長鏈非編碼RNA前列腺癌相關(guān)轉(zhuǎn)錄物1在腫瘤進(jìn)展中的作用

周翔宇,李德明,趙永強(qiáng)

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院,1.第一普通外科;2.麻醉科,遼寧 沈陽,110032)

癌癥是一種與多種基因突變、表觀遺傳變異、染色體易位、缺失和擴(kuò)增相關(guān)的復(fù)雜疾病[1]。非編碼RNA(ncRNA)是一類新興的轉(zhuǎn)錄本，由基因組編碼，但大多數(shù)不會翻譯成蛋白質(zhì)[2]。雖然沒有翻譯，但ncRNAs是各種細(xì)胞和生理功能的重要參與者[3]。特別是長鏈非編碼RNA(長度>200 nt的ncRNA)在調(diào)節(jié)染色質(zhì)動力學(xué)、基因表達(dá)、生長、分化和發(fā)育中起著關(guān)鍵作用[4]?，F(xiàn)有的研究[5]發(fā)現(xiàn)人類基因組編碼超過28 000種不同的長鏈非編碼RNA(lncRNA),然而其中有許多仍然尚未被發(fā)現(xiàn)及研究?，F(xiàn)被發(fā)現(xiàn)的一些特定lncRNA表現(xiàn)出發(fā)育和組織特異性表達(dá)模式[6-8]。這些特征對于其功能分析至關(guān)重要，也突出了lncRNA在癌癥治療、預(yù)后評估方面及作為治療靶點(diǎn)的潛力。有證據(jù)[9-10]表明,lncRNA是腫瘤發(fā)生的重要因素，而lncRNA介導(dǎo)的生物學(xué)行為在癌癥進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用。前列腺癌相關(guān)轉(zhuǎn)錄物1(PCAT-1)是新鑒定的lncRNA,其包含2個(gè)外顯子，位于Chr8q24中致癌基因MYC上游約725 kb處[11]。PCAT-1在前列腺癌研究[11]中被發(fā)現(xiàn)其升高與前列腺癌進(jìn)展有關(guān)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)PCAT-1在多種人類癌癥發(fā)生、發(fā)展中存在表達(dá)異常，并發(fā)揮多種生物學(xué)作用(見表1)。本研究以PCAT-1為主題檢索了與癌癥相關(guān)的文章，并基于所選文章闡述PCAT-1在人類癌癥中的相關(guān)作用及其潛在分子機(jī)制和臨床意義。

表1 PCAT-1在多種惡性腫瘤中的功能特征

1 PCAT-1在前列腺癌中的作用

前列腺癌是導(dǎo)致男性癌癥死亡的第二大原因，每年新確診100萬例[12]。PCAT-1最初是在前列腺癌中發(fā)現(xiàn)，其在前列腺癌組織及細(xì)胞中的表達(dá)明顯上調(diào)，且活躍的PCAT-1表達(dá)能促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的增殖[11,13-14]。有研究[13]表明,PCAT-1可通過miR-145-5p上調(diào)FSCN1促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，抑制前列腺癌細(xì)胞的凋亡。另有學(xué)者[14]發(fā)現(xiàn),PCAT-1介導(dǎo)的前列腺癌細(xì)胞增殖依賴于cMyc蛋白的穩(wěn)定化,cMyc的拮抗可以逆轉(zhuǎn)PCAT-1介導(dǎo)的前列腺癌細(xì)胞增殖。Prensner等[15]研究發(fā)現(xiàn),PCAT-1可抑制抑癌基因BRCA2表達(dá)，進(jìn)而阻斷腫瘤細(xì)胞的DNA損傷修復(fù)。通過影響兩種DNA修復(fù)途徑發(fā)揮作用:① 損害同源重組。② 增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對DNA損傷修復(fù)酶PARP1抑制劑的敏感性。進(jìn)一步研究[16]證明,PCAT-1通過與ELAV樣 RNA結(jié)合蛋白-1競爭性結(jié)合降低抑癌基因BRCA2的表達(dá)且PCAT-1的5′端參與了此進(jìn)程。

