單中心前后10年手術(shù)治療原發(fā)性膽囊癌患者的臨床特點(diǎn)和預(yù)后的分析

黃靜 熊超杰 胡揚(yáng)科 王高卿 江偉 虞偉明 陸才德

原發(fā)性膽囊癌（primary carcinoma of the gallbladder,PCG）是目前膽道系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)病率最高、胃腸道惡性腫瘤發(fā)病率第3位的疾病[1]。膽囊癌早期表現(xiàn)同良性膽囊疾病相似而往往被忽視，到了進(jìn)展期才被診斷出來(lái)，以至于膽囊癌預(yù)后較差[2-3]。膽囊癌患者是否能長(zhǎng)期生存的重要預(yù)后因素是疾病的分期及能否進(jìn)行根治性切除[4]。手術(shù)治療是其唯一可能的治愈方法。Glenn等[5-6]提出膽囊癌根治術(shù)包括整塊切除膽囊、膽囊床和清掃肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)。該術(shù)式在臨床上被廣泛接受和應(yīng)用，并被證實(shí)可提高患者的生存率。膽囊癌擴(kuò)大根治術(shù)包括左半肝或右半肝切除以及臨近臟器聯(lián)合切除，甚至肝、十二指腸、胰腺聯(lián)合切除（HPD）也能使部分較晚期的膽囊癌患者獲益[7-8]。近年來(lái)隨著腹腔鏡技術(shù)的提高，這一治療手段也被應(yīng)用于膽囊癌根治術(shù)中，并取得與開(kāi)放手術(shù)相似的治療效果[9-10]。雖然手術(shù)切除是PCG唯一的治療方法，但效果不盡理想。近年來(lái)的研究證實(shí)放化療也能改善一部分膽囊癌患者的預(yù)后[11]。本研究基于寧波市李惠利醫(yī)院及李惠利東部醫(yī)院肝膽胰腺外科近20年320例膽囊癌的臨床數(shù)據(jù)資料，探討前后10年接受手術(shù)治療的PCG患者的臨床特點(diǎn)及預(yù)后影響因素。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 回顧收集1997年1月至2018年1月寧波李惠利醫(yī)院及李惠利東部醫(yī)院收治的所有320例接受外科手術(shù)治療的PCG患者臨床資料。記錄患者的性別、年齡、主訴、術(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)結(jié)果、手術(shù)治療方式、病理結(jié)果、TNM分期、術(shù)后輔助治療及隨訪結(jié)果等。按入院時(shí)間分為前期組（1997至2007年）共98例，其中男 26 例，女 72 例，年齡 38～85（63.12±16.58）歲；后期組（2008至2018年）共222例，其中男60例，女162例，年齡 32～82（65.29±10.48）歲，兩組患者在年齡和性別分布上比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。所有患者均通過(guò)術(shù)后病理學(xué)檢查證實(shí)為PCG。術(shù)中發(fā)現(xiàn)意外膽囊癌患者前期組為13例，后期組為28例，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.03，P＞0.05）。

1.2 手術(shù)治療 手術(shù)方式包括單純性膽囊切除術(shù)、開(kāi)腹及腹腔鏡下標(biāo)準(zhǔn)膽囊癌根治術(shù)（包括距膽囊床2 cm肝臟楔形切除及肝十二指腸韌帶清掃或肝臟第Ⅳ、Ⅴ段或者Ⅴ、Ⅵ段切除）、擴(kuò)大膽囊癌根治術(shù)（包括聯(lián)合1個(gè)及多個(gè)臟器的切除及淋巴結(jié)清掃術(shù)）、姑息性手術(shù)（包括膽道減黃引流等）、單純活檢術(shù)。其中根治性手術(shù)包括開(kāi)腹、腹腔鏡下標(biāo)準(zhǔn)膽囊癌根治術(shù)及擴(kuò)大膽囊癌根治術(shù)。非根治性手術(shù)包括單純膽囊切除術(shù)、姑息性手術(shù)及單純活檢術(shù)。

1.3 膽囊癌病理及分期 所有患者均通過(guò)術(shù)后病理證實(shí)為PCG。根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（AJCC）2010年第7版膽囊癌TNM分期[12]，其中7例患者病理資料不全，無(wú)法確定分期。

1.4 術(shù)后輔助化療 根據(jù)術(shù)后病理學(xué)結(jié)果及患者意愿，對(duì)中晚期患者進(jìn)行聯(lián)合輔助化療。前期組化療方案并不規(guī)范和統(tǒng)一，化療藥物包括氟尿嘧啶、絲裂霉素、表阿霉素等；后期組化療方案以吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑靜脈全身化療為主。

