CD73在臨床疾病中的研究進(jìn)展

王琰 趙育潔 李瓊 郭志坤

目前人體內(nèi)5'-核苷酸酶有7種，存在于質(zhì)膜外、線(xiàn)粒體基質(zhì)和胞質(zhì)中，其中CD73是附著在質(zhì)膜外的核苷酸酶。CD73在體內(nèi)參與以下幾方面的生理作用：（1）影響嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成過(guò)程。 CD73介導(dǎo)產(chǎn)生的腺苷，通過(guò)CD39和 CD73來(lái)控制嘌呤核苷酸的生成，進(jìn)而調(diào)控核苷酸的信號(hào)傳遞。（2）催化 5'-AMP，生成的腺苷與 A1、A2A、 A2B、 A3腺苷受體結(jié)合，通過(guò)生物信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，產(chǎn)生不同的生理作用。（3）參與T細(xì)胞活化。CD73水解產(chǎn)生的腺苷可活化免疫細(xì)胞，對(duì)免疫細(xì)胞增殖產(chǎn)生影響，且可調(diào)節(jié)CD4+CD25+Treg細(xì)胞，降低T細(xì)胞的免疫作用。CD73對(duì)機(jī)體的作用是多方面的（圖1）。 CD73 對(duì)缺血心肌有保護(hù)作用[1]，CD73可促進(jìn)多種腫瘤細(xì)胞的增殖[2]，此后 CD73在腫瘤治療，免疫抑制等研究較多，以上效應(yīng)多是 CD73介導(dǎo)腺苷與腺苷受體作用。CD73可影響體內(nèi)心血管、神經(jīng)、視覺(jué)器官、內(nèi)分泌和呼吸系統(tǒng)等（圖1）。目前臨床上已利用CD73作為輔助檢查指標(biāo)，如根據(jù) CD73表達(dá)判斷患者生存時(shí)間[3]、腫瘤侵襲性、預(yù)后和診斷[4]，臨床也利用 CD73相關(guān)的腺苷和腺苷受體的抑制劑或激動(dòng)劑，治療肝硬化，消化道、弓形體、細(xì)菌感染，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和敗血癥等。本文就國(guó)內(nèi)外關(guān)于CD73在臨床疾病方面的作用進(jìn)行綜述。

一、CD73與腫瘤疾病

CD73存在于腫瘤組織且參與多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和惡化，同時(shí)也是腫瘤發(fā)生發(fā)展中血管再生和免疫抑制的主要分子[5]，CD73以上作用與其酶活性相關(guān)。CD73可促使人Hela和SiHa細(xì)胞的增殖，且在Hela和SiHa細(xì)胞高表達(dá)CD73會(huì)增強(qiáng)EGFR/Akt和VEGF/Akt通路蛋白表達(dá)，而CD73的促細(xì)胞增殖作用與酶活性無(wú)關(guān)[2]。CD73在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的機(jī)制見(jiàn)圖2。

圖1 CD73在臨床疾病中的應(yīng)用研究

CD73在腫瘤形成、遷移中通過(guò)細(xì)胞間或者細(xì)胞與基質(zhì)間作用，發(fā)揮免疫抑制、耐藥性的效應(yīng)，協(xié)助腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲，而與CD73酶活性相關(guān)的腺苷是參與免疫逃逸作用中的重要分子[6]。CD39和CD73協(xié)同產(chǎn)生腺苷與CD8+T細(xì)胞作用，抑制其產(chǎn)生 IFN-γ和細(xì)胞毒性作用；腺苷與內(nèi)皮細(xì)胞作用，促其產(chǎn)生血管細(xì)胞粘附分子（vascular cell adhesion molecule，VCAM），細(xì)胞間黏附分子（intercellular cell adhesion molecule，ICAM）和凝集素（selectin），進(jìn)而抑制T細(xì)胞歸巢；腺苷作用于幼稚性 CD4+T 細(xì)胞，降低 Th1/Th2作用，但可促進(jìn)Tre細(xì)胞和Th17作用[3]。體內(nèi)存在高效的腺苷失活機(jī)制維持腺苷濃度在1 ～ 2 μmol/L以下，在組織細(xì)胞缺氧、損傷時(shí)，釋放ATP水解為腺苷，高濃度的腺苷與A2A 亞型結(jié)合，可抑制 T 細(xì)胞的抗腫瘤活性、生存和效應(yīng)功能[7]。腺苷可以通過(guò)釋放炎性因子，抑制樹(shù)突狀細(xì)胞的分化和功能，進(jìn)而抑制自然殺傷細(xì)胞（natural killer cells，NK）的生長(zhǎng)和免疫作用。腺苷也可直接作用于NK細(xì)胞，抑制NK細(xì)胞釋放 TNF-α和INF-γ，并降低其溶解作用。A2aR、CD73 雙基因敲除小鼠可增強(qiáng)腫瘤控制，減少腫瘤形成、增殖和侵襲[8]。