2 PCAT-1在肝細(xì)胞癌中的作用

作為世界十大惡性腫瘤之一，肝細(xì)胞癌(HCC)具有極高的發(fā)病率和病死率[12,17]。研究[18-19]表明,HCC組織中PCAT-1的表達(dá)較鄰近非腫瘤組織明顯升高。PCAT-1的高表達(dá)與HCC的TNM分期及轉(zhuǎn)移有著顯著相關(guān)性。此外，生存分析顯示，高表達(dá)PCAT-1的HCC患者的總生存率低，且可作為HCC的獨(dú)立預(yù)后因素[18]。PCAT-1的過表達(dá)會促進(jìn)HCC細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)移，抑制HCC細(xì)胞的凋亡[19]。研究顯示PCAT-1通過miR-129-5p-HMGB1(高遷移率族蛋白B1)信號通路在肝細(xì)胞癌中促進(jìn)侵襲和轉(zhuǎn)移。具體而言,PCAT-1可通過競爭性結(jié)合miR-129-5p，降低miR-129-5p對HMGB1的抑制作用，進(jìn)而促進(jìn)HCC的侵襲和轉(zhuǎn)移[20]。另有研究[21]證明,p53誘導(dǎo)的miR-215可通過抑制PCAT-1表達(dá)，間接下調(diào)Crk樣原癌基因，從而抑制HCC的發(fā)生及發(fā)展。這些研究結(jié)果表明,PCAT-1的上調(diào)與HCC的發(fā)生和轉(zhuǎn)移有關(guān)，可能作為一種潛在的預(yù)后生物標(biāo)志物。

3 PCAT-1在結(jié)直腸癌中的作用

結(jié)直腸癌(CRC)是世界上第二常見的惡性腫瘤,10年間結(jié)直腸癌的發(fā)病率增高了34%,每年新發(fā)病例約170萬[22]。一項(xiàng)CRC研究[23]通過實(shí)時(shí)定量PCR對108例CRC癌組織及與其對照的81例癌旁正常組織進(jìn)行檢測顯示，與正常組織相比，腫瘤中PCAT-1表達(dá)顯著上調(diào),64%的CRC組織中PCAT-1過表達(dá),PCAT-1高表達(dá)組的總生存率顯著低于低表達(dá)組。一項(xiàng)對CRC中PCAT-1的研究[24]表明,PCAT-1的下調(diào)促使CRC細(xì)胞從增殖到細(xì)胞周期阻滯及凋亡轉(zhuǎn)變，其中部分是通過抑制致癌基因c-Myc表達(dá)。另一項(xiàng)研究[25]報(bào)道,PCAT-1通過調(diào)節(jié)c-Myc表達(dá)提高了CRC細(xì)胞的侵襲性及多種藥物耐藥性。

4 PCAT-1在胃癌中的作用

胃癌是致死率極高的惡性腫瘤之一，胃癌組織中PCAT-1表達(dá)明顯高于正常癌旁組織。PCAT-1的表達(dá)水平與腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期呈正相關(guān)[26]。CDKN1A基因編碼一種有效的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑從而起到抑癌作用，而研究[27]顯示PCAT-1可通過調(diào)節(jié)CDKN1A基因促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。

5 PCAT-1在食管癌中的作用

食管癌是世界上最致命的惡性腫瘤之一，化療耐藥性限制了食管癌的治療效果。在食管癌組織中也發(fā)現(xiàn)了高水平的PCAT-1表達(dá),PCAT-1高表達(dá)水平與晚期腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期及腫瘤侵襲程度顯著相關(guān)[28]。另據(jù)報(bào)道,PCAT-1的過表達(dá)增加了食管癌細(xì)胞的增殖速率和生長。PCAT-1的低表達(dá)抑制了食管癌細(xì)胞的增殖和生長，并增強(qiáng)了順鉑的化學(xué)敏感性[29]。因PCAT-1促進(jìn)食管癌的發(fā)展并抑制食管癌對順鉑的化學(xué)抗性,PCAT-1可能成為治療食管癌的潛在治療靶點(diǎn)，并且可能成為判斷食管癌預(yù)后的一個(gè)重要因素。

