能，療效確切，備受學(xué)者的關(guān)注與認(rèn)可[3]。本研究觀察芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合螺內(nèi)酯片對心力衰竭伴慢性心房顫動病人血清腦鈉肽(BNP)、內(nèi)皮素-1(ET-1)和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2016年2月—2017年8月診治的102例心力衰竭伴慢性心房顫動病人為研究對象，應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為兩組。研究組51例，男34例，女17例；年齡41～79(64.08±7.66)歲；紐約心臟病學(xué)會(NYHA)心功能分級：Ⅱ級18例，Ⅲ級24例，Ⅳ級9例。對照組51例，男31例，女20例；年齡42～80(63.87±7.54)歲；NYHA心功能分級：Ⅱ級16例，Ⅲ級23例，Ⅳ級12例。兩組一般資料相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合心力衰竭伴慢性心房顫動西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)氣陽虧虛、血瘀水停證診斷標(biāo)準(zhǔn)者；年齡40～80歲；NYHA心功能分級為Ⅱ級～Ⅳ級者；近1個月內(nèi)未接受過其他任何治療者；病情穩(wěn)定，能堅(jiān)持服藥，并準(zhǔn)時定期復(fù)診者；自愿簽署知情同意書者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并急性心肌梗死、甲狀腺功能亢進(jìn)癥以及嚴(yán)重心瓣膜病者；對本研究治療藥物過敏者；合并糖尿病或高血壓通過系統(tǒng)治療仍控制不良者；合并嚴(yán)重肝腎功能不全或精神疾病者；單純舒張型心力衰竭或急性心力衰竭者；嚴(yán)重貧血(血紅蛋白含量持續(xù)≤90 g/L)未接受相關(guān)治療者；正在參與其他臨床研究者。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《慢性心力衰竭診斷和治療指南》中慢性心力衰竭相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]及《內(nèi)科學(xué)》中關(guān)于慢性心房顫動的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.3.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中氣陽虧虛、血瘀水停證相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。主癥：身寒肢冷、氣短乏力、面肢浮腫、胸悶(痛)；次癥：咳嗽咯痰、心悸氣喘、尿少腹脹；舌脈：舌質(zhì)紫暗或淡胖、舌苔薄白、脈細(xì)沉或沉細(xì)。

1.4 治療方法

1.4.1 基礎(chǔ)治療 兩組均給予基礎(chǔ)治療。注意休息，低鹽低脂飲食，必要時吸氧，合理運(yùn)動，預(yù)防控制感染，控制血壓，降低血糖(服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑)，維持水電解質(zhì)和酸堿平衡，應(yīng)用β受體阻滯劑、阿司匹林腸溶片等。

1.4.2 對照組 在上述基礎(chǔ)治療上應(yīng)用螺內(nèi)酯片(國藥準(zhǔn)字H33020111，浙江亞太藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：每片20 mg)治療，每次20 mg，每日1次。持續(xù)治療4周。

1.4.3 研究組 在對照組治療基礎(chǔ)上應(yīng)用芪藶強(qiáng)心膠囊(國藥準(zhǔn)字Z20040141，石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：每粒0.3 g)治療，每次4粒，每日3次。持續(xù)治療4周。

1.5 觀察指標(biāo) 比較兩組治療后臨床療效。應(yīng)用彩色超聲儀監(jiān)測兩組治療前后心功能指標(biāo)，包括左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)和左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。于清晨空腹時采集兩組治療前后5 mL肘靜脈血，置入抗凝管中，先靜置后離心，取得血清樣本后，放入-80 ℃冰箱中凍存待測，應(yīng)用化學(xué)發(fā)光法檢測血清BNP水平，使用放射免疫法檢測血清ET-1水平；采用雙抗體夾心ELISA法檢測血清MMP-9水平。應(yīng)用簡明健康調(diào)查量表(SF-36)記錄兩組治療前后生活質(zhì)量評分，包括總體健康、社會功能、精神、生理功能以及自身情感職能等有關(guān)內(nèi)容，評分越高表示生活質(zhì)量越好。

