急性腎損傷危重患者腎功能恢復(fù)的危險因素研究

董行東 杜旭東

急性腎損傷（AKI）是急危重患者的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，與患者的病程延長、死亡率增加密切相關(guān)[1-2]。因此，需要早期發(fā)現(xiàn)存在AKI高風(fēng)險的患者，避免腎毒性加重。危重患者并發(fā)AKI的病理生理學(xué)機制復(fù)雜，包括腎內(nèi)血流動力學(xué)變化、內(nèi)皮功能障礙、腎實質(zhì)中炎性細(xì)胞浸潤、腎小球內(nèi)血栓形成以及壞死細(xì)胞或碎片阻塞腎小管等[3-4]。由于AKI的異質(zhì)性，目前臨床上常用的評價指標(biāo)如尿量和肌酐的靈敏度和特異度不足，多種新型標(biāo)志物已經(jīng)被證實可以在血肌酐升高之前發(fā)生改變，如可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白（sTM）、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白（NGAL）等[5-6]。近年來研究發(fā)現(xiàn)NGAL是早期炎性損傷的標(biāo)志物，并且在AKI進(jìn)展的患者中顯著增加[7]。而血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）是由內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)于細(xì)胞膜外表面的一種凝血酶結(jié)合蛋白，與凝血酶結(jié)合后釋放sTM，因此sTM水平升高是嚴(yán)重內(nèi)皮細(xì)胞損傷的有效生物標(biāo)志物[8-9]。本研究目的是預(yù)測危重患者發(fā)生AKI后腎功能恢復(fù)的危險因素。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2016年10月至2018年10月本院急診收治并診斷為AKI的危重患者113例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）門急診符合收治 EICU指征的患者；（2）患者年齡≥18 歲；（3）入院后 48h 內(nèi)診斷為 AKI；（4）臨床及實驗室檢查資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院時伴有終末期腎?。唬?）既往行腎切除術(shù)、腎移植以及入院前已經(jīng)使用透析治療的患者；（3）由于死亡或自動出院導(dǎo)致住院時間＜48h。危重患者是指符合收治EICU指征的患者，包括：（1）急性、可逆、已危及生命的器官或系統(tǒng)功能衰竭；（2）存在高危因素，有潛在生命危險，經(jīng)嚴(yán)密監(jiān)護(hù)和有效治療可能減少死亡風(fēng)險；（3）在慢性器官或系統(tǒng)功能不全基礎(chǔ)上，出現(xiàn)急性加重且危及生命。113例患者中年齡＜18歲6例，既往行腎切除術(shù)1例，終末期腎病5例，入院前接受過腎臟替代治療（RRT）5例，拒絕簽署知情同意書11例，住院時間＜48h 18例，最終納入67例患者，男42例（62.7%），女25例（37.3%），平均年齡（62.79±4.41）歲。

1.2 方法 收集患者入院時一般資料，包括：年齡、性別、BMI、入院診斷、合并癥、急性生理學(xué)和慢性健康評估（APACHE）Ⅱ分、器官衰竭評估（SOFA）評分、血肌酐水平以及有無使用腎毒性藥物等?；颊呤罩蜤ICU后6h內(nèi)抽取肘靜脈血5ml，3000r/min離心5min，使用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定NGAL和sTM值。并隨訪觀察28d，記錄患者的腎功能恢復(fù)情況以及有無行RRT等預(yù)后指標(biāo)。

AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)由改善全球腎臟疾病預(yù)后（KDIGO）分類的肌酐標(biāo)準(zhǔn)定義[10]：48h血肌酐絕對值增加≥26.4μmol/L（0.3mg/dl）或增加至基線值的 1.5倍以上，或尿量降至0.5ml/（kg·h）至少6h。將入院前3個月或入院時血肌酐濃度的最低值作為血肌酐基線值。腎功能完全恢復(fù)是指血肌酐較基礎(chǔ)值升高≤44μmol/L（0.5mg/dl），腎功能部分恢復(fù)是指血肌酐較基礎(chǔ)值升高≥44μmol/L（0.5mg/dl），且無需 CRRT 治療[11]。腎功能未恢復(fù)是指出院時血肌酐≥1.5倍的基線值，或仍需腎臟替代治療。將腎功能完全恢復(fù)和部分恢復(fù)定義為腎功能恢復(fù)組，其余為腎功能未恢復(fù)組。見表1。

