痛風(fēng)急性期起始降尿酸治療對(duì)臨床療效及用藥依從性的影響

張志明 黃青青 齊張旸 趙鐘文 吳寬裕 陳煜宇 吳方真 王亮萍 陳世涵 陳紫依 陳鴻森

【摘 要】目的：探討痛風(fēng)急性期起始小劑量降尿酸治療對(duì)臨床療效及患者用藥依從性的影響。方法：將70例痛風(fēng)急性期患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組35例。治療組予抗炎治療同時(shí)降尿酸治療，對(duì)照組予急性期緩解2周后起始降尿酸治療。治療期間對(duì)疼痛視覺模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)分進(jìn)行比較，并隨訪尿酸水平、復(fù)發(fā)次數(shù)及用藥依從性。結(jié)果：治療后2組患者各時(shí)間點(diǎn)疼痛VAS評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。2組痛風(fēng)復(fù)發(fā)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療組尿酸較對(duì)照組水平更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。2組用藥依從性比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。結(jié)論：痛風(fēng)急性期起始降尿酸治療不影響急性期療效，可使尿酸更早達(dá)標(biāo)且提高患者用藥依從性。

【關(guān)鍵詞】 痛風(fēng)；急性期；降尿酸；用藥依從性

【ABSTRACT】Objective：To investigate the effect of initial hypouric acid therapy for patients with acute gout on clinical efficacy and drug compliance.Methods：Seventy patients with acute gout were divided into an treatment group and a control group，35 cases in each group.The treatment group was treated with anti-inflammatory therapy and hypouric acid therapy and the control group with hypouric acid therapy after 2 weeks of acute remission.VAS pain scores were compared during treatment，and the levels of uric acid，recurrence times and medication compliance were followed up.Results：There was no significant difference in pain VAS scores between the two groups（P > 0.05）.There was no significant difference in gout recurrence between the two groups（P > 0.05）.The level of uric acid in the treatment group was lower than that in the control group（P < 0.05）.There was a significant difference in drug compliance（P < 0.05）.Conclusion：Initial hypouric acid therapy for acute gout does not affect the curative effect in the acute phase.It can make uric acid reach the standard earlier and improve the patient's medication compliance.

【Keywords】 gout；acute phase；hypouric acid；medication compliance

痛風(fēng)（gout）是一種尿酸鹽結(jié)晶沉積在關(guān)節(jié)滑膜、滑囊、軟骨及其他組織引起的晶體相關(guān)性疾病，以反復(fù)發(fā)作的急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、皮下痛風(fēng)石、痛風(fēng)性腎病、尿路結(jié)石為主要臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重時(shí)可致關(guān)節(jié)畸形和功能障礙。本病好發(fā)于40～50歲中年男性，是最常見的炎癥性關(guān)節(jié)炎，我國的患病率約為1.1%[1]。痛風(fēng)的生化基礎(chǔ)是高尿酸血癥，控制血尿酸水平是痛風(fēng)治療的基石。藥物治療是重要途徑，痛風(fēng)患者的降尿酸用藥依從性較低，只有10%～46%，是所有慢性疾病中治療依從性最差的[2]。在痛風(fēng)降尿酸時(shí)機(jī)方面，根據(jù)2012年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）《痛風(fēng)治療指南》[3-4]提出有效抗炎治療的基礎(chǔ)上可以開始降尿酸治療（C級(jí)證據(jù)），2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)制定的《高尿酸血癥和痛風(fēng)治療的中國專家共識(shí)》[5]也提出“急性期立即或癥狀緩解（≥2周）后開始降尿酸治療”，但是國內(nèi)相關(guān)研究頗少。本研究對(duì)原發(fā)性痛風(fēng)急性期抗炎治療同時(shí)予小劑量降尿酸治療，現(xiàn)總結(jié)報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2017年10月至2018年2月在福建省第二人民醫(yī)院就診的原發(fā)性痛風(fēng)急性期患者70例，治療前未接受規(guī)范降尿酸方案治療，按就診順序分為治療組和對(duì)照組，每組35例。治療組男35例，女0例；年齡22～65歲，中位數(shù)57歲；病程1～22年，中位數(shù)4年；平均體質(zhì)量指數(shù)（BMI指數(shù)）（23.54±2.13）kg·m-2。對(duì)照組男35例，女0例；年齡23～67歲，中位數(shù)60歲；病程1～21年，中位數(shù)5年；平均BMI指數(shù)（24.13±2.31）kg·m-2。

