胰島素泵聯(lián)合二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑治療新發(fā)2型糖尿病的療效觀察

陳英姿,孟信龍,杜 鵬,繆從慶,樊愛娟,劉敬敬,陸德川

(揚州大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬揚州市江都人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科,江蘇 揚州,225200)

胰島素泵可模擬胰腺的分泌功能，按照人體需要的劑量將胰島素持續(xù)地推注到患者的皮下，保持全天血糖的穩(wěn)定，從而達(dá)到控制血糖的目的。對于新發(fā)2型糖尿病(T2DM)患者，需要控制好血糖水平以保護胰島功能。T2DM發(fā)病的中心環(huán)節(jié)是胰島細(xì)胞缺陷以及胰島素生物學(xué)效應(yīng)減弱。大部分T2DM患者存在胰島素抵抗，單純胰島素治療可能會導(dǎo)致高胰島素血癥以及肥胖[1]。動脈粥樣硬化的危險因素之一就是高胰島素血癥[2]。二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制劑能延緩胃排空，具有抑制攝食中樞、肝糖輸出、改善血脂、減少內(nèi)臟脂肪蓄積、抑制食欲、減少攝食的腸促胰素生物學(xué)作用，從而改善血糖控制，減輕體質(zhì)量。本研究探討胰島素泵聯(lián)合DDP-Ⅳ抑制劑治療新發(fā)T2DM的療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取揚州市江都人民醫(yī)院2016 年12月—2017 年11 月收治的新診斷T2DM患者51 例，均符合《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》中診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有患者未接受過任何糖尿病相關(guān)治療，其中男27例，女24例，年齡22～75歲，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為(25.30±11.30)kg/m2,空腹血糖(FBG)≥11.1 mmol/L;均無糖尿病急性并發(fā)癥，無明顯肝、腎功能異常，無急性應(yīng)激狀態(tài)，無使用影響血糖代謝的相關(guān)藥物及疾病史;胰島自身相關(guān)性抗體[胰島細(xì)胞抗體(ICA)、谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)]均為陰性。將上述患者隨機分為2組。試驗組26 例，其中男13例，女13例，平均年齡(46.00±10.00)歲,BMI為(27.10±1.40)kg/m2,病程(1.30±0.70)年。對照組25例，其中男13例，女12例，平均年齡(45.00±11.00)歲,BMI為(25.30±2.80)kg/m2,病程(1.30±0.90)年。2組患者一般資料無顯著差異(P>0.05)。

1.2 研究方法

所有患者給予糖尿病教育、飲食、運動指導(dǎo)，使用韓國Dana DibetcareⅡ型胰島素泵皮下持續(xù)注射諾和銳控制血糖，起始總量為0.4～0.5 U/(kg·d),其中半數(shù)劑量作為每小時輸注的基礎(chǔ)率，另外的半數(shù)劑量平均分配為每天3餐前的大劑量。試驗組在胰島素泵基礎(chǔ)上加用DPP-Ⅳ抑制劑5 mg/d,療程均為15 d,每天監(jiān)測3餐前、睡前、夜間12點、凌晨3點的血糖，共計6次。根據(jù)血糖調(diào)整基礎(chǔ)用量、餐前大劑量。記錄血糖達(dá)標(biāo)時間,FBG<7.0 mmol/L及3餐前<8.0 mmol/L為達(dá)標(biāo)。記錄2組血糖控制達(dá)標(biāo)人數(shù)、每日胰島素總量、治療后體質(zhì)量以及治療前及治療后第15天C肽(C-P)釋放試驗結(jié)果。檢查0、30、60、120 min的C-P水平，檢查前停止胰島素泵8 h,C-P采用發(fā)光分析法測定。以C-P水平評價胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β)、曲線下面積(AUC)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。HOMA-β(C-P)=0.27×F(C-P)/(FBG-3.5),其中F(C-P)代表空腹C肽水平。HOMA-IR(C-P)=1.5+FBG×F(C-P)/2 800。AUC(C-P)=0.25×[(C-P)0+4×(C-P)30+3×(C-P)120)]，其中(C-P)0、(C-P)30、(C-P)120依次代表0、30、120 min的C肽水平。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2組治療后FBG、餐后2 h血糖(2 hBG)較治療前顯著改善(P<0.05),且試驗組顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)。治療后,2組HOMA-β(C-P)、AUC(C-P)均較治療前顯著升高(P<0.05),HOMA-IR(C-P)顯著降低(P<0.05),且試驗組HOMA-IR(C-P)顯著低于對照組(P<0.05)。見表1。試驗組胰島素用量、血糖完全達(dá)標(biāo)比例、血糖達(dá)標(biāo)時間、體質(zhì)量增加值均顯著優(yōu)于對照組(P<0.01)。見表2。低血糖是以末梢血糖≤3.9 mmoI/L伴或不伴有心悸、心慌、出汗、手抖、昏迷等癥狀的并發(fā)癥[3]。試驗組低血糖發(fā)生率為8.00%(2/26),對照組為12.00%(3/25),2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。在調(diào)整胰島素泵劑量后，2組血糖均達(dá)標(biāo)，且無嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生。

