AFR和FPR與急性缺血性腦卒中患者臨床預(yù)后的關(guān)系

滕旭升 傅亞明 盛孝燕

腦卒中是一類發(fā)病迅速的血液循環(huán)障礙疾病，其中急性缺血性腦卒中占60%～80%[1]。該病未及時(shí)救治可導(dǎo)致患者偏癱、殘疾甚至死亡，其3個(gè)月病死率和致殘率分別高達(dá)9%～9.6%和34.5%～37.1%[2-3]。早發(fā)現(xiàn)和早治療，有效評(píng)估患者預(yù)后并及時(shí)調(diào)整治療方案可提高患者預(yù)后結(jié)局。大量研究顯示患者血漿纖維蛋白原（Fib）、血清白蛋白（Alb）和前白蛋白（pAlb）水平與疾病進(jìn)展和救治后不良結(jié)局顯著相關(guān)[4-5]，但同一類型患者預(yù)后結(jié)局存在明顯的差異[6-7]。目前尚未見(jiàn)Alb與Fib比值（AFR）和Fib與pAlb比值（FPR）與此病預(yù)后關(guān)系的研究報(bào)道。為此，筆者分析急性缺血性腦卒中患者入院前AFR和FPR與臨床特征以及預(yù)后結(jié)局的關(guān)系，探討其作為判斷急性缺血性腦卒中患者預(yù)后指標(biāo)的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2014年4月至2015年4月在本院急診科救治的急性缺血性腦卒中首診患者共180例。患者年齡＞18歲，有一定意識(shí)，能溝通交流，發(fā)病24h內(nèi)就診，經(jīng)病史詢問(wèn)、神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查、頭顱CT和MRI聯(lián)合檢查確診，符合《中國(guó)急診缺血性腦卒中診治指南2014》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，均接受常規(guī)保守治療。排除近期進(jìn)行手術(shù)治療、創(chuàng)傷、急慢性感染、短暫性腦缺血發(fā)作、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦血管畸形、未明確卒中診斷，合并腫瘤、肝臟疾病、自身免疫疾病、腎功能不全、腎衰竭和帕金森病，以及在發(fā)病近期使用皮質(zhì)類固醇或非甾體抗炎藥和他汀類藥物治療，或無(wú)完整病歷記錄和救治3d或更短時(shí)間內(nèi)出院的患者。

1.2 方法 所有患者均進(jìn)行病史采集（高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒和高脂血癥）和體格檢查。治療前抽取靜脈血10ml（EDTA抗凝和非抗凝各5ml），3 000r/min離心10min，分離血清，并在1h內(nèi)檢測(cè)。采用希森美康全自動(dòng)血凝分析儀檢測(cè)血漿Fib水平，采用貝克曼AU5800全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清空腹血糖（Glu）、TG、TC、HDL-C 和 LDL-C、Alb、pAlb等指標(biāo)水平。

1.3 預(yù)后評(píng)估 通過(guò)電話、通信或直接家訪方式對(duì)納入患者進(jìn)行為期3年的隨訪工作，每年隨訪1次，隨訪終點(diǎn)為2018年4月。隨訪內(nèi)容包括：是否存活、是否致殘、致殘水平、生活是否自理、是否使用藥物、血壓是否控制和腦卒中是否再發(fā)等情況。觀察終點(diǎn)事件為死亡和復(fù)發(fā)缺血性或出血性腦卒中。腦卒中復(fù)發(fā)被定義為患者經(jīng)院內(nèi)治療神經(jīng)功能穩(wěn)定或改善出院后再次出現(xiàn)不因?yàn)槟X水腫、大面積占位、腦組織移位或梗阻后出血等情況所致的新發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)損害體征，上述新發(fā)體征并符合缺血性腦卒中或腦出血診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0和R3.5.1統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析；偏態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和25%/75%分位數(shù)表示，組間比較采用Mann-Whiteny U秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的組間比較采用四格表χ2檢驗(yàn)；采用X-tile軟件確定AFR和FPR預(yù)測(cè)納入患者總生存期的最佳截?cái)嘀?。采用Kaplain-Meier曲線（log-rank檢驗(yàn)）、單因素和多因素Cox回歸分析探討納入指標(biāo)與患者預(yù)后的關(guān)系。采用ROC曲線比較分析指標(biāo)間的預(yù)測(cè)效能。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入患者基本特征分析 本研究納入180例急性缺血性腦卒中患者，男100例，女80例，平均年齡（62.92±7.53）歲。其中吸煙78例，喝酒73例，患有高血壓83例，糖尿病145例。血Glu、TG、TC、HDL-C和LDL-C等指標(biāo)平均值分別為 （7.46±2.75）、（2.25±0.55）、（6.26±0.55）、（1.54±0.45）和（3.61±0.47）mmol/L?；颊咧委熐癋ib、Alb和 pAlb的平均值分別為（3.92±0.24）g/L、（38.64±0.48）g/L 和（169.57±1.80）mg/L，AFR 為 10.77±3.66，F(xiàn)PR 中位值為 21.16（17.52～29.86）。經(jīng)過(guò) 3年隨訪，有39例患者出現(xiàn)腦卒中再發(fā)，最終死亡30例。