圖2 CD73在腫瘤中的作用機(jī)制示意圖

腫瘤細(xì)胞的快速代謝需充足的血運(yùn)，CD73在腫瘤環(huán)境中可明顯促進(jìn)肺部微血管內(nèi)皮細(xì)胞形成類(lèi)毛細(xì)管樣結(jié)構(gòu)[9]，在CD73高表達(dá)的小鼠，腫瘤血管形成的數(shù)量和分布較CD73未表達(dá)的小鼠更多更廣，證實(shí)CD73可促進(jìn)腫瘤環(huán)境中的內(nèi)皮細(xì)胞生成血管。CD73在小鼠黑色素瘤中可增強(qiáng)新生血管形成，而APCP抑制CD73后，新生血管生成減少，成熟被抑制。CD73介導(dǎo)的腺苷與內(nèi)皮細(xì)胞作用，可使 VEGF、bFGF、IL-8表達(dá)增加，TSP-1表達(dá)降低，進(jìn)而促血管形成[10]。在腫瘤小鼠，A2B受體表達(dá)可刺激血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞釋放 VEGF，促使血管再生[11]。有研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮相關(guān)的促血管形成與CD73的非酶活性有關(guān)。由此CD73的酶功能與非酶功能均參與腫瘤血管的形成。

在乳腺癌細(xì)胞中干擾CD73表達(dá)，可影響細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡，同時(shí)CD73上調(diào)EGFR分子表達(dá)，考慮是由于轉(zhuǎn)錄因子PPARγ等的調(diào)節(jié)來(lái)促細(xì)胞增殖[12]。在CD73參與宮頸癌細(xì)胞Hela和SiHa增殖時(shí)，此增殖作用不能被 APCP（＜ 100 μmol/L）減弱，CD73高表達(dá)會(huì)增強(qiáng) EGFR/Akt 和VEGF/Akt通路蛋白表達(dá)，這種促增殖作用與酶活性無(wú)關(guān)[2]。CD73可通過(guò) MicroRNA-30a降低結(jié)直腸癌腫瘤的生長(zhǎng)，加快凋亡[13]。CD73缺失小鼠的黑色素瘤生長(zhǎng)會(huì)受到限制，而在小鼠前列腺腺癌中抑制CD73表達(dá)時(shí)，可延緩腺癌腫瘤的進(jìn)展[14]，因此外源性CD73和宿主原有CD73，在腫瘤細(xì)胞增殖中均發(fā)揮作用。

CD73與腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。前列腺癌轉(zhuǎn)移者體內(nèi)CD73的表達(dá)高于未發(fā)生轉(zhuǎn)移者。CD73的促轉(zhuǎn)移機(jī)制可能與EGFR通路有關(guān)，過(guò)表達(dá)CD73可促使EGFR和IL-8的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在細(xì)胞間的轉(zhuǎn)移[15]。CD73的酶作用與腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移有關(guān)，而非酶作用則通過(guò)活化黏著斑激酶，促使腫瘤細(xì)胞在細(xì)胞間的移動(dòng)和附著能力。在乳腺腫瘤模型中，CD73的表達(dá)高低與其惡化程度有關(guān)，而CpG島甲基化的丟失水平與CD73表達(dá)增高相一致，二者間調(diào)控可能與轉(zhuǎn)移相關(guān)[16]。腫瘤轉(zhuǎn)移與預(yù)后關(guān)系密切，通過(guò)CD73調(diào)控腫瘤轉(zhuǎn)移水平，可改善腫瘤患者預(yù)后。

