內(nèi)鏡下套扎術(shù)及硬化劑注射術(shù)同步和序貫治療食管靜脈曲張的隨機(jī)對(duì)照研究

何曉燕 胡建文 呂響銀 賴衍宗 金向紅

食管胃底靜脈曲張破裂出血（esophageal gastric varices bleeding,EGVB）是肝硬化失代償期最常見(jiàn)的危、急、重并發(fā)癥，是肝硬化患者主要的死亡原因。近年來(lái)隨著內(nèi)鏡技術(shù)的進(jìn)步與推廣，臨床上使用內(nèi)鏡技術(shù)治療EGVB越來(lái)越普遍。目前國(guó)內(nèi)外各種指南都推薦的首選內(nèi)鏡下治療方法有內(nèi)鏡下套扎術(shù)（endoscopic variceal ligation，EVL）、內(nèi)鏡下硬化劑注射術(shù)（endoscopic variceal sclerotherapy，EVS），這兩種方法各有其優(yōu)點(diǎn)和局限性[1-4]。國(guó)內(nèi)外較多研究認(rèn)為EVL和EVS聯(lián)合應(yīng)用于內(nèi)鏡下綜合治療能減少EGVB的復(fù)發(fā)和再出血率[5-7]，但目前尚無(wú)EVL+EVS同步治療和序貫治療的隨機(jī)對(duì)照研究報(bào)道。為了探討內(nèi)鏡下綜合治療方法對(duì)EGVB的止血效果，筆者對(duì)本院消化內(nèi)科住院治療的61例肝硬化食管靜脈曲張破裂出血患者采用EVL+EVS同步治療及序貫治療，對(duì)比研究這兩種綜合治療方式的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2016年1月至2017年6月本院住院治療肝硬化食管靜脈曲張破裂出血患者61例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝硬化食管靜脈曲張破裂出血；（2）年齡20～65歲；（3）內(nèi)鏡或胸部+上腹部增強(qiáng)CT檢查發(fā)現(xiàn)有食管靜脈曲張者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并肝癌；（2）曾行內(nèi)鏡下EVL或EVS治療；（3）已行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門腔靜脈分流術(shù)治療；（4）活動(dòng)性肝炎；（5）排除合并其他嚴(yán)重的心、肺、腎功能不全。采用隨機(jī)數(shù)字表法將61例患者分成同步組30例和序貫組31例，待活動(dòng)性出血停止、病情穩(wěn)定后行內(nèi)鏡下檢查及治療。兩組患者在性別、年齡以及食管靜脈曲張程度、肝功能Child-Pugh分級(jí)方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。

表1 兩組患者內(nèi)鏡治療前一般情況的比較

1.2 主要器材 H260胃鏡（日本Olympus公司）；6連發(fā)靜脈曲張橡皮套扎器（美國(guó)COOK公司）；聚桂醇注射液（陜西天宇制藥有限公司）；福愛(ài)樂(lè)醫(yī)用組織膠(北京福愛(ài)樂(lè)科技發(fā)展有限公司）。

1.3 治療步驟 首次EVL治療前先行胃鏡檢查，觀察靜脈曲張程度，呈直線形或略有迂曲的血管為輕度（G1），蛇形迂曲的血管為中度（G2），結(jié)節(jié)狀及瘤樣擴(kuò)張為重度（G3）。如存在胃底靜脈曲張則統(tǒng)一先處理胃底曲張靜脈，用內(nèi)鏡下三明治法注射組織膠（乙氧硬化醇-組織膠-乙氧硬化醇）治療（兩組共有37例）。

1.4 內(nèi)鏡下操作 （1）同步組：在距賁門上2～5cm處注射聚桂醇注射液，根據(jù)靜脈曲張程度注射5～15ml（首次治療時(shí)注射量最大，之后按需減量），內(nèi)鏡前端（安裝有透明帽）在針眼處壓迫止血，同法處理其它食管曲張靜脈，退鏡后安裝六環(huán)圈套器，再次進(jìn)鏡，并在注射針眼處下方行EVL（套扎1環(huán)），并在同一條曲張靜脈注射硬化劑的針眼上方再次行EVL（套扎1～2環(huán)），2周后復(fù)查，根據(jù)食管靜脈曲張的情況，決定是否再次治療，直到食管曲張靜脈基本或完全消失。（2）序貫組：先行EVL，從齒狀線上開始，向上呈螺旋狀套扎6～10環(huán)。2周后復(fù)查，按需再行EVS（根據(jù)靜脈曲張程度在曲張靜脈起始部注射聚桂醇注射液1～5ml），每次治療間隔時(shí)間為2周，如此循環(huán)，直到食管曲張靜脈基本或完全消失。

