ARFI與Fibroscan評(píng)估HCV肝纖維化診斷效能的Meta分析

孔夢娟 周賢 羅小慶

肝纖維化是各種慢性肝病的共同病理過程。病毒、代謝、自身免疫、遺傳和毒素可損傷肝細(xì)胞，導(dǎo)致肝結(jié)構(gòu)紊亂、門靜脈高壓，最后肝硬化[1]。慢性肝病的預(yù)后和治療方式通常取決于肝纖維化的嚴(yán)重程度，因此肝纖維化評(píng)估至關(guān)重要。肝活檢（LB）被認(rèn)為是肝纖維化評(píng)估的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但其存在一定的局限性，是一種有創(chuàng)檢查方法，因而不是完全無風(fēng)險(xiǎn)的[2-3]。因此，許多研究者都在開發(fā)無創(chuàng)的評(píng)估方法以取代LB[4-5]。聲輻射力脈沖（ARFI）彈性成像（西門子Acuson S2000）是一種新型的超聲彈性成像方法[6]。其工作原理是運(yùn)用調(diào)制的聚焦低頻聲脈沖激勵(lì)生物黏彈性組織內(nèi)產(chǎn)生聲剪切波,采取特別的方法獲得組織內(nèi)剪切波信號(hào)與其在組織內(nèi)的傳播速度、組織硬度，傳播速度隨著纖維化嚴(yán)重程度而增加[7]。在過去的幾年中，一些研究證實(shí)了ARFI在評(píng)估肝硬度方面的作用[8-10]。瞬態(tài)彈性成像（Fibroscan）值評(píng)估肝硬度是依賴于通過肝臟傳播的彈性剪切波的速度來計(jì)算肝臟彈性[11-12]，剪切波速度與組織的剛度直接相關(guān)[13]。近年來，一些文章研究了Fibroscan評(píng)估肝硬度方面的作用[14-16]，但并未研究ARFI和Fibroscan在評(píng)估慢性丙型病毒性肝炎（hepatitis c virus，HCV）纖維化分期的診斷效能。因此，本研究的目的在于比較ARFI和Fibroscan對(duì)HCV纖維化分期的診斷效能。

1 資料和方法

1.1 資料 計(jì)算機(jī)檢索了PubMed、Embase和Cochrane圖書館。所有文獻(xiàn)（摘要或全文）以英語發(fā)表，檢索時(shí)限均為從建庫至2018年10月31日，包括ARFI和Fibroscan評(píng)估HCV患者的肝硬度，以LB結(jié)果作為“金標(biāo)準(zhǔn)”。此外，研究必須提供足夠的信息，構(gòu)建“2×2”四個(gè)表，即提供真假陽性和真假陰性。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）HCV，患者種族、國籍和疾病持續(xù)時(shí)間不受限制；（2）LB的組織病理學(xué)分期作為診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”；（3）研究為診斷性測試，并用ARFI和Fibroscan評(píng)估肝纖維化的不同階段；（4）研究必須提供足夠的信息來構(gòu)建“2×2列”四格表，即真陽性及陰性，假陽性及陰性。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）無法提取原始數(shù)據(jù)獲得四格表者；（2）其他類型的病毒性肝炎或合并其他類型的病毒性肝炎；（3）與肝纖維化疾病相結(jié)合，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、風(fēng)濕性疾病、腎功能衰竭、慢性阻塞性肺病、腫瘤性疾病、糖尿病、HIV等；（4）藥物性肝損傷和肝臟移植者；（5）確診的肝硬化患者。

1.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 診斷準(zhǔn)確性研究的質(zhì)量評(píng)估（QUADAS-2工具）用于評(píng)估每篇文獻(xiàn)的質(zhì)量[17]，對(duì)納入文獻(xiàn)嚴(yán)格按各條目要求以“是”、“否”、“不清楚”進(jìn)行嚴(yán)格的評(píng)價(jià),并規(guī)定“是”為1分，“否”和“不清楚”為0分，總分＜10分的文獻(xiàn)排除。在已經(jīng)含有該表的Review Manager 5.3軟件中對(duì)入選文獻(xiàn)的各條目按“是”、“否”、“不清楚”進(jìn)行獨(dú)立評(píng)價(jià)，綜合評(píng)估文獻(xiàn)質(zhì)量和適用性。

1.3 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取 2位研究人員獨(dú)立提取數(shù)據(jù)，包括檢索文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)估。存在差異時(shí)，在協(xié)商一致的會(huì)議上得到解決，或者如果無法達(dá)成協(xié)議，則通過轉(zhuǎn)介給第3位調(diào)查員來解決。本研究從原始文章中提取了以下數(shù)據(jù)：作者姓名、出版年份、患者的原籍國、年齡、性別比例、纖維化分期（由LB診斷），每個(gè)不同纖維化階段的患者數(shù)量，以及真陽性（tp）、假陽性（fp）、假陰性（fn）和真陰性（tn）檢測率，靈敏度（Sen）、特異性（Spe）、陽性似然比（LR+）、診斷優(yōu)勢比（DOR）、ROC 曲線的 AUC 以及95%CI。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Microsoft Excel 2016和Stata 13統(tǒng)計(jì)軟件。本研究以Sen（檢測陽性值占參考標(biāo)準(zhǔn)陽性值的比例）和Spe（檢測陰性值占參考標(biāo)準(zhǔn)陰性值的比例）作為標(biāo)準(zhǔn)測量，以DOR作為診斷準(zhǔn)確性的全局測量。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)389篇（包含636例患者信息）,經(jīng)逐層篩選后最終納入5篇文獻(xiàn),文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。按Metavir肝纖維化分期（F）標(biāo)準(zhǔn)（F=0期：無纖維化；F=1期：匯管區(qū)纖維化無纖維隔；F=2期：匯管區(qū)纖維化無少量間；F=3期：間隔纖維化；F=4期：肝硬化）進(jìn)行分組：F1組：F=1期，共0篇；F2組：F=2期，共 5篇；F3組：F=3期，共4篇；F4組：F=4期，共5篇。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特點(diǎn)及質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入文獻(xiàn)的基本特點(diǎn)見表1，方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表2。其中偏倚風(fēng)險(xiǎn)主要為待評(píng)價(jià)檢查方法是否遵守盲法、檢查之前是否清楚LB結(jié)果。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 HCV肝纖維化各期Meta分析結(jié)果