二、CD73與心肌損傷

CD73對(duì)缺血心肌有保護(hù)作用[3]，本課題組發(fā)現(xiàn)CD73+MSCs是心肌的優(yōu)勢(shì)亞群，其改善心功能作用高于CD73-MSCs 和混合群 MSCs，其作用可能通過(guò)：（1）CD73提高M(jìn)SCs的心肌轉(zhuǎn)化；（2）CD73在MSCs心肌修復(fù)中的促血管形成等作用；（3）CD73對(duì)心臟免疫細(xì)胞的調(diào)控；（4）CD73對(duì)心臟相關(guān)細(xì)胞的增殖影響。目前研究較多的是CD73對(duì)心臟免疫細(xì)胞的作用。

CD73對(duì)心臟的保護(hù)作用對(duì)維持心臟功能很重要，小鼠心臟缺乏CD73來(lái)源的腺苷，易發(fā)炎性反應(yīng)，增強(qiáng)心臟水腫發(fā)生，影響收縮功能，易形成未成熟瘢痕并增強(qiáng)遠(yuǎn)端心室纖維化，導(dǎo)致心衰加重[17]。CD73基因缺乏小鼠，心臟巨噬細(xì)胞高表達(dá) M1基因，如 TNF-α，IL-1β，IL-6，而 M2基因如精氨酸酶-1，IL-10，TGF-β表達(dá)降低。CD39參與心肌缺血再灌注時(shí)的心臟保護(hù)功能，主要通過(guò)CD73水解產(chǎn)生的腺苷與腺苷受體作用，此作用可能與 Akt，ERK1/2和GSK-3β的磷酸化水平升高有關(guān)。由CD73介導(dǎo)的腺苷與T細(xì)胞作用，可抑制心肌炎癥和心肌纖維化，并可保護(hù)主動(dòng)脈縮窄性心力衰竭的收縮功能，這些作用可能與活化腺苷A2A受體有關(guān)，同時(shí)還揭示了T細(xì)胞表面的CD73分子對(duì)于主動(dòng)脈弓縮窄誘導(dǎo)的心力衰竭起著重要的抗炎效應(yīng)，這可能是CD73 與A2A受體作用，產(chǎn)生抗纖維化活性和降低炎性因子生成有關(guān)[18]。腺苷通過(guò)與成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和白細(xì)胞上的膜受體相互作用而恢復(fù)組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)，但它們的調(diào)節(jié)仍不完全清楚。在心臟瓣膜病左室功能不全患者心肌成纖維細(xì)胞中CD39、CD73和腺苷受體同時(shí)表達(dá)升高[19]，提示可能在心臟瓣膜病變時(shí)，由CD39和CD73共同作用產(chǎn)生的腺苷在病變進(jìn)展中發(fā)揮保護(hù)作用。目前CD73對(duì)心臟保護(hù)作用的具體機(jī)制，尚有待深入研究，但CD73的酶活性在心肌損傷的保護(hù)中發(fā)揮一定作用，這為基礎(chǔ)或臨床研究心肌損傷提供新的方向。

三、CD73與弓形體感染

弓形體是胞內(nèi)生長(zhǎng)和增殖的寄生蟲(chóng)，其自身沒(méi)有CD73表達(dá)，因此不能利用ATP或AMP水解生產(chǎn)腺苷，只能利用宿主產(chǎn)生的腺苷，來(lái)滿(mǎn)足自身生長(zhǎng)發(fā)育需要。缺乏CD73基因小鼠的免疫細(xì)胞，如淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞等，不易引起弓形體入侵和胞內(nèi)生長(zhǎng)。