1.5 隨訪 食管曲張靜脈基本或完全消失后1、3、6及12個(gè)月時(shí)復(fù)查胃鏡。每次隨訪時(shí)，記錄胃鏡檢查所見(jiàn)的曲張靜脈。對(duì)于再出血或復(fù)發(fā)者使用之前的治療方法追加治療，追加治療患者不再納入下一次常規(guī)內(nèi)鏡隨訪。

1.6 療效判定 再出血包括近期出血（首次治療后至食管曲張靜脈消失前）和遠(yuǎn)期出血（食管曲張靜脈消失后再出血）。療效判定參照文獻(xiàn)[8]，顯效（完全消失）：消化道潰瘍、黏膜糜爛完全消失后內(nèi)鏡下看不到曲張靜脈，消化道黏膜呈現(xiàn)基本色澤；有效（基本消失）：消化道潰瘍、黏膜糜爛完全消失后內(nèi)鏡下仍可見(jiàn)殘留細(xì)小血管。靜脈曲張復(fù)發(fā)指靜脈曲張完全消失或基本消失后，內(nèi)鏡下再次發(fā)現(xiàn)靜脈明顯曲張。

1.7 并發(fā)癥觀察 從治療開始至隨訪結(jié)束，全程記錄兩組患者出現(xiàn)的并發(fā)癥，包括胸骨后疼痛、食管狹窄、吞咽障礙、食管穿孔、出血、縱隔炎、溶血反應(yīng)、異位栓塞、大出血、發(fā)熱等，詳細(xì)記錄并發(fā)癥出現(xiàn)及消失時(shí)間、嚴(yán)重程度。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果 在曲張靜脈完全消失、基本消失率方面，同步組與序貫組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。但達(dá)到曲張靜脈完全及基本消失的平均治療次數(shù)，同步組較序貫組有所減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表 2。

2.2 近期再出血發(fā)生情況 同步組近期再出血4例（13.33%），序貫組近期再出血5例（16.13%），兩組近期出血率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。近期再出血大部分發(fā)生在第1次內(nèi)鏡下治療后1周左右。

表2 內(nèi)鏡治療次數(shù)及療效

2.3 遠(yuǎn)期再出血及復(fù)發(fā)情況 至2018年8月，除死亡2例、失訪3例外，同步組與序貫組最終實(shí)際隨訪例數(shù)均為28例。 隨訪期間，同步組再出血3例（10.71%），分別出現(xiàn)在治療結(jié)束后第4、6和11個(gè)月，序貫組再出血2例（7.14%），分別出現(xiàn)在治療結(jié)束后第5和8個(gè)月。兩組遠(yuǎn)期再出血率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。隨訪期間，同步組復(fù)發(fā)11例（39.29%），序貫組復(fù)發(fā)13例（46.42%），兩組遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 并發(fā)癥發(fā)生情況 研究期間出現(xiàn)的并發(fā)癥包括大出血死亡、發(fā)熱、胸骨后疼痛、吞咽障礙和食管狹窄。兩組間并發(fā)癥發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表 3。

表3 兩組患者內(nèi)鏡治療相關(guān)并發(fā)癥的比較[例（%）]