2組患者在性別、年齡、病程、BMI指數(shù)等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照2015年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）制定的痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～70歲，且愿意主動(dòng)接受藥物治療；③近3個(gè)月沒有接受降尿酸藥物長期治療；④符合急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎頻繁發(fā)作（每年> 2次），有慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎或痛風(fēng)石；⑤簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①有相關(guān)痛風(fēng)治療藥物過敏、過敏體質(zhì)者；②妊娠或哺乳期婦女；③精神病患者；

④合并嚴(yán)重心、腦、肝、腎和造血系統(tǒng)等疾病，合并活動(dòng)性消化性潰瘍、高血壓、糖尿病、惡性腫瘤患者。

2 方 法

2.1 治療方法 對(duì)照組按照2012年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）《痛風(fēng)治療指南》提出的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎治療路徑進(jìn)行抗炎治療。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎治療在起病后24 h內(nèi)啟動(dòng)，根據(jù)關(guān)節(jié)疼痛的程度和受累關(guān)節(jié)的數(shù)量決定治療藥物選擇。輕或中度疼痛，累及1個(gè)或少數(shù)幾個(gè)小關(guān)節(jié)、1個(gè)或2個(gè)大關(guān)節(jié)，單用非甾體抗炎藥（NSAIDs）、糖皮質(zhì)激素、秋水仙堿；嚴(yán)重疼痛，≥4個(gè)關(guān)節(jié)累及，1～2個(gè)大關(guān)節(jié)受累，采用聯(lián)合治療，聯(lián)合方案為NSAIDs +秋水仙堿、糖皮質(zhì)激素+秋水仙堿。其中NSAIDs治療足量，足療程（直到關(guān)節(jié)炎完全緩解）。秋水仙堿治療，負(fù)荷量為1.0 mg，1 h后服用0.5 mg，12 h后按照0.5 mg，每日3次維持至關(guān)節(jié)炎完全緩解。醋酸潑尼松口服劑量為0.5 mg·kg-1·d-1，療程為7 d，后直接停藥[3-4]。治療組抗炎治療同時(shí)小劑量降尿酸治療，治療后評(píng)估急性期臨床療效；降尿酸治療方案參考《高尿酸血癥和痛風(fēng)治療的中國專家共識(shí)》[5]，予非布司他（江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)17087101，規(guī)格40 mg），初始劑量每次20 mg，每日1次；別嘌醇（上海信誼萬象藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)05170205，規(guī)格100 mg），初始劑量每次50 mg，每日2次；苯溴馬?。ǔＶ菘灯账帢I(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)1709001，規(guī)格50 mg），初始劑量每次25 mg，每日1次。對(duì)照組痛風(fēng)急性期病情緩解2周后起始降尿酸治療，降尿酸方案同治療組，2組總療程均為6個(gè)月。每月復(fù)查血尿酸水平，并隨訪痛風(fēng)復(fù)發(fā)及用藥依從性情況，隨訪6個(gè)月。

2.2 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 采用視覺模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)定2組患者治療前后關(guān)節(jié)疼痛情況，檢測并比較2組患者治療前后血尿酸水平?；颊哂盟幰缽男栽u(píng)估采用Morisky用藥依從性問卷（MMAS-8）[6]。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以表示，不符合正態(tài)分布以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示；滿足正態(tài)分布且方差齊的2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 2組患者關(guān)節(jié)疼痛VAS評(píng)分比較 治療后，2組疼痛VAS評(píng)分均降低，2組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表1。

3.2 2組患者血尿酸水平比較 治療后，2組血尿酸水平均降低，治療組較對(duì)照組降低更明顯，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

3.3 2組患者復(fù)發(fā)情況比較 全部患者隨訪至2018年8月31日。治療組35例復(fù)發(fā)8例（22.86%），其中第1個(gè)月1例，第3個(gè)月3例，第4個(gè)月3例，第6個(gè)月1例。對(duì)照組35例復(fù)發(fā)9例（25.71%），其中第2個(gè)月1例，第3個(gè)月2例，第4個(gè)月2例，第5個(gè)月3例，第6個(gè)月1例。2組復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2 = 0.0777，P = 0.780）。

3.4 2組患者治療依從性比較 治療6個(gè)月后，治療組依從性優(yōu)27例，差8例，依從率77.14%；對(duì)照組依從性優(yōu)19例，差16例，依從率54.29%。

2組依從率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2 = 4.058，P = 0.044 < 0.05）。