CD73分子在弓形體侵襲宿主中的作用，主要通過(guò)以下幾方面介導(dǎo)：（1）提供能量。弓形體進(jìn)入機(jī)體可形成寄生液泡膜（parasitophorous vacuole membrane，PVM），主要由宿主胞膜和自身構(gòu)成。有研究發(fā)現(xiàn)SCA-1、CD55是構(gòu)成PVM的關(guān)鍵分子[20]，且作為胞膜表面的糖基-磷酰肌醇蛋白，其與CD73表達(dá)部位一致。弓形體通過(guò)PVM與宿主交換物質(zhì)，獲取自身生長(zhǎng)所需物質(zhì)。CD73的缺乏，可影響弓形體在宿主體內(nèi)的生長(zhǎng)發(fā)育。宿主細(xì)胞可利用補(bǔ)救合成途徑合成腺苷，此過(guò)程與CD73介導(dǎo)生成腺苷的方式不同，由HGPRT和APRT參與補(bǔ)救合成過(guò)程，APRT可催化PRPP合成AMP，來(lái)滿(mǎn)足自身的生長(zhǎng)和代謝[21]。與弓形體依賴(lài)CD73合成腺苷不同，機(jī)體本身可利用補(bǔ)救合成途徑來(lái)滿(mǎn)足自身對(duì)腺苷的需求，這也是未來(lái)臨床預(yù)防弓形體感染的新靶點(diǎn)。（2）免疫調(diào)節(jié)作用。研究表明，CD73和由其產(chǎn)生的腺苷可調(diào)控中性粒細(xì)胞對(duì)弓形體入侵所引起的機(jī)體排斥反應(yīng)，尤其在弓形體入侵的早期[22]。CD73作為一種膜蛋白，調(diào)控細(xì)胞黏附和細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)，也是關(guān)鍵的免疫分子，CD73介導(dǎo)的腺苷與受體結(jié)合，可作用于免疫細(xì)胞，產(chǎn)生免疫抑制效應(yīng)：如影響 T淋巴細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和激活，影響淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的移動(dòng)、侵襲過(guò)程。有研究觀察到CD73+/+小鼠感染弓形體腸內(nèi)CD3、CD4、CD45和中性粒細(xì)胞表達(dá)低于CD73-/-小鼠，且由于CD73的免疫抑制作用，可協(xié)助弓形體的免疫逃逸，影響宿主細(xì)胞的排斥反應(yīng)，進(jìn)而促使弓形體在宿主體內(nèi)的免疫逃避，且弓形體感染后，影響抗原遞呈細(xì)胞的作用，影響胞內(nèi)弓形體清除[23]。（3）旁分泌作用。弓形體進(jìn)入機(jī)體，可引起機(jī)體體內(nèi)的免疫反應(yīng)，其中原發(fā)免疫反應(yīng)主要由巨噬細(xì)胞等參與，宿主的繼發(fā)免疫反應(yīng)中，CD4-Th1發(fā)揮了重要作用，主要由其旁分泌作用在弓形體感染的免疫反應(yīng)中起重要作用。Th1細(xì)胞分泌的IFN-γ，TNF-α，是參與防止弓形體侵襲機(jī)體的關(guān)鍵分子，若宿主缺失IL-10，感染弓形體可引起致命性死亡，考慮可能與IFN-γ，TNF-α，IL-12的大量分泌有關(guān)。CD73介導(dǎo)的腺苷與其受體作用，可引起一系列細(xì)胞因子的分泌，如：IL-6，IL-10，IL-17，IL-1β，IFN-γ，TNF-α，還可產(chǎn)生NO、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1等化學(xué)因子，同時(shí)還可調(diào)控T淋巴細(xì)胞分化為T(mén)h1和Th17細(xì)胞[24]。Wang等[23]發(fā)現(xiàn)感染弓形體的CD73+/+小鼠產(chǎn)生較多的IL-6，IL-10，IFN-γ。其中CD73介導(dǎo)產(chǎn)生的IL-17，在宿主體內(nèi)產(chǎn)生兩種作用，一方面可以防護(hù)機(jī)體感染弓形體后導(dǎo)致的致死威脅，另一方面還可以抑制弓形體在機(jī)體體內(nèi)引起的生長(zhǎng)，有助于機(jī)體對(duì)弓形體的清除。旁分泌在宿主抗弓形體感染過(guò)程中，主要通過(guò)調(diào)控免疫作用來(lái)發(fā)揮作用，二者之間作用互相協(xié)調(diào)，對(duì)弓形體在體內(nèi)生長(zhǎng)、繁殖產(chǎn)生影響。