1.6 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》評定臨床療效[6]。顯效：治療后NYHA心功能分級改善2級以上，臨床癥狀與體征、心功能、血清BNP等指標(biāo)均明顯改善；有效：治療后NYHA心功能分級改善1級，臨床癥狀與體征、心功能、血清BNP等指標(biāo)有所改善；無效：治療后NYHA心功能分級以及上述指標(biāo)均無明顯改善，甚至加重。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 治療后，研究組臨床治療總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。詳見表1。

2.2 兩組心功能指標(biāo) 治療前，兩組LVEDD、LVESD和LVEF水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組LVEDD、LVESD水平均較治療前顯著降低(P<0.05)，LVEF水平均較治療前顯著升高(P<0.05)，且研究組LVEDD、LVESD水平均顯著低于對照組(P<0.05)，LVEF水平顯著高于對照組(P<0.05)。詳見表2。

2.3 兩組血清BNP、ET-1和MMP-9水平 治療前，兩組血清BNP、ET-1和MMP-9水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組血清BNP、ET-1和MMP-9水平均較治療前顯著降低(P<0.05)，且研究組血清BNP、ET-1和MMP-9水平均顯著低于對照組(P<0.05)。詳見表3。

2.4 兩組生活質(zhì)量評分 治療前，兩組生活質(zhì)量評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組生活質(zhì)量評分均較治療前顯著升高(P<0.05)，且研究組生活質(zhì)量評分顯著高于對照組(P<0.05)。詳見表4。

表1兩組臨床療效比較 例(%)

注：兩組總有效率比較，χ2=6.331，P=0.012

表2兩組治療前后心功能指標(biāo)比較(±s)

與對照組治療后比較，1)P<0.05

表3兩組治療前后血清BNP、ET-1和MMP-9水平比較(±s)

與對照組治療后比較，1)P<0.05

表4兩組治療前后生活質(zhì)量評分比較(±s) 分

3討 論

心力衰竭過程中存在神經(jīng)內(nèi)分泌激活、組織重構(gòu)、心房牽張等諸多因素，能縮短心房有效不應(yīng)期，減慢心室傳導(dǎo)速度，增加心房復(fù)極離散度，提高心房肌細(xì)胞觸發(fā)活動，進(jìn)一步促進(jìn)心房內(nèi)折返以及異位沖動的發(fā)生，同時有利于慢性心房顫動的發(fā)生和維持[7]。研究證實(shí)，心力衰竭伴慢性心房顫動病人血清BNP含量隨NYHA心功能分級增加而明顯升高，且與LVEF呈明顯負(fù)相關(guān)[8]。在正常情況下，BNP主要由心室所分泌，當(dāng)病人出現(xiàn)房顫時，心房泵血功能失常，同時不規(guī)律心室率能顯著降低心排血量，致使機(jī)體主要依靠心室主動舒張來維持心室充盈，造成心肌重構(gòu)和慢性心力衰竭，增加心室BNP的合成與分泌量[9]。ET-1的主要作用是強(qiáng)烈收縮血管，并由內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌，心力衰竭伴慢性心房顫動病人處于腎臟灌注不足和肺循環(huán)功能障礙狀態(tài)，能降低機(jī)體清除ET-1能力，引起血清ET-1水平升高，進(jìn)而促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大，并對成纖維細(xì)胞的膠原合成代謝過程產(chǎn)生影響，形成心肌間質(zhì)纖維化，加重病情[10]。MMP-9是分布于心肌細(xì)胞的明膠酶，能降解間質(zhì)蛋白，在細(xì)胞外基質(zhì)中能發(fā)揮重要作用，進(jìn)而與心臟擴(kuò)大、心室重構(gòu)、心力衰竭進(jìn)展等密切相關(guān)[11]。故在治療心力衰竭伴慢性心房顫動過程中不僅要強(qiáng)調(diào)改善心功能，降低房顫發(fā)生率和控制心力衰竭，還要注重調(diào)節(jié)神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂[12]。螺內(nèi)酯片是一種醛固酮受體拮抗劑，能通過和醛固酮競爭性結(jié)合鹽皮質(zhì)激素受體，抑制醛固酮-受體復(fù)合物生成，從而有效減緩心力衰竭進(jìn)展速度，對抗心肌纖維化，降低機(jī)體兒茶酚胺含量，起到抗心律失常作用[13]。