表1 AKI的KDIGO分期

1.3 觀察指標(biāo) 記錄患者腎功能轉(zhuǎn)歸情況、28d病死率、EICU住院時間等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件。正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。使用單因素和多因素分析評估影響AKI患者腎功能恢復(fù)的相關(guān)危險因素，將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)差異的參數(shù)納入到多因素logistic回歸分析中來評估。繪制ROC曲線評估危險因素判斷腎功能恢復(fù)的效能，使用對數(shù)秩檢驗評估組間的差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腎功能恢復(fù)與未恢復(fù)組臨床資料的比較 最終腎功能恢復(fù)組35例，未恢復(fù)組32例，兩組患者年齡、性別、入院類型方面均無統(tǒng)計學(xué)差異（均P＞0.05）。腎功能未恢復(fù)組膿毒癥的比例明顯高于腎功能恢復(fù)組（P=0.011）。入院評分上，腎功能未恢復(fù)組的APACHEⅡ和SOFA評分均顯著高于腎功能恢復(fù)組（P=0.000）。腎功能未恢復(fù)組AKIⅢ期患者的比例顯著高于腎功能恢復(fù)組（P＝0.046）。在實驗室結(jié)果中，腎功能未恢復(fù)組的乳酸、肌酐、尿素氮水平均顯著高于腎功能恢復(fù)組（均P＜0.05），此外sTM和NGAL腎功能未恢復(fù)組中也顯著升高（P＝0.000）。在治療過程中，腎功能未恢復(fù)組使用血管活性藥物和機械通氣的比例均顯著高于腎功能恢復(fù)組（P＜0.05）。隨訪28d后，兩組間病死率無統(tǒng)計學(xué)差異（P＝0.268），但總的EICU停留時間腎功能未恢復(fù)組顯著長于腎功能恢復(fù)組（P＝0.032），見表2。

表2 兩組患者臨床資料的比較

2.2 AKI患者腎功能恢復(fù)相關(guān)因素分析 單因素分析中，APACHEⅡ評分、SOFA評分、AKI分期、乳酸、肌酐、尿素氮、NGAL、sTM、血管活性藥物、機械通氣在兩組間均有統(tǒng)計學(xué)差異（均P＜0.05），但是納入多因素回歸分析后顯示 APACHE Ⅱ（OR＝1.041，95%CI:1.011～1.109，P＝0.007）、SOFA 評分（OR＝1.057，95%CI:1.019～1.097，P＝0.003）、AKI Ⅲ期（OR＝1.078，95%CI:1.023～1.136，P ＝0.005）、NGAL （OR ＝1.627，95%CI:1.009 ～2.626，P＝0.046）、sTM （OR＝1.063，95%CI:1.021～1.106，P＝0.003）為影響腎功能恢復(fù)的相關(guān)危險因素。而乳酸、肌酐、尿素氮、血管活性藥物使用、機械通氣等參數(shù)均無統(tǒng)計學(xué)差異（均P＞0.05），見表3。

表3 AKI患者腎功能恢復(fù)的多因素分析

圖1 AKI患者腎功能恢復(fù)的ROC曲線圖

2.3 預(yù)測腎功能恢復(fù)的ROC曲線分析 將影響腎功能恢復(fù)的危險因素作為預(yù)測腎功能恢復(fù)的指標(biāo)，APACHE Ⅱ、SOFA 評分、AKIⅢ期、NGAL、sTM 均可以作為預(yù)測因子，這些指標(biāo)的ROC曲線見圖1，其AUC和靈敏度、特異度見表4。其中NGAL、sTM的AUC均顯著高于APACHEⅡ、SOFA評分、AKIⅢ期（均P＜0.01），但NGAL和sTM的AUC相比無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。

表4 AKI患者腎功能恢復(fù)的ROC曲線分析

3 討論

AKI是一種常見的臨床嚴(yán)重并發(fā)癥之一，由于發(fā)病誘因不同，疾病的進(jìn)展程度和臨床表現(xiàn)各不相同，但均與患者的預(yù)后不良密切相關(guān)[1-2]。眾所周知內(nèi)皮細(xì)胞除了在血管通透性方面的發(fā)揮作用外，對于維持凝血與抗凝之間的平衡上也發(fā)揮著重要作用[3-4]。當(dāng)機體內(nèi)環(huán)境紊亂時，暴露于炎癥介質(zhì)中的內(nèi)皮細(xì)胞與免疫細(xì)胞的相互作用，引起促凝血活性增強，造成大量微血栓形成，導(dǎo)致微循環(huán)衰竭[12]。因此，筆者認(rèn)為反映內(nèi)皮損傷及其相關(guān)凝血障礙的標(biāo)志物也可以潛在地預(yù)測AKI后腎功能恢復(fù)情況。