四、CD73與消化系統(tǒng)疾病

在結(jié)腸炎病變時(shí)，CD73分子水平表達(dá)約高于平時(shí)的4 倍。Mills等[25]研究發(fā)現(xiàn)CD73敲基因小鼠慢性結(jié)腸炎模型，與對(duì)照組相比，有更嚴(yán)重的消化道癥狀，如：腹瀉、便血和體重下降等。另有實(shí)驗(yàn)表明，CD73敲基因小鼠感染幽門(mén)螺桿菌時(shí)胃炎更嚴(yán)重，同時(shí)促炎因子分泌增多[26]。CD73可調(diào)控組織屏障功能，活化結(jié)腸HIF-α，可使HIF-α調(diào)節(jié)的CD73、腸三葉肽因子等具有屏障保護(hù)功能的基因表達(dá)上調(diào)，從而增加結(jié)腸炎時(shí)腸道的屏障功能[27]。由此，腸道損傷時(shí)，HIF-α可能與CD73處于同一信號(hào)通路，調(diào)節(jié)性保護(hù)機(jī)體腸道。CD73缺乏小鼠和正常小鼠相比，JAM4基因表達(dá)降低，而有人研究也發(fā)現(xiàn)，JAM缺乏小鼠，更易發(fā)生嚴(yán)重的慢性結(jié)腸炎，說(shuō)明在腸道的炎癥調(diào)控中，CD73與JAM之間存在一定關(guān)聯(lián)。CD73介導(dǎo)的腺苷與腺苷受體結(jié)合，可以調(diào)控免疫反應(yīng)，并分泌一系列分子如：IL-1β、IL-17等，還可增加NO的分泌，這些分子和化學(xué)物質(zhì)能夠保護(hù)腸道內(nèi)的菌群穩(wěn)定[28]。CD73介導(dǎo)的腺苷還參與腸道黏膜的分泌及腸道上皮細(xì)胞水電離子轉(zhuǎn)運(yùn)。CD73目前在消化系統(tǒng)中研究較少，具體作用機(jī)制有待作進(jìn)一步深入探討。

五、CD73與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

圖3 CD73 在弓形體感染中的作用機(jī)制示意圖

CD73敲基因小鼠的自體免疫腦脊髓炎發(fā)生較少或病情較輕，揭示CD73參與神經(jīng)系統(tǒng)疾病進(jìn)展。在腦缺血缺氧時(shí)，可破壞機(jī)體血腦屏障而導(dǎo)致血管源性腦水腫，CD73可介導(dǎo)腺苷與其受體結(jié)合生成cAMP而降低血腦屏障通透性，同時(shí)腺苷可作為一種內(nèi)源性神經(jīng)保護(hù)因子保護(hù)缺血腦組織。在神經(jīng)系統(tǒng)中，腺苷與腺苷受體結(jié)合發(fā)揮作用，CD73敲基因小鼠腦血管內(nèi)皮細(xì)胞上多種腺苷受體表達(dá)水平增高。干擾動(dòng)物A1基因，可引起自體免疫腦脊髓炎動(dòng)物血管中促炎因子生成增多，而抗炎因子的生成降低，而多發(fā)性硬化患者在臨床檢測(cè)中A1受體表達(dá)下降，而在活化A1受體時(shí)，則可觀察到自體免疫腦脊髓炎動(dòng)物的神經(jīng)損傷減弱[29]。體外培養(yǎng)中，在動(dòng)物腦缺血模型中活化A1受體，則可緩解炎癥損傷和降低腦細(xì)胞死亡，而體外細(xì)胞培養(yǎng)可檢測(cè)到同樣結(jié)果。也有人發(fā)現(xiàn)腺苷的A3受體在神經(jīng)系統(tǒng)損傷中，也參與其中。腺苷的A3受體可降低PI3K的作用，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞分泌TNFα，其通路可能與NF-kB途徑有關(guān)[30]。同時(shí)A3受體也可以作用于巨噬細(xì)胞，進(jìn)而抑制其產(chǎn)生TNFα。其信號(hào)通路可能與胞內(nèi)Ca2+的降低有關(guān)，從而降低NF-kB或ERK1/2表達(dá)。研究也發(fā)現(xiàn)用咖啡因飼養(yǎng)小鼠，很少發(fā)生自體免疫腦脊髓炎，咖啡因?qū)π∈笊窠?jīng)系統(tǒng)的功能發(fā)揮，可能是通過(guò)與腺苷受體結(jié)合，從而阻止腺苷發(fā)揮作用[31]?？Х纫蚩深A(yù)防減輕小鼠發(fā)生 MS 的風(fēng)險(xiǎn)，可為未來(lái)臨床預(yù)防 MS 提供新思路。