2.2 預(yù)后結(jié)局與臨床參數(shù)關(guān)系分析 141例未復(fù)發(fā)患者、39例復(fù)發(fā)患者和30例死亡患者的臨床參數(shù)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較分析結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 180例急性缺血性腦卒中未復(fù)發(fā)、復(fù)發(fā)和死亡患者的臨床參數(shù)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

由表1可知，3組患者性別、年齡、吸煙、飲酒、糖尿病等指標(biāo)分布、Glu、TG、TC、HDL-C、LDL-C、Fib、Alb、pAlb、FPR和AFR等指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但死亡患者FPR最高，且高于復(fù)發(fā)和未復(fù)發(fā)患者，同時(shí)復(fù)發(fā)患者FPR水平也明顯高于未復(fù)發(fā)患者。

2.3 AFR和FPR與腦卒中患者生存預(yù)后的Kaplian-Meier曲線分析 根據(jù)X-tile軟件分析結(jié)果，AFR和FPR用于預(yù)測(cè)患者總生存期的最佳截?cái)嘀捣謩e為10.23和21.16。根據(jù)上述截?cái)嘀?，分別將所有納入患者分類為高AFR或FPR組和低AFR或FPR組。上述兩指標(biāo)與納入患者無(wú)復(fù)發(fā)生存期和總生存期的Kaplian-Meier曲線分析結(jié)果見(jiàn)圖1。

由圖1可知，高FPR患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存期和總生存期都顯著差于低FPR患者組（均P＜0.01），而高AFR患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存期和總生存期均顯著優(yōu)于低AFR組患者（均P＜0.01）。

2.4 AFR和FRP用于預(yù)測(cè)急性缺血性腦卒中患者生存預(yù)后的效能分析 ROC曲線分析見(jiàn)圖2，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FPR用于預(yù)測(cè)患者無(wú)復(fù)發(fā)生存期和總生存期的AUC分別為0.76和0.89，其中FPR和前蛋白預(yù)測(cè)無(wú)復(fù)發(fā)生存期和總生存期的AUC均高于AFR、Alb和Fib，但FPR用于預(yù)測(cè)無(wú)復(fù)發(fā)生存期和總生存期的AUC均顯著高于pAlb（均P＜0.05）。

2.5 AFR和FPR與急性缺血性腦卒中患者生存預(yù)后的Cox回歸分析 采用單因素和多因素Cox回歸對(duì)臨床參數(shù)和上述實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)與患者無(wú)復(fù)發(fā)生存期和總生存期進(jìn)行分析（表3）。單因素和多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示性別、年齡、吸煙、飲酒、糖尿病、高血壓、Glu、TG、TC、HDL-C、LDL-C 等參數(shù)與患者無(wú)復(fù)發(fā)生存期和總生存期均無(wú)關(guān)，Alb、Fib、pAlb、AFR 和 FPR 在單因素分析中與患者無(wú)復(fù)發(fā)生存期和總生存期均有關(guān)，但經(jīng)過(guò)多因素校正后只有Fib、pAlb、AFR和FPR與患者無(wú)復(fù)發(fā)生存期和總生存期有關(guān)。

圖2 AFR和FPR用于預(yù)測(cè)急性缺血性腦卒中患者生存預(yù)后的ROC曲線分析（a：無(wú)復(fù)發(fā)生存期；b：總生存期）

3 討論

本研究180例急性缺血性腦卒中患者經(jīng)3年隨訪后，39例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，30例患者因腦卒中死亡，其中復(fù)發(fā)和死亡患者治療前FPR顯著升高，Kaplain-Meier曲線分析顯示治療前高FPR和低AFR與患者無(wú)復(fù)發(fā)生存期和總生存期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)FPR用于此類患者生存預(yù)后預(yù)測(cè)效能顯著高于其他指標(biāo)，Cox回歸分析結(jié)果提示FPR是急性缺血性腦卒中患者復(fù)發(fā)和死亡的獨(dú)立預(yù)后因子。