3 討論

每年5%～15%的肝硬化患者中可發(fā)生不同程度的EGVB，首次出血后6周內(nèi)病死率可達(dá)20%以上，Child-Pugh C級(jí)患者EGVB的病死率高達(dá)30%～40%，若未采取預(yù)防措施，1年再出血率接近60%，病死率達(dá)20%[9-11]。目前，治療EGVB的方法有藥物、外科手術(shù)、內(nèi)鏡治療等。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展和設(shè)備的不斷更新，內(nèi)鏡治療包括EVL及EVS已成為食管靜脈曲張的重要治療手段及最有效、常用的2級(jí)預(yù)防措施[1,8]。EVL通過(guò)高彈性橡皮套圈對(duì)食管曲張靜脈進(jìn)行分段結(jié)扎，造成局部缺血性炎癥、壞死、血栓形成，以達(dá)到治療目的；EVS則通過(guò)向曲張靜脈旁或內(nèi)部注射硬化劑，使注射部位曲張靜脈形成血栓并纖維化，從而達(dá)到閉塞或者消除靜脈曲張的目的[5]。研究顯示，單純應(yīng)用EVL或EVS都不足以取得滿意的治療結(jié)果[12-14]。

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)聯(lián)合應(yīng)用EVL和EVS治療食管靜脈曲張進(jìn)行了大量的研究，認(rèn)為聯(lián)合治療可以發(fā)揮EVL和EVS各自的優(yōu)勢(shì)，在降低并發(fā)癥的同時(shí)取得更好的療效[12-14]。EVL能截?cái)嗲鷱堨o脈使之壓力降低，從而減少了硬化劑的用量及并發(fā)癥；EVS可使硬化劑沿曲張靜脈進(jìn)入食管深層，有效堵塞交通靜脈，從而明顯降低曲張靜脈復(fù)發(fā)率[5]。EVL+EVS同步及序貫治療為目前較常見(jiàn)的綜合內(nèi)鏡治療方案，但究竟哪一種綜合治療方法的臨床療效更好、患者受益更多，目前尚無(wú)研究提示。本研究對(duì)比探討了兩種綜合內(nèi)鏡治療的臨床療效，結(jié)果顯示，在曲張靜脈完全、基本消失率方面，兩組之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但達(dá)到曲張靜脈完全及基本消失的平均治療次數(shù)，同步組較序貫組有所減少，可見(jiàn)EVL+EVS同步治療可減少患者的平均住院次數(shù)。EVL和EVS治療的并發(fā)癥有胸骨后疼痛、食管狹窄、吞咽障礙、穿孔、出血、縱隔炎、溶血反應(yīng)、異位栓塞、大出血、發(fā)熱等。本次研究期間出現(xiàn)的并發(fā)癥包括大出血死亡，發(fā)熱、胸骨后疼痛、吞咽障礙和食管狹窄，兩組間并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中序貫組有2例患者在第1次EVL治療后1周出現(xiàn)了套扎環(huán)脫落，導(dǎo)致大出血死亡；胸骨后疼痛及發(fā)熱主要發(fā)生在治療后5d內(nèi)，對(duì)癥處理后均消失；食管狹窄及吞咽障礙多發(fā)生在多次治療及套扎環(huán)較多的患者，吞咽障礙多于治療結(jié)束后數(shù)周消失，食管狹窄患者均為輕度狹窄，不影響進(jìn)食半流質(zhì)。同步組近期再出血率13.33%，序貫組近期再出血率16.13%，兩組近期再出血率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。近期再出血大部分發(fā)生在第1次內(nèi)鏡下治療后1周左右，與套扎環(huán)脫落、潰瘍形成等相關(guān)。兩組患者在1年隨訪期間，遠(yuǎn)期再出血率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。遠(yuǎn)期再出血患者均出現(xiàn)了食管靜脈曲張復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)程度較重。隨訪期間，兩組遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。復(fù)發(fā)患者多為治療前食管靜脈曲張程度較重，Child-Pugh評(píng)分較高者，與既往研究的結(jié)果相符。本研究結(jié)束后，內(nèi)鏡治療操作醫(yī)師特地在技術(shù)層面上進(jìn)行了總結(jié)，認(rèn)為在內(nèi)鏡操作技術(shù)難度方面，EVL+EVS同步聯(lián)合和序貫治療無(wú)明顯差異。

綜上所述，與序貫治療比較，EVL+EVS同步治療在有效率、并發(fā)癥發(fā)生率、再出血率及復(fù)發(fā)率方面均無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，但可減少患者的平均治療次數(shù)。由此可見(jiàn)，若技術(shù)水平允許，選擇EVL+EVS同步治療患者受益更多，值得臨床推廣運(yùn)用。