3 討 論

新發(fā)T2DM患者空腹及餐后血糖處于較高水平，長期血糖控制不佳，高糖毒性使胰島素用量明顯增加,β細(xì)胞長期處于刺激狀態(tài)，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞處于耗竭狀態(tài)，加重高血糖反應(yīng)，而高糖毒性又能促使β細(xì)胞功能惡化，形成惡性循環(huán)[4]。胰島素泵能模擬胰島素生理分泌模式，能盡快解除高糖毒性，恢復(fù)胰島功能，發(fā)揮保護胰島功能的作用[5]。T2DM患者大多存在不同程度胰島素抵抗，胰島素泵治療會導(dǎo)致高胰島素血癥，升高體質(zhì)量增加風(fēng)險。高胰島素血癥會加重動脈粥樣硬化的進程，是糖尿病大血管病變的危險因素之一[6-7]。胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)可以補充β細(xì)胞的胰島素儲存量，防止β細(xì)胞衰竭，可能與通過增加胰島素mRNA的穩(wěn)定性、上調(diào)胰島素的基因轉(zhuǎn)錄和生物合成有關(guān)，并且可以有效抑制α細(xì)胞分泌胰高血糖素。DDP-Ⅳ抑制劑具有與DPP-Ⅳ的天然底物GLP-1相似的結(jié)構(gòu)，因而可競爭性地與DPP-Ⅳ的活性部位結(jié)合，防止GLP-1被DPP-Ⅳ水解，減少GLP-1的降解，增加其在血液中的濃度[8],進而保證其發(fā)揮相應(yīng)的效用[9]?？诜﨑PP-Ⅳ抑制劑后，活性GLP-1水平升高，進而以葡萄糖依賴的形式刺激胰島素的釋放并促進β細(xì)胞的增殖、新生，抑制β細(xì)胞的凋亡，減少內(nèi)臟脂肪，降低體質(zhì)量增加風(fēng)險。

表1 2組患者治療前后各項指標(biāo)比較

FBG:空腹血糖;2 hBG:餐后2 h血糖;HOMA-β(C-P):以C肽評價的胰島β細(xì)胞功能指數(shù);
AUC(C-P):以C肽評價的曲線下面積;HOMA-IR(C-P):以C肽評價的胰島素抵抗指數(shù)。
與治療前比較,*P<0.05;與對照組比較,#P<0.05。

表2 2組胰島素用量、血糖完全達(dá)標(biāo)比例、血糖達(dá)標(biāo)時間、體質(zhì)量增加值比較

與對照組比較,**P<0.01。

本研究結(jié)果顯示,2組治療后血糖均得到明顯控制，高糖毒性及胰島β細(xì)胞功能也得到改善。在達(dá)到同樣的血糖控制目標(biāo)下，試驗組血糖達(dá)標(biāo)的人數(shù)更多，達(dá)標(biāo)時間更短，胰島素用量更少，體質(zhì)量增加風(fēng)險更低，提示DPP-Ⅳ抑制劑聯(lián)合胰島素泵控制新發(fā)T2DM的效果顯著，能提高胰島素生物學(xué)效應(yīng)，解除糖毒性，減少胰島素用量，減少高胰島素血癥的發(fā)生，降低體質(zhì)量增加的風(fēng)險。試驗組HOMA-IR顯著低于對照組，證明DPP-Ⅳ抑制劑能較好地改善胰島素抵抗。此外,2組C肽水平均有明顯的改善，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與本研究血糖達(dá)標(biāo)后進行C肽釋放實驗的間隔時間較短，若條件允許的話，可延長復(fù)查C肽釋放實驗時間至血糖達(dá)標(biāo)后約2個月再進行評價。

綜上所述，胰島素泵聯(lián)合DPP-Ⅳ抑制劑治療新發(fā)T2DM效果顯著，可在降糖的同時降低體質(zhì)量增加風(fēng)險，提高胰島素生物學(xué)效應(yīng)，效果優(yōu)于單純使用胰島素治療。