2.3.1 F2組HCV肝纖維化的Meta分析結(jié)果及森林圖在5項(xiàng)研究[18-22]中使用ARFI和Fibroscan評(píng)估了的診斷準(zhǔn)確性，F(xiàn)ibroscan的合并Sen、合并Spe和ROC曲線的 AUC（0.77、0.86、0.83） 均高于使用 ARFI的（0.75、0.79、0.80）；Fibroscan 的 DOR（21）高于 ARFI（11），見表3及圖2-4。

表3 F2組HCV肝纖維化的Meta分析結(jié)果

圖 2 F2 組 Sen 和 Spe的森林圖（a：ARFI；b：Fibroscan）

圖 3 F2 組 DOR 的森林圖（a：ARFI；b：Fibroscan）

圖 4 F2組 ROC 曲線的 AUC 及其估計(jì)值（a：ARFI；b：Fibroscan）

2.3.2 F3組HCV肝纖維化的Meta分析結(jié)果及森林圖 在4項(xiàng)研究[18-20,22]中使用ARFI和Fibroscan評(píng)估了F3組的診斷準(zhǔn)確性，F(xiàn)ibroscan合并 Sen（0.85）高于ARFI（0.80）；Fibroscan 的 DOR（31）高于 ARFI（26），見表4及圖5-7。

表4 F3組HCV肝纖維化的Meta分析結(jié)果

圖 5 F3 組 Sen和 Spe的森林圖（a：ARFI；b：Fibroscan）

圖 6 F3 組 DOR 的森林圖（a：ARFI；b：Fibroscan）

圖 7 F3組 ROC 曲線的 AUC 及其估計(jì)值（a：ARFI；b：Fibroscan）

2.3.3 F4組HCV肝纖維化的Meta分析結(jié)果及森林圖 在5項(xiàng)研究中[18-22]使用ARFI和Fibroscan評(píng)估了F4組的診斷準(zhǔn)確性，F(xiàn)ibroscan的合并Sen、合并Spe和ROC 曲線的 AUC（0.97、0.91、0.96）均高于 ARFI的（0.87、0.90、0.94）；Fibroscan 的 DOR（341）明顯高于 ARFI（58），見表 5及圖 8-10。

表5 F4組HCV肝纖維化的Meta分析結(jié)果

圖 8 F4 組 Sen 和 Spe的森林圖（a：ARFI；b：Fibroscan）

圖 9 F4 組 DOR 的森林圖（a：ARFI；b：Fibroscan）

圖 10 F4組 ROC 曲線的 AUC 及其估計(jì)值（a：ARFI；b：Fibroscan）

3 討論

本研究納入的文獻(xiàn)存在較高異質(zhì)性，可能由非閾值效應(yīng)引起。造成異質(zhì)性的主要原因可能與操作者本身的經(jīng)驗(yàn)不同有關(guān)。AUC是評(píng)價(jià)試驗(yàn)診斷效能的主要指標(biāo)之一[23]，AUC值越接近于1，診斷準(zhǔn)確性越高，當(dāng)AUC≤50%表明診斷試驗(yàn)無意義，51%～70%可認(rèn)為診斷準(zhǔn)確率較低，71%～90%提示診斷準(zhǔn)確率中等，＞90%則表明診斷準(zhǔn)確率較高。

近10年來，國內(nèi)外發(fā)表的大多數(shù)文章僅使用單一的影像學(xué)檢查來評(píng)估HCV的肝纖維化水平，而僅有少數(shù)文章同時(shí)使用Fibroscan和ARFI來評(píng)估HCV肝纖維化水平，本研究只篩選了5篇文獻(xiàn)，因?yàn)槲墨I(xiàn)數(shù)量較少，所以研究還不全面。希望將來有更多的文獻(xiàn)可以使用Fibroscan和ARFI來研究HCV肝纖維化。

本研究顯示，在評(píng)估HCV顯著纖維化（F=2期）中，F(xiàn)ibroscan的合并Sen、合并Spe、DOR和ROC曲線的AUC均高于ARFI；在評(píng)估HCV晚期纖維化（F=3期）中，F(xiàn)ibroscan合并Sen和DOR均高于ARFI，而ARFI的合并Spe、ROC曲線的AUC高于Fibroscan；在評(píng)估HCV肝硬化（F=4期），F(xiàn)ibroscan的合并 Sen、合并 Spe、DOR和ROC曲線的AUC均高于ARFI。

本研究所含文獻(xiàn)中LB標(biāo)本的大小不完全相同，ARFI或Fibroscan檢查的臨界值也不完全相同。BMI水平、肝臟炎癥程度、脂肪變程度、ALT水平、呼吸、腹水等可以影響檢查結(jié)果[25-28]，這些因素可能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生一些影響。

非侵入性診斷技術(shù)的主要目的是減少使用LB，但仍不能完全取而代之。隨著超聲彈性成像技術(shù)的不斷發(fā)展，有望進(jìn)一步提高診斷肝纖維化程度的準(zhǔn)確性和有效性，擴(kuò)大各種原因引起的慢性肝病的診斷范圍，控制肝纖維化的進(jìn)展。