距骨骨軟骨病變治療新進(jìn)展

朱淵 徐向陽

2018年3月29日至31日，中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會骨科分會足踝外科學(xué)組主辦的2018華夏足踝外科學(xué)術(shù)大會暨第九屆上海國際足踝外科高峰論壇在上海瑞金醫(yī)院成功舉行，著名的足踝外科專家、韓國延世大學(xué)醫(yī)療中心骨科主任Jin Woo Lee教授應(yīng)邀就“距骨骨軟骨病變治療新進(jìn)展”作了精彩報告，引起與會者濃厚的興趣。現(xiàn)經(jīng)Lee教授同意，筆者將這部分內(nèi)容加以整理，與骨科同道們分享。

距骨骨軟骨病變發(fā)病率高，是足踝外科常見疾病。其治療目的主要為緩解疼痛，同時恢復(fù)踝關(guān)節(jié)功能，以及促使軟骨再生和防止軟骨退變。

1 距骨骨軟骨病變疼痛原因

距骨骨軟骨病變產(chǎn)生疼痛的原因主要可分為機(jī)械性病理機(jī)制和非機(jī)械性病理機(jī)制。距骨骨軟骨病變產(chǎn)生疼痛的機(jī)械性病理機(jī)制包括：①軟骨損傷使得病變產(chǎn)生邊緣負(fù)荷，導(dǎo)致疼痛；②軟骨損傷導(dǎo)致軟骨表面出現(xiàn)裂縫，進(jìn)而引起骨內(nèi)壓增高，形成軟骨下骨囊腫，囊腫內(nèi)壓力增高引起疼痛，表現(xiàn)為負(fù)重時踝關(guān)節(jié)深部疼痛；③軟骨損傷引起持續(xù)性骨水腫，導(dǎo)致軟骨下板異常，引發(fā)踝關(guān)節(jié)深部疼痛；④軟骨損傷后，距下關(guān)節(jié)代償性過度活動引起踝關(guān)節(jié)下方外側(cè)痛。上述機(jī)械性原因引起的疼痛，都與軟骨修復(fù)無關(guān)。也就是說，即便手術(shù)修復(fù)了軟骨損傷，也不一定能緩解踝關(guān)節(jié)疼痛。

距骨骨軟骨病變產(chǎn)生疼痛的非機(jī)械性病理機(jī)制包括：①軟組織撞擊；②軟骨下骨、滑膜及關(guān)節(jié)囊內(nèi)的神經(jīng)末梢受刺激產(chǎn)生疼痛；③神經(jīng)末梢受刺激與關(guān)節(jié)炎P物質(zhì)增高有關(guān)。同樣，這些非機(jī)械性原因引起的疼痛也與軟骨修復(fù)無關(guān)。

由此可見，距骨骨軟骨病變產(chǎn)生疼痛的原因復(fù)雜多樣，疼痛治療需要考慮多種因素。

2 目前的治療選擇

關(guān)節(jié)鏡下清理聯(lián)合骨髓刺激方法是目前使用最廣泛的距骨骨軟骨病變治療方法。其臨床效果較確切，有效率達(dá)80%～85%。然而，手術(shù)后再生的軟骨是纖維軟骨，其強(qiáng)度以及耐久性依然是個問題。Ferkel等［1］報道了50例接受關(guān)節(jié)鏡下病灶清理與微骨折手術(shù)治療的距骨骨軟骨病變病例，平均隨訪71個月；術(shù)中發(fā)現(xiàn)病變位于距骨內(nèi)側(cè)者占78%，位于外側(cè)者占12%，位于中間者占10%；術(shù)后Alexander評分優(yōu)良72%，尚可20%，差8%；術(shù)后改良Weber評分優(yōu)良64%，尚可30%，差6%；術(shù)后美國足與踝關(guān)節(jié)協(xié)會（AOFAS）踝-后足功能評分平均84分；接受再手術(shù)7例，包括再次關(guān)節(jié)鏡下手術(shù)6例，踝關(guān)節(jié)融合術(shù)1例。該研究結(jié)果表明，關(guān)節(jié)鏡下分期與臨床結(jié)果呈顯著相關(guān)。Lee教授［2］工作的韓國延世大學(xué)醫(yī)療中心從2001年1月至2007年12月總共治療205人（218例）距骨骨軟骨病變，采用圖1所示的治療方案處理，平均隨訪時間長達(dá)151.7個月，其中符合研究標(biāo)準(zhǔn)的患者159人（172例）；在172例中手術(shù)發(fā)現(xiàn)病變位于內(nèi)側(cè)者139例（81.81%），位于外側(cè)者30例（17.44%），余下3例（1.74%）病變位于中部；軟骨缺損類型為包容性者8例 （4.65%），非包容性者 164 例 （95.35%）；軟骨病變大 小 為 19.75～322.79 mm2，平 均105.36 mm2；關(guān)節(jié)鏡下病變呈多樣性，依次為軟組織撞擊115例（66.86%），軟骨下骨囊性變43例（25.00%），小骨塊37例（21.51%），游離體30例（17.44%），滑膜炎27例（15.70%），下脛腓聯(lián)合增寬24例（13.95%），小骨贅3例（1.74%）；末次隨訪時，平均疼痛視覺模擬評分（VAS）從術(shù)前的（7.21±1.71）分改善至術(shù)后的（1.76±1.60）分，平均AOFAS踝-后足功能評分從術(shù)前的（57.98±14.43）分改善至術(shù)后的（82.91±11.58）分；平均隨訪152.16個月（120.75～2101.32個月），發(fā)現(xiàn)有11人初次手術(shù)后又進(jìn)行了共12次手術(shù)，再手術(shù)率6.4%，與文獻(xiàn)報道的2.44%～10%再手術(shù)率相當(dāng)，但Lee教授介紹的這組病例數(shù)（159人，172例）遠(yuǎn)比文獻(xiàn)報道的50～82例多，因此治療效果更好。Lee教授認(rèn)為，關(guān)節(jié)鏡下手術(shù)治療距骨骨軟骨病變的預(yù)后不佳與軟骨病灶面積大、病灶為非容納性、伴有軟骨下大囊腔等因素有關(guān)［2-8］。