本研究單因素分析結(jié)果顯示，APACHEⅡ、SOFA評分、AKI分期、乳酸、肌酐、尿素氮、NGAL、sTM、血管活性藥物、機械通氣在兩組間均有統(tǒng)計學(xué)差異，這與既往研究相似，均表明在伴隨有AKI的危重患者中，腎功能未恢復(fù)組的臨床癥狀以及預(yù)后均較腎功能恢復(fù)組更差[13-14]。但在多因素分析顯示APACHEⅡ、SOFA評分、AKIⅢ期、NGAL、sTM均為影響伴隨AKI的危重患者腎功能恢復(fù)的危險因素，而乳酸、肌酐、尿素氮、血管活性藥物、機械通氣等均無統(tǒng)計學(xué)差異。由于血肌酐和尿素氮易受感染、腫瘤等多種因素影響，因此不能真實反映腎小球濾過率的改變，也不能及時地反映腎功能變化[11]。盡管既往研究認(rèn)為機械通氣可以通過雙重機制減少腎血流量導(dǎo)致AKI發(fā)生，這種機制包括低氧血癥和高碳酸血癥引起的腎內(nèi)微循環(huán)障礙，以及胸腔內(nèi)壓力變化引起的心輸出量下降引起的全身循環(huán)障礙[15]。但是很難評估這些機制在AKI發(fā)病過程中的具體作用，因此無法證明機械通氣和AKI腎功能恢復(fù)之間的強相關(guān)性。

本研究中ROC曲線顯示，APACHEⅡ、SOFA評分以及AKIⅢ期均能較好的預(yù)測腎功能恢復(fù)情況。由于APACHE II、SOFA評分以及AKIⅢ期均反映了全身疾病的嚴(yán)重狀態(tài)。因此，當(dāng)疾病越危重，腎功能恢復(fù)的可能性越小[16]。既往研究已經(jīng)證實sTM是嚴(yán)重內(nèi)皮細(xì)胞受損的生物標(biāo)志物[5,17]，與彌散性血管內(nèi)凝血（DIC），多器官功能衰竭（MOF）和病死率密切相關(guān)[18-19]。研究證實TM是在內(nèi)皮細(xì)胞表面表達(dá)的凝血酶受體，一旦與凝血酶結(jié)合會激活蛋白C系統(tǒng)，導(dǎo)致sTM被釋放入血，從而使凝血酶的促凝血功能失活[20-21]，在一項研究中，sTM和血管生成素-2被認(rèn)為在急性心肌梗死患者發(fā)生AKI中發(fā)揮著重要作用[22]。并且sTM水平升高與AKI患者腎功能恢復(fù)的機會減少顯著相關(guān)，這是因為除了對內(nèi)皮的直接損傷外，腎小球濾過降低也會導(dǎo)致繼發(fā)性腎損傷[23]。此外，本研究中NGAL在腎功能未恢復(fù)組中的濃度顯著高于恢復(fù)組，并且ROC曲線顯示AUC高達(dá)0.843，靈敏度為0.81，特異度為 0.83，這與既往研究相似。血漿NGAL升高已被證明是在伴隨AKIⅢ期的社區(qū)獲得性肺炎患者中腎功能未能恢復(fù)的有效預(yù)測因子[24]。研究表明NGAL水平在AKI患者早期與腎損傷程度顯著相關(guān)，主要是因為AKI時腎小球濾過功能降低導(dǎo)致NGAL的濾過減少，并且當(dāng)腎小管上皮細(xì)胞損傷后NGAL釋放顯著增加[5]。Srisawat等[25]研究也發(fā)現(xiàn)NGAL可以用來評估AKI的嚴(yán)重性，并作為早期是否需要給予持續(xù)腎臟透析治療的重要標(biāo)志物。此外研究還認(rèn)為隨著腎損傷的發(fā)展，NGAL可以通過降低腎小管上皮細(xì)胞的凋亡而減輕腎損傷程度，但在腎損傷后期腎小管不再分泌NGAL，因此需要進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測NGAL的變化趨勢來評估腎功能恢復(fù)情況[26]。

本研究的局限性在于首先由于本研究為小樣本的單中心研究，對于結(jié)果的推廣具有一定局限性，還需進(jìn)一步多中心大樣本量研究證實該結(jié)論。其次，本研究中僅評估了內(nèi)皮細(xì)胞損傷中具有代表性的NGAL、sTM，但AKI還可有由缺血或藥物毒性等因素導(dǎo)致，因此，需要進(jìn)一步研究評估其他其他與AKI有關(guān)的生物標(biāo)志物對腎功能恢復(fù)的影響，例如血清胱抑素C、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（uNAG）等。

總之，本研究表明APACHEⅡ、SOFA評分、AKIⅢ期、NGAL、sTM均可以作為發(fā)生AKI的危重患者腎功能恢復(fù)的危險因素，其中入院時具有較高NGAL和sTM值會降低AKI患者的腎功能恢復(fù)能力。