4 討 論

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展，人們生活方式及飲食結(jié)構(gòu)改變，我國痛風(fēng)的患病率逐年增高，并呈年輕化趨勢。痛風(fēng)治療核心是將血尿酸控制在目標(biāo)范圍內(nèi)，研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸長期控制在閾值以下，可以預(yù)防單水尿酸鈉晶體形成，并能溶解現(xiàn)有尿酸晶體，減少痛風(fēng)復(fù)發(fā)[7]。但痛風(fēng)治療情況不容樂觀，龔書識(shí)等[8]調(diào)查研究表明，恩施地區(qū)大部分患者未長期堅(jiān)持正規(guī)服用降尿酸藥物，依從性欠佳，相當(dāng)數(shù)量的患者用藥后長期不隨診，造成巨大的用藥安全隱患；王來芳等[9]調(diào)查研究表明，超過3/5的老年痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的診治依從性較差?；颊呓的蛩嶂委熞缽男圆畹挠绊懸蛩刂饕薪的蛩崮繕?biāo)值、痛風(fēng)一般知識(shí)、家庭收入、文化程度、醫(yī)療費(fèi)用支付方式、求醫(yī)條件等[10]。

痛風(fēng)急性期是否開始降尿酸治療尚無統(tǒng)一意見，2007年英國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（BSR）指南推薦急性炎癥完全緩解后1～2周開始降尿酸治療，2013年《高尿酸血癥和痛風(fēng)治療的中國專家共識(shí)》推薦在急性期可以開始降尿酸治療。本研究發(fā)現(xiàn)，治療組和對(duì)照組第1～10天VAS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），與TAYLOR等[11]報(bào)道結(jié)果相符。此外，HILL等[12]報(bào)道急性期小劑量別嘌呤醇降尿酸治療組疼痛天數(shù)為15.4 d，而2周后開始降尿酸治療組疼痛天數(shù)為13.4 d，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），說明急性期小劑量降尿酸治療不會(huì)加重疼痛或延長痛風(fēng)疼痛時(shí)間；本研究還發(fā)現(xiàn)，2組復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），說明患者痛風(fēng)復(fù)發(fā)可能與降尿酸時(shí)機(jī)無關(guān)，與其他因素相關(guān)，如高嘌呤飲食、熬夜、飲酒等。一項(xiàng)回顧性研究表明，急性期開始降尿酸治療能降低后期慢性腎臟損傷的風(fēng)險(xiǎn)[13]。根據(jù)痛風(fēng)的達(dá)標(biāo)治療建議，痛風(fēng)患者的尿酸值須低于360 μmmol·L-1[14-15]。

本研究2組尿酸水平治療后均有不同程度下降，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），說明急性期降尿酸治療可以更早達(dá)到目標(biāo)值。而持續(xù)尿酸達(dá)標(biāo)可以溶解尿酸鹽結(jié)晶，降低痛風(fēng)發(fā)作頻率，縮小痛風(fēng)石體積和減少并發(fā)癥[16-17]。由上可知，急性降尿酸治療不影響臨床療效且可以有更早的臨床獲益。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療組急性期小劑量起始降尿酸治療，與對(duì)照組急性期病情緩解后起始降尿酸治療相比，依從性較好（P < 0.05）。一方面，SINGH[18]和VAN MIERLO等[19]的研究證實(shí)，痛風(fēng)患者對(duì)降尿酸治療效果持懷疑態(tài)度，會(huì)影響患者的藥物治療依從性。治療組急性期小劑量起始降尿酸治療可縮短血尿酸達(dá)到目標(biāo)值的時(shí)間，提高達(dá)標(biāo)率，增強(qiáng)患者對(duì)降尿酸藥物有效的信心。另一方面，王來芳等[9-10]研究表明，痛風(fēng)治療依從性差與痛風(fēng)認(rèn)知水平低有關(guān)。急性期疼痛緩解后再起始降尿酸治療易導(dǎo)致治療中斷，這與部分患者存在關(guān)節(jié)疼痛緩解即“痊愈”的錯(cuò)誤觀念、對(duì)痛風(fēng)了解不足等認(rèn)知水平低相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，急性期抗炎同時(shí)予降尿酸治療，與對(duì)照組比較，疼痛緩解時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。但是急性期小劑量起始降尿酸治療可保證治療連續(xù)性，從而提高臨床療效及患者用藥依從性。