六、CD73與器官移植

近年來(lái)臨床上各種臟器移植技術(shù)發(fā)展迅速，但臟器移植過(guò)程中的各種免疫排斥作用不可避免，免疫排斥也是手術(shù)失敗的重要因素。Crikis等[32]提出CD73的表達(dá)增多能夠緩解腎移植術(shù)后的免疫排斥反應(yīng)，在CD73敲基因小鼠心臟移植過(guò)程中，可加重免疫作用，影響心肌功能，同時(shí)各種免疫細(xì)胞的局部聚集也升高，由此推測(cè)CD73的表達(dá)可以防護(hù)移植后免疫排斥反應(yīng)。在對(duì)小鼠進(jìn)行氣管移植[33]過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)CD73敲基因小鼠易發(fā)氣管狹窄，且移植氣管中的CD3+細(xì)胞和炎性細(xì)胞因子的表達(dá)也增加很多。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，CD39和CD73可能與移植排斥反應(yīng)中的免疫調(diào)控有關(guān)，二者調(diào)節(jié)急性免疫反應(yīng)和GVHD，通過(guò)兩個(gè)方面作用：（1）分泌腺苷降低內(nèi)皮細(xì)胞的功能，進(jìn)而導(dǎo)致炎性環(huán)境的形成；（2） T淋巴細(xì)胞分泌的腺苷及其相關(guān)的免疫作用。在肝移植損傷的研究中，CD39和CD73協(xié)同介導(dǎo)腺苷與腺苷受體作用，可增加細(xì)胞內(nèi)cAMP的濃度，cAMP濃度的升高能降低炎性因子TNF-α和IFN-γ的是釋放，由此減少T細(xì)胞激活導(dǎo)致的肝臟損害[34]。另一方面，腺苷可影響中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的功能，避免細(xì)胞損傷。

CD39和CD73介導(dǎo)腺苷可調(diào)控移植免疫反應(yīng)和GVHD。CD39和CD73影響T淋巴細(xì)胞的活化和腺苷的作用是調(diào)控T淋巴細(xì)胞免疫抑制功能的關(guān)鍵作用途徑。T淋巴細(xì)胞表面CD39和CD73的協(xié)同作用，也是它免疫抑制物抵抗的關(guān)鍵途徑，可降低GVHD的危害水平。由此，CD73可在未來(lái)器官移植防護(hù)和治療中發(fā)揮作用。

七、CD73與其他疾病

CD73除與以上疾病有關(guān)外。還與糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、視網(wǎng)膜血管新生和耐藥性等均有關(guān)系。有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在糖尿病視網(wǎng)膜病變的血液檢測(cè)中CD73表達(dá)含量增高，且CD73的水平與疾病的發(fā)生情況間有一定的相關(guān)關(guān)系，提示CD73能夠作為DR診療、預(yù)后判斷的臨床標(biāo)準(zhǔn)[35]。CD73與機(jī)體免疫反應(yīng)關(guān)系密切，系統(tǒng)性紅斑狼瘡屬于抗核抗體的一種，CD73可能參與其疾病的發(fā)生發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，CD73能夠成為T(mén)reg的標(biāo)志物，它在Treg中的高水平考慮與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的致病有關(guān)。有研究表明[36]，當(dāng)視網(wǎng)膜在氧氣不足條件下，可引起病理性血管形成，CD73及腺苷的表達(dá)均升高，CD73在視網(wǎng)膜血管中的功能，有學(xué)者認(rèn)為可能是由于CD73介導(dǎo)的腺苷影響視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)、遷徙和管腔生成，從而在血管生成演變中體現(xiàn)其關(guān)鍵作用，在CAM研究中已發(fā)現(xiàn)腺苷能夠促進(jìn)血管的生成增多，這種作用可能與各種受體亞型均有關(guān)系。