1.5 隨訪 所有患者初次住院治療后均以門(mén)診復(fù)診及電話方式進(jìn)行隨訪直至患者死亡或失訪。至2018年1月，最長(zhǎng)1例患者隨訪時(shí)間111個(gè)月。35例失訪，失訪率為10.9%。統(tǒng)計(jì)分析兩組患者術(shù)后1、3、5年的生存率及中位生存時(shí)間。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)；采用壽命表法分析患者術(shù)后1、3、5年生存率，Kaplan-Meier法繪制兩組的生存曲線，采用Z檢驗(yàn)對(duì)兩組不同時(shí)點(diǎn)的生存率進(jìn)行比較；應(yīng)用Cox回歸風(fēng)險(xiǎn)模型分析影響膽囊癌患者術(shù)后生存的因素，并對(duì)不同變量進(jìn)行單因素分析，對(duì)于P＜0.05的變量采用Cox回歸風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床表現(xiàn)比較 兩組患者的臨床表現(xiàn)在腹痛、黃疸和腹部腫塊中比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。后期組患者術(shù)前合并膽囊結(jié)石、膽囊息肉的比例均低于前期組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩期組患者臨床表現(xiàn)比較[例（%）]

2.2 兩組患者手術(shù)方式比較 前期組患者行單純性膽囊癌切除術(shù)16例（16.3%），行根治性手術(shù)（開(kāi)腹標(biāo)準(zhǔn)膽囊癌根治術(shù)/腹腔鏡下標(biāo)準(zhǔn)膽囊癌根治術(shù)/擴(kuò)大膽囊癌根治術(shù)）47例（48.0%），姑息性手術(shù)22例（22.4%），活檢術(shù)13例（13.3%）；后期組分別為 26例（11.7%）、148例（66.7%）、12例（5.4%）、36例（16.2%），兩組患者手術(shù)方式分布比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝23.98，P＜0.01），前期由于對(duì)根治性手術(shù)重要意義認(rèn)識(shí)不足，前期組根治性手術(shù)比例明顯低于后期組。

2.3 兩組患者術(shù)后聯(lián)合輔助化療比例比較 前期組術(shù)后接受化療20例（20.4%），后期組術(shù)后接受化療123例（55.4%），前期組的比例明顯低于后期組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝33.69，P＜0.01）。

2.4 兩組患者術(shù)后病理分期及生存率比較 前期組病理分期為Ⅰ～Ⅱ期21例（23.1%），Ⅲ期24例（26.4%），Ⅳ期46例（46.9%）；后期組分別為62例（27.9%），72例（32.4%），88例（39.6%）。兩組在病理分期上的分布無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Z＝3.13，P ＞0.05）。前期組 1、3、5年生存率分別為 55.3%、23.6%、11.8%，中位生存時(shí)間為 3～80（15.1）個(gè)月；后期組1、3、5年生存率分別為68.3%、34.8%、19.0%，中位生存時(shí)間為2～96（20.4）個(gè)月。后期組術(shù)后1、3、5年生存率均明顯高于前期組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝6.17、4.67和 3.77，均P＜0.01）。兩組生存曲線見(jiàn)圖1。

圖1 兩組生存曲線圖

2.5 后期組膽囊癌預(yù)后影響因素 進(jìn)一步對(duì)于后期組222例患者的預(yù)后進(jìn)行單因素及多因素回歸分析，驗(yàn)證明確影響預(yù)后的因素。單因素Cox回歸風(fēng)險(xiǎn)模型分析結(jié)果顯示：術(shù)前黃疸、術(shù)前腹部腫塊、TNM分期、根治性手術(shù)、術(shù)后聯(lián)合化療均是影響患者預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素（均P＜0.05），而患者性別、年齡、術(shù)前腹痛、術(shù)前是否合并膽囊結(jié)石或息肉與術(shù)后生存率均無(wú)明顯相關(guān)（均P＞0.05），見(jiàn)表3。多因素Cox回歸風(fēng)險(xiǎn)模型分析結(jié)果顯示：根治性手術(shù)、TNM分期、術(shù)后聯(lián)合化療是影響PCG預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表4。