6 PCAT-1在骨肉瘤中的作用

骨肉瘤是一種原發(fā)性惡性骨癌，主要發(fā)生于兒童和青少年。骨肉瘤每年的發(fā)病率約為30/1 000 000[30-31]。研究[32]表明,PCAT-1在骨肉瘤組織中高表達(dá)，機(jī)制研究發(fā)現(xiàn),PCAT-1與EZH2相互作用，抑制骨肉瘤細(xì)胞中p21的表達(dá)，從而降低p21的抑癌作用。另有報(bào)道[33]顯示，人骨肉瘤細(xì)胞中PCAT1的過表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞增殖、細(xì)胞侵襲遷移和上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，抑制細(xì)胞凋亡，也導(dǎo)致了S期細(xì)胞數(shù)量的增加而G0/G1期細(xì)胞數(shù)量的減少，且PCAT1的上調(diào)與骨肉瘤患者的較晚的臨床分期、腫瘤轉(zhuǎn)移、總生存期縮短有顯著相關(guān)性。

7 PCAT-1在肺癌中的作用

肺癌是世界范圍內(nèi)癌癥患者死亡的主要原因，占癌癥相關(guān)死亡的1/4[34]?，F(xiàn)國內(nèi)外對肺小細(xì)胞癌中的PCAT-1研究數(shù)據(jù)尚缺乏，而對肺非小細(xì)胞癌的研究表明PCAT-1在非小細(xì)胞肺癌組織和細(xì)胞系中升高。肺癌A549細(xì)胞通過PCAT-1小發(fā)夾RNA抑制PCAT-1表達(dá)，進(jìn)而抑制細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，而合成質(zhì)粒載體過表達(dá)PCAT-1則可促進(jìn)細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲[35]。

8 PCAT-1在其他惡性腫瘤中的作用

PCAT-1在膀胱癌、宮頸癌、肝外膽管細(xì)胞癌、多發(fā)性骨髓瘤及口腔鱗狀細(xì)胞癌中表達(dá)均有上調(diào)[36-41]。研究[38]發(fā)現(xiàn)PCAT-1的高表達(dá)能促進(jìn)宮頸癌及肝外膽管癌的增殖、轉(zhuǎn)移，其中PCAT1通過Wnt-β連環(huán)蛋白信號傳導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)肝外膽管癌的遷移侵襲，而多發(fā)性骨髓瘤中的PCAT-1被認(rèn)為是影響預(yù)后的獨(dú)立因素[40]。然而，一項(xiàng)乳腺癌研究[42]發(fā)現(xiàn)，與鄰近的非癌組織相比，腫瘤組織中PCAT-1的表達(dá)水平明顯降低，現(xiàn)PCAT-1與乳腺癌的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移及預(yù)后等因素關(guān)系尚不明確。

9 總結(jié)及展望

綜上所述,PCAT-1是一種新的致癌基因，在多種人類惡性腫瘤中表達(dá)上調(diào)，如前列腺癌、肝細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌、胃癌、食管癌、骨肉瘤、肺癌、膀胱癌、多發(fā)性骨髓瘤、宮頸癌、肝外膽管癌及口腔鱗狀細(xì)胞癌。PCAT-1表達(dá)異常與惡性腫瘤中細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期、化療耐藥和同源重組等有關(guān)。PCAT-1作用機(jī)制與多種因素及信號通路作用有關(guān)，較為復(fù)雜，現(xiàn)階段對于PCAT-1的研究仍處于初級階段，對于PCAT-1在多種惡性腫瘤中表達(dá)異常機(jī)制知之甚少，對PCAT-1上行調(diào)節(jié)及下游信號的了解可對PCAT-1的研究提供更好的方法。PCAT-1在多種腫瘤中與臨床分期及生存期相關(guān)，提示其可能在惡性腫瘤的評估中起到較好的臨床效用。為了進(jìn)一步明確PCAT1表達(dá)與癌癥發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后之間的關(guān)系，還需進(jìn)行大規(guī)模多中心的實(shí)驗(yàn)及臨床研究。PCAT-1可能成為一種新的生物學(xué)標(biāo)志物，為惡性腫瘤的評估及治療提供新的方向。