痛風(fēng)治療核心是降尿酸，關(guān)于降尿酸治療依從性的研究報(bào)道較少。本研究表明，急性期抗炎同時(shí)起始降尿酸不影響急性期療效，可縮短血尿酸達(dá)標(biāo)值的時(shí)間且血尿酸總體水平更低，從而提高患者用藥依從性和尿酸達(dá)標(biāo)率。但存在樣本量少、觀察時(shí)間偏短、缺乏雙盲等缺點(diǎn)，期望出現(xiàn)更大樣本、多中心、雙盲等的驗(yàn)證研究。

5 參考文獻(xiàn)

[1] 尹如蘭，符婷，李立人，等.痛風(fēng)患者降尿酸藥物服用依從性影響因素的研究進(jìn)展[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2017，6（4）：75-80.

[2] DE VERA MA，MARCOTTE G，RAI S，et al.Medication Adherence in Gout：A Systematic Review[J].Arthritis Care Res，2014，66（10）：1551-1559.

[3] KHANNA D，F(xiàn)ITZGERALD JD，KHANNA PP，et al. 2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout.Part 1：systematic nonpharmacologic and pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia[J].Arthritis Care Res，2012，64（10）：1431-1446.

[4] KHANNA D，KHANNA PP，F(xiàn)ITZGERALD JD，et al. 2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout.Part 2：Therapy and antiinflammatory prophylaxis of acute gouty arthritis[J].Arthritis Care Res，2012，64（10）：1447-1461.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì).高尿酸血癥和痛風(fēng)治療的中國專家共識(shí)[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2013，29（11）：913-920.

[6] MORISKY DE，ANG A，KROUSEL-WOOD M，et al. Predictive Validity of a Medication Adherence Measure in an Outpatient Setting[J].J Clin Hypertens，2010，10（5）：348-354.

[7] TERKELTAUB R.Update on gout：new therapeutic strategies and options[J].Nature Reviews Rheumatology，2010，6（1）：30-38.

[8] 龔書識(shí)，譚利平，蘇林沖，等.恩施地區(qū)痛風(fēng)患者就醫(yī)行為及依從性調(diào)查[J].湖北民族學(xué)院學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2014，31（3）：31-34.

[9] 王來芳，王亞強(qiáng)，吳愛瑜，等.老年痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的診治依從性狀況研究[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2016，13（7）：16-19.

[10] 戴小良，何彪，向楨.痛風(fēng)患者降尿酸治療依從性影響因素的分析[J].華南國防醫(yī)學(xué)雜志，2017，31（7）：442-444.

[11] TAYLOR TH，MECCHELLA JN，LARSON RJ，et al.Initiation of allopurinol at first medical contact for acute attacks of gout：a randomized clinical trial[J].Am J Med，2012，125（11）：1126-1134.

[12] HILL EM，SKY K，SIT M，et al.Does Starting Allopurinol Prolong Acute Treated Gout？A Randomized Clinical Trial[J].J Clin Rheumatol，2015，21（3）：120-125.

[13] FENG X，LI Y，GAO W.Significance of the initiation time of urate-lowering therapy in gout patients：A retrospective research[J].Joint Bone Spine，2015，82（6）：428-431.

[14] 鄧雪蓉，王昱，張卓莉.2016年痛風(fēng)治療理念和治療建議的更新[J].中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2017，37（3）：217-220.

[15] KILTZ U，SMOLEN J，BARDIN T，et al.Treat-to-target （T2T） recommendations for gout[J].Ann Rheum Dis，2017，76（4）：632-638.

[16] 陳健梅，張雄，蘇小霞，等.規(guī)范血尿酸監(jiān)測在痛風(fēng)/ 高尿酸血癥人群達(dá)標(biāo)治療的臨床研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心血管病電子雜志，2018，6（32）：176-178.

[17] 孫李萍，周靜，王楠，等.慢病管理對(duì)痛風(fēng)患者尿酸持續(xù)達(dá)標(biāo)的效果評(píng)價(jià)[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2018，7（8）：67-69.

[18] SINGH JA.Facilitators and Barriers to Adherence to Urate-Lowering Therapy in African-Americans with Gout：A Qualitative Study[J].Arthritis Research Therapy，2014，16（2）：R82.

[19] VAN MIERLO T，F(xiàn)OURNIER R，INGHAM M.Targeting Medication Non-Adherence Behavior in Selected Autoimmune Diseases：A Systematic Approach to Digital Health Program Development[J].PLoS One，2015，10（6）：e0129364.

收稿日期：2019-01-02；修回日期：2019-03-04