八、問(wèn)題與展望

CD73存在于生物體大部分細(xì)胞表面，分布的廣泛性決定功能的多樣性，目前許多臨床疾病的進(jìn)展，與CD73的酶活性和（或）非酶活性有關(guān)。CD73目前的研究多側(cè)重于基礎(chǔ)研究中的動(dòng)物模型，臨床應(yīng)用尚不成熟，但CD73與臨床多數(shù)疾病的聯(lián)系，決定其巨大的臨床應(yīng)用潛能。目前臨床上多用CD73作為臨床檢查指標(biāo)，如CD73的表達(dá)可作為甲狀腺乳頭狀癌的輔助診斷和判斷結(jié)腸癌患者的預(yù)后[37]。而與CD73相關(guān)抑制劑、腺苷受體激動(dòng)劑或者抑制劑目前在臨床已經(jīng)制成藥物，用于臨床相關(guān)疾病的治療，如5'-α、β-亞甲基-二磷酸腺苷（adenosine 5'-alpha，beta-methylene-diphosphate，APCP）目前被用來(lái)治療肺水腫、肝硬化、胃腸道感染，腺苷A2B受體抑制劑治療肺纖維化[38]，A1受體激動(dòng)劑用于治療陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速，A3受體拮抗劑被用于治療高血壓、青光眼和哮喘等。這些臨床藥物的使用，進(jìn)一步說(shuō)明了CD73及其介導(dǎo)的腺苷作用強(qiáng)大，但由于CD73及腺苷受體在體內(nèi)分布廣泛，未來(lái)臨床適用需考慮以下問(wèn)題：（1）不同疾病，CD73的表達(dá)高低存在治療矛盾，如下調(diào)CD73的表達(dá)，可降低腫瘤血管形成、弓形體感染、自身免疫疾病發(fā)生等，但同時(shí)可增加心肌損傷、消化系統(tǒng)感染、器官移植免疫排斥等；（2）同一疾病，CD73的表達(dá)高低也存在治療矛盾，如心肌損傷中，上調(diào)CD73的表達(dá)，可增加心肌修復(fù)、血管形成、旁分泌、免疫抑制效應(yīng)，但可潛在增加感染風(fēng)險(xiǎn)；在神經(jīng)疾病中，下調(diào)CD73表達(dá)，可降低自體免疫腦脊髓炎發(fā)生，但在腦缺血模型中，可能潛在增加炎癥損傷、細(xì)胞死亡風(fēng)險(xiǎn)等；（3）同一疾病的不同階段，CD73的表達(dá)高低也存在治療矛盾，如在弓形體感染前，CD73和腺苷的對(duì)免疫細(xì)胞的調(diào)控，可抑制弓形體入侵，而在弓形體入侵后，CD73和腺苷的免疫抑制調(diào)控，可促進(jìn)弓形體的免疫逃逸，避免弓形體清除等。這些問(wèn)題是CD73臨床應(yīng)用需兼顧的重點(diǎn)。目前靶向腫瘤治療可考慮特異性攜帶CD73作用于腫瘤或其它組織局部，以增加CD73的作用效果，同時(shí)避免其引起的副作用，課題組前期關(guān)于CD73治療心肌損傷研究中，利用慢病毒載體特異作用于心臟局部，其所提高的心功能修復(fù)優(yōu)勢(shì)高于其潛在的風(fēng)險(xiǎn)，未來(lái)考慮利用納米粒載體攜帶CD73治療心肌損傷，這種局部針對(duì)性治療也可考慮用于其它系統(tǒng)疾病，可避免治療矛盾問(wèn)題。總之，在臨床廣泛應(yīng)用研究CD73時(shí)，需尋求合適作用方式及途徑，降低其潛在風(fēng)險(xiǎn)，以使其更好適用臨床。