根據(jù)心力衰竭伴慢性心房顫動臨床表現(xiàn)可將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“水腫”“喘證”“胸痹”等范疇，見《素問·痹論篇》中記載：“脈痹不己，復(fù)感于邪，內(nèi)舍于心……心痹者，脈不通，煩則心下鼓，暴上氣而喘，嗌干善噫，厥氣上則恐”，所描述癥狀與本病極其類似，又如《景岳全書·水腫》中論述：“凡水腫等證，乃脾肺腎三臟相干之病”，強(qiáng)調(diào)脾、肺、腎三臟與水腫密切相關(guān)[14]?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病發(fā)生的關(guān)鍵在于陽氣虛乏，從而造成機(jī)體出現(xiàn)水濕、痰濁、血瘀，三者又可加重本虛，形成惡性循環(huán)，故本病病位在心，累及肺、脾、腎，基本病機(jī)為氣陽虧虛、血瘀水停，在治療過程中多以益氣溫陽、活血利水為基本治療原則[15]。

芪藶強(qiáng)心膠囊是臨床常用于治療心力衰竭的中成藥制劑，其多以益氣溫陽藥物作為強(qiáng)心之本，并結(jié)合活血通絡(luò)、利水消腫藥物以治其標(biāo)[16]。其所含附子補(bǔ)火助陽、回陽救逆、散寒止痛，黃芪益氣固表、利水消腫，二者合為君藥；葶藶子利水消腫、祛痰平喘、瀉肺降氣；丹參清心除煩、活血祛瘀、涼血消癰、通經(jīng)止痛；人參大補(bǔ)元?dú)?、補(bǔ)脾益肺、復(fù)脈固脫，共為臣藥；佐以陳皮理氣健脾、燥濕化痰；玉竹養(yǎng)陰潤燥、生津止渴；紅花活血通經(jīng)、散瘀止痛；澤瀉利水滲濕、化濁降脂、泄熱；香加皮利水消腫、強(qiáng)筋骨、祛風(fēng)濕；使藥桂枝溫通經(jīng)脈、通陽化氣，諸藥合用，發(fā)揮益氣溫陽、活血通絡(luò)、利水消腫之功效，促使陽氣復(fù)、心氣充、水腫消、脈絡(luò)通[17]?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪注射液能增大心臟收縮振幅和提高心排血量，起到良好強(qiáng)心作用，其所含成分總皂苷能有效改善心肌的收縮與舒張功能，同時增加冠狀動脈流量，發(fā)揮保護(hù)心功能功效[18]；丹參中活性成分多為丹參酮、丹參素和原兒茶醛等，常用于心血管疾病領(lǐng)域，具有明顯抗血小板抗凝、內(nèi)皮修復(fù)、保護(hù)受損心肌、改善微循環(huán)、擴(kuò)張冠狀動脈、抗炎、抗動脈粥樣硬化、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抗心律失常等多種功效[19]；澤瀉主要化學(xué)成分多為萜類，不僅可以通過抑制腎集合管中K+的分泌，提高血漿心鈉素水平，阻礙Na+的重吸收；降低腎臟Na+-K+-ATP酶活性等多種途徑來發(fā)揮利尿作用，還具有抗動脈粥樣硬化、降血糖、調(diào)血脂、免疫調(diào)節(jié)等多重藥理作用[20]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組臨床治療總有效率顯著高于對照組；研究組LVEDD、LVESD水平均顯著低于對照組，LVEF水平顯著高于對照組；研究組血清BNP、ET-1和MMP-9水平均顯著低于對照組；研究組生活質(zhì)量評分顯著高于對照組。提示對心力衰竭伴慢性心房顫動病人給予芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合螺內(nèi)酯片治療，能明顯提高臨床治療總有效率，改善心功能指標(biāo)，降低血清BNP、ET-1和MMP-9水平，提高生活質(zhì)量評分。

綜上所述，芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合螺內(nèi)酯片治療心力衰竭伴慢性心房顫動，療效滿意，能明顯降低血清BNP、ET-1和MMP-9水平。