圖1 韓國延世大學(xué)距骨骨軟骨病變手術(shù)治療方案圖解

3 軟骨再生新技術(shù)

3.1 自體基質(zhì)誘導(dǎo)軟骨生成

自體基質(zhì)誘導(dǎo)軟骨生成（AMIC）是一種生物學(xué)療法，其將微骨折手術(shù)與基質(zhì)使用相結(jié)合（圖2），可以修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨損傷。

圖2 AMIC技術(shù) a.關(guān)節(jié)鏡下手術(shù)使軟骨下骨發(fā)生微骨折 b.用基質(zhì)覆蓋病灶

3.2 自體細(xì)胞治療技術(shù)

自體細(xì)胞治療技術(shù)包括抽取外周血或骨髓血，注入帶有抗凝劑的細(xì)胞濃集裝置（圖3a），用離心機(jī)進(jìn)行離心，使外周血或骨髓血在濃集裝置內(nèi)分層（圖3b），去除上層血漿，抽取細(xì)胞濃集的中間層（圖3c），用于修復(fù)軟骨。

圖3 Marrow StimTM濃集系統(tǒng) a.搜集細(xì)胞濃集所用的裝置 b.離心后骨髓血分層，上層為血漿（幾乎不含細(xì)胞），中層細(xì)胞濃集，底層為紅細(xì)胞 c.抽取中間層

3.3 脂肪組織間質(zhì)血管細(xì)胞群

脂肪組織是具有多向分化潛能的多功能細(xì)胞來源之一。脂肪組織間質(zhì)血管細(xì)胞群 （AT-SVF）為脂肪組織經(jīng)膠原酶消化、過濾、離心，除去成熟脂肪細(xì)胞后得到的物質(zhì)。AT-SVF含有豐富的可塑性極強(qiáng)的脂肪組織來源間充質(zhì)干細(xì)胞，在軟骨重建中可以起到重要作用。對距骨骨軟骨病變患者采用單純關(guān)節(jié)鏡下清理病灶和微骨折治療，最終影像學(xué)改善并不令人滿意（下頁圖4），但如果在此基礎(chǔ)上再加用AT-SVF修復(fù)，情況可能大有改觀［9］（下頁圖5）。

3.4 同種異體臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞與透明質(zhì)酸水凝膠復(fù)合物

同種異體臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞（h UCB-MSC）由非侵入性方式取得，具有低免疫原性和高擴(kuò)增能力，為其應(yīng)用于臨床治療提供充足的細(xì)胞來源。h UCB-MSC與透明質(zhì)酸水凝膠復(fù)合物可促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨再生，為骨關(guān)節(jié)炎患者提供了安全有效的新型治療途徑，從根本上改善了骨關(guān)節(jié)炎患者的軟骨缺陷（下頁圖6），在提升療效的同時，也降低了患者治療過程中的痛苦和不良反應(yīng)。這是干細(xì)胞臨床應(yīng)用的新突破，為患有軟骨缺陷的骨關(guān)節(jié)炎患者帶來了曙光［10］。