目前認(rèn)為缺血性腦卒中主要是由血管壁本身動(dòng)脈粥樣硬化和腦血栓的形成導(dǎo)致腦動(dòng)脈狹窄或閉塞誘發(fā)腦組織缺血導(dǎo)致的腦組織死亡的過(guò)程，其中慢性炎癥是誘發(fā)血管動(dòng)脈粥樣硬化的重要原因之一[8]。有研究表明炎癥反應(yīng)參與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展的全過(guò)程，與心腦血管疾病發(fā)生密切相關(guān)[9]?；颊邫C(jī)體持續(xù)慢性炎癥可誘導(dǎo)外周血Fib、IL-6和C反應(yīng)蛋白升高，而急慢性炎癥又可誘導(dǎo)Alb和pAlb水平的表達(dá)降低，因此Fib、Alb和pAlb都屬于反應(yīng)機(jī)體慢性炎癥水平的重要指標(biāo)。本研究中發(fā)現(xiàn)，治療前FPR在急性缺血性腦卒中未復(fù)發(fā)死亡、復(fù)發(fā)和死亡患者中相繼顯著升高，提示此類患者體內(nèi)不同程度急慢性炎癥促進(jìn)此病的重要因素，而嚴(yán)重炎癥水平易導(dǎo)致患者復(fù)發(fā)和死亡，此結(jié)果與Zhou等[10]報(bào)道一致。生存預(yù)后分析結(jié)果顯示高FPR患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存期和總生存期顯著短于低FPR水平患者，而且此指標(biāo)經(jīng)多因素校正后與患者復(fù)發(fā)和死亡還是顯著相關(guān)，進(jìn)一步分析顯示此指標(biāo)對(duì)急性缺血性腦卒中患者無(wú)復(fù)生存期和總生存期的AUC分別為0.76和0.89，效能顯著高于其他指標(biāo)。上述結(jié)果說(shuō)明FPR是一個(gè)明顯優(yōu)于AFR、Alb、pAlb和Fib等指標(biāo)，可以反應(yīng)急性缺血性腦卒中患者疾病進(jìn)展、預(yù)測(cè)患者無(wú)復(fù)發(fā)生存期和總生存期的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)。

表2 AFR和FPR與急性缺血性腦卒中患者生存預(yù)后的Cox回歸分析

血清Alb和pAlb不僅是慢性炎癥指標(biāo)，同時(shí)也是評(píng)價(jià)患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的主要指標(biāo)[11]。在本研究中，上述兩個(gè)指標(biāo)均低于正常值，提示此類患者發(fā)病時(shí)都存在營(yíng)養(yǎng)不良，同時(shí)營(yíng)養(yǎng)不良與此病發(fā)生顯著相關(guān)。此研究結(jié)果與Davis等[12]報(bào)道一致。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)pAlb用于預(yù)測(cè)此類患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存期和總生存期的效能僅次于FPR，但顯著高于AFR、Alb和Fib等指標(biāo)，提示pAlb與患者的出院預(yù)后結(jié)局顯著相關(guān)，說(shuō)明營(yíng)養(yǎng)不良是導(dǎo)致患者預(yù)后結(jié)局的重要因素。陳向燕等[13]前瞻性研究結(jié)果提示營(yíng)養(yǎng)不良與卒中后1個(gè)月的不良結(jié)局和病死率顯著相關(guān)，是影響患者術(shù)后3個(gè)月預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此結(jié)果與本研究結(jié)果完全一致。營(yíng)養(yǎng)不良不僅與急性缺血性腦卒中發(fā)病顯著性相關(guān)，同時(shí)腦卒中后患者因咽喉肌麻痹造成吞咽障礙發(fā)生率為37%～39%[14]，因不能正常進(jìn)食加重患者的營(yíng)養(yǎng)不良水平，可進(jìn)一步導(dǎo)致患者的不良預(yù)后水平。

在本研究中，筆者首次探討FPR和AFR與急性缺血性腦卒中患者發(fā)生和出院預(yù)后結(jié)局關(guān)系以及判斷患者不良預(yù)后的診斷價(jià)值。然而，本研究也存在一些缺陷。首選屬于小樣本、單中心的回顧性實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，在納入樣本中存在偏移，為此本研究有待多中心、大樣本的前瞻性實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)研究進(jìn)一步驗(yàn)證；其次，本研究未對(duì)納入患者出院進(jìn)行改良RANKIN量表評(píng)分評(píng)估，出院后僅隨訪3年，為此上述兩指標(biāo)與患者致殘結(jié)局尚不清楚。

總之，本研究結(jié)果提示FPR與急性缺血性腦卒中患者發(fā)病和患者出院預(yù)后結(jié)局顯著相關(guān)，F(xiàn)PR是反應(yīng)此類患者生存預(yù)后的獨(dú)立預(yù)后標(biāo)志物。