3 討論

3.1 PCG的致病危險(xiǎn)因素 許多研究顯示膽囊癌好發(fā)于高齡女性患者[13]。本資料也顯示這一特點(diǎn)，并且前期組與后期組患者在年齡和性別的分布上并無(wú)明顯差異，均好發(fā)于高齡女性，男女比例為1∶3左右。另有研究表明膽囊結(jié)石及慢性膽囊炎為PCG的重要危險(xiǎn)因素，85%以上的GBC患者發(fā)現(xiàn)有膽囊結(jié)石。膽囊息肉也是PCG的危險(xiǎn)因素[14-15]。本研究也證實(shí)這一觀點(diǎn)，本研究顯示后期組合并膽囊息肉的PCG患者比例增高，相對(duì)而言合并膽囊結(jié)石比例降低，這可能與腹腔鏡下膽囊切除術(shù)在基層醫(yī)院廣泛開(kāi)展、降低了部分膽囊結(jié)石繼發(fā)PCG患者的比例有關(guān)。合并膽囊息肉比例增高，原因可能與肥胖人群比例增加、膽囊息肉患者接受手術(shù)比例增加等因素有關(guān)。因此對(duì)于60歲以上，既往有膽囊炎、合并膽囊結(jié)石或膽囊息肉的女性患者，應(yīng)高度警惕罹患膽囊癌的可能。爭(zhēng)取早期診斷、治療膽囊癌。

表3 影響后期組膽囊癌患者生存時(shí)間的單因素Cox回歸風(fēng)險(xiǎn)模型分析結(jié)果

表4 影響后期組膽囊癌生存時(shí)間的多因素Cox回歸風(fēng)險(xiǎn)模型分析結(jié)果

3.2 PCG手術(shù)方式的演變 目前根治性手術(shù)切除仍是PCG患者可能獲得長(zhǎng)期生存的唯一治療方法。對(duì)比前期組與后期組的資料，后期組根治性手術(shù)的比例明顯增高，根治性手術(shù)也是影響PCG患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。姑息性手術(shù)的比例在近年來(lái)呈明顯下降趨勢(shì)，這可能與影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展及內(nèi)鏡下或經(jīng)皮膽道支架置入等技術(shù)的提高及普及相關(guān)，避免了許多不必要的開(kāi)腹手術(shù)[16]。后期組患者術(shù)后生存率的提高與根治性手術(shù)比例上升及非根治性手術(shù)比例下降有關(guān)。雖然擴(kuò)大根治術(shù)比例較前期組有下降趨勢(shì)，但擴(kuò)大根治術(shù)對(duì)部分選擇性的患者仍有一定臨床意義。本研究中有1例行肝切除聯(lián)合胰腺十二指腸切除術(shù)患者，存活時(shí)間超過(guò)8年。近年來(lái)腹腔鏡技術(shù)在PCG患者的應(yīng)用上獲得了較大的發(fā)展。隨著技術(shù)水平的提高，腹腔鏡技術(shù)不僅可以用于腫瘤的診斷及分期，對(duì)于較早期的PCG患者，腔鏡下的根治術(shù)也能獲得不亞于開(kāi)腹根治術(shù)的短期療效[17-18]。但目前腹腔鏡下標(biāo)準(zhǔn)膽囊癌根治術(shù)仍屬于探索研究階段，尚需要更多臨床實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)支持。

3.3 術(shù)后輔助放化療的地位 對(duì)于PCG患者，僅部分適合根治性手術(shù)，而其余處于晚期的無(wú)法行根治性手術(shù)或已行根治性手術(shù)的患者，術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)比例很高。因此，放、化療等輔助性治療是很有必要的。近年來(lái)關(guān)于一些中晚期PCG的研究顯示，聯(lián)合吉西他濱與鉑類(lèi)的化療方案能明顯提高中晚期PCG的中位生存期[19-20]。PCG患者生存期的延長(zhǎng)可能與聯(lián)合化療有關(guān)，進(jìn)一步多因素的分析結(jié)果也提示術(shù)后化療是獨(dú)立影響因素。

總之，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，近10年來(lái)PCG的發(fā)病表現(xiàn)新的特點(diǎn)，比如合并膽囊息肉的膽囊癌比例大大增加等。雖然PCG的生存率近年來(lái)有了一定的提高，但仍處于較低水平。其中TNM分期、是否接受根治性手術(shù)及是否接受輔助性化療都是影響患者生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。腹腔鏡技術(shù)在PCG的診治中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用，部分早中期患者可選擇性開(kāi)展腹腔鏡下標(biāo)準(zhǔn)膽囊癌根治術(shù)。術(shù)后規(guī)范的輔助化療可提高部分患者的生存率。近年來(lái)的分子靶向治療、免疫治療可能是大幅度提高PCG預(yù)后的契機(jī)。