圖4 未使用AT-SVF治療的距骨骨軟骨病變病例 a、b.術(shù)前MRI影像 c、d.單純予以關(guān)節(jié)鏡下清理病灶和微骨折治療e、f.術(shù)后24個月MRI影像，影像學(xué)改善不明顯

圖5 使用AT-SVF治療的距骨骨軟骨病變病例 a、b.術(shù)前MRI影像 c、d.予以關(guān)節(jié)鏡下病灶清理和微骨折治療，同時注入AT-SVF e、f.術(shù)后28個月MRI影像，影像學(xué)改善明顯

圖6 h UCB-MSC與透明質(zhì)酸水凝膠復(fù)合物的臨床治療效果例證 a.術(shù)后1年再次關(guān)節(jié)鏡觀察，軟骨缺損表面被透明軟骨樣物質(zhì)覆蓋，沒有過度生長，沒有骨形成 b.軟骨缺損修復(fù)部位，取再生組織活檢，發(fā)現(xiàn)Ⅱ型膠原

3.5 表達(dá)轉(zhuǎn)化生長因子-β1的同種異體軟骨細(xì)胞

既往研究顯示，轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）高表達(dá)能下調(diào)關(guān)節(jié)軟骨和滑膜區(qū)域細(xì)胞凋亡，證實TGF-β1具有延緩骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)程的作用?；诖耍霈F(xiàn)了對軟骨細(xì)胞進(jìn)行基因修飾，使其表達(dá)TGF-β1，隨后移植入患者體內(nèi)的治療方法。此方法使用TGF-β1轉(zhuǎn)基因，并采用逆轉(zhuǎn)錄病毒作為載體，關(guān)節(jié)腔內(nèi)一次性注射。目前該研究已進(jìn)入三期臨床試驗階段，其商品名為Invossa-KTM。

3.6 無支架顆粒狀自體軟骨細(xì)胞移植

組織工程學(xué)的自體軟骨細(xì)胞移植（ACI）雖然擁有很多優(yōu)點，但由于使用人工合成或異種支架，仍然存在免疫反應(yīng)、產(chǎn)生有害降解產(chǎn)物等問題。因此，有學(xué)者研究無支架顆粒狀A(yù)CI技術(shù)，該技術(shù)目前處于一期臨床試驗階段，其商品名為CartiLifeTM（圖7）。

圖7 CartiLifeTM a.示意圖 b.關(guān)節(jié)鏡下所見

3.7 青少年異體軟骨顆粒移植

青少年的軟骨是不成熟的軟骨，具有很高的軟骨細(xì)胞活性。與成年人軟骨細(xì)胞相比，青少年軟骨細(xì)胞的生物活性、合成基質(zhì)能力、自我修復(fù)能力更強(qiáng)；經(jīng)軟骨微粒移植后，移植軟骨表面積大大增加，軟骨細(xì)胞更易遷移增殖（圖8）。

圖8 青少年異體軟骨顆粒（商品名De Novo NTTM）移植 a.關(guān)節(jié)鏡下圖像顯示De Novo NT被涂抹在距骨軟骨缺損處 b.DeNovo NT移植后，纖維蛋白覆蓋在病灶上封閉邊緣

Dekker等［11］研究認(rèn)為，青少年異體軟骨顆粒移植的指征為微骨折手術(shù)失敗，且病灶面積＞125 mm2。而Eric等報道，接受該手術(shù)的患者年齡應(yīng)＜50歲，單一病灶，且微骨折手術(shù)治療無效。

青少年異體軟骨顆粒移植并發(fā)癥包括滲出造成關(guān)節(jié)炎癥、移植物長入失敗、移植物分層或增生及傳播疾病等。

3.8 基因治療

基因治療系采用基因調(diào)控來修飾干細(xì)胞，最終達(dá)到修復(fù)軟骨的目的。目前基因治療尚處于實驗室探索階段［12］。

4 結(jié)語

骨髓刺激技術(shù)是目前治療距骨骨軟骨病變最常用的方法，作為一線手術(shù)治療方案，已取得滿意的結(jié)果。臨床醫(yī)生必須了解該技術(shù)不足之處，以及影響骨髓刺激技術(shù)的預(yù)后因素。

倘若一線治療方案的效果不理想，則需要選用二線治療方案。目前越來越多的技術(shù)成為備選的二線治療方案，臨床醫(yī)生應(yīng)對它們更多了解，這樣才能掌握距骨骨軟骨病變的最新治療技術(shù)。