類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎預(yù)后影響因素的研究進(jìn)展

王志強(qiáng) 宮彩霞 張曉剛 李振彬

【摘 要】 多種因素影響類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展和預(yù)后，預(yù)后因素是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療策略制定的依據(jù)。在檢索文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的預(yù)后影響因素進(jìn)行綜述，以期為臨床治療提供參考。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；預(yù)后因素；綜述

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種病因不明的、以關(guān)節(jié)滑膜炎癥為特征的、慢性系統(tǒng)性自身免疫性疾病[1]，常導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞和畸形。RA患者疾病進(jìn)展取決于多種因素，且存在個(gè)體差異。預(yù)后不良因素預(yù)示更快的RA疾病進(jìn)展，最新指南[2-3]建議對(duì)這些患者積極強(qiáng)化治療。因此，識(shí)別預(yù)后不良因素，是RA診斷評(píng)估的重要部分，也是治療決策的關(guān)鍵依據(jù)，有利于實(shí)現(xiàn)個(gè)體化精準(zhǔn)治療。本文就近年來對(duì)RA預(yù)后影響因素的研究進(jìn)展做一綜述。

1 一般因素

1.1 性 別 目前資料表明，在RA的流行病學(xué)、疾病進(jìn)展和治療結(jié)局等方面均存在明顯的性別差異[4]。RA女性患病率大約是男性的3倍[5]，女性RA患者的疾病活動(dòng)度和致殘率顯著高于男性[6]，女性RA患者對(duì)治療的反應(yīng)也較男性差，男性患者更容易達(dá)到持續(xù)的疾病緩解[7]，這可能是由于免疫反應(yīng)的性別差異所致[8]。此外，有研究顯示，絕經(jīng)后女性RA患者的健康評(píng)估問卷（HAQ）評(píng)分和骨侵蝕評(píng)分均高于絕經(jīng)前女性RA患者，但骨侵蝕進(jìn)展無差異，有趣的是，該研究還顯示，未生育RA患者的骨侵蝕進(jìn)展較有生育史RA患者快[9]。

1.2 年 齡 年齡對(duì)RA的預(yù)后也有重要影響。先前研究認(rèn)為，早發(fā)和晚發(fā)RA患者的放射學(xué)進(jìn)展無差異[10]。但最近研究顯示，老年（≥60歲）起病的RA患者雖疾病活動(dòng)度與較年輕（ < 60歲）患者相當(dāng)，但放射學(xué)骨侵蝕更高[11]；年輕RA患者病情更容易緩解[12]。研究認(rèn)為，晚發(fā)RA是一種異質(zhì)性疾病，通常有3種臨床模式，即經(jīng)典RA型、風(fēng)濕性多肌痛型、緩解的血清陰性對(duì)稱性滑膜炎伴指凹性水腫型，前者預(yù)后較差，后兩者預(yù)后良好[13]。

1.3 吸 煙 吸煙與RA的高疾病活動(dòng)度、放射學(xué)進(jìn)展和治療反應(yīng)降低均有關(guān)[14-15]，是吸煙持續(xù)時(shí)間而不是吸煙強(qiáng)度給RA帶來的風(fēng)險(xiǎn)[16-17]。SWEFOT研究顯示，當(dāng)前吸煙狀態(tài)是RA放射學(xué)進(jìn)展的一個(gè)強(qiáng)獨(dú)立預(yù)測因素[18]。而ESPOIR隊(duì)列研究顯示，吸煙并不是快速放射學(xué)進(jìn)展的預(yù)測因素，甚至與更有利的預(yù)后和緩解有關(guān)[19]。但無論如何，在RA治療中，均建議患者戒煙[2-3，20]。

1.4 體質(zhì)量 研究發(fā)現(xiàn)，肥胖不但會(huì)增加RA發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[21]，也與高疾病活動(dòng)度[22]、放射學(xué)進(jìn)展[23]、低緩解率[22]相關(guān)，且肥胖與RA疾病活動(dòng)度和HAQ評(píng)分無相關(guān)性，因此肥胖被視為與預(yù)后相關(guān)的因素[24]。

2 疾病因素

2.1 自身抗體 研究表明，類風(fēng)濕因子（RF）和（或）抗環(huán)瓜氨酸肽（抗CCP）抗體陽性患者的病情更嚴(yán)重，放射學(xué)進(jìn)展更快[25]，基線抗CCP抗體與治療反應(yīng)也有關(guān)[26]，因此通常認(rèn)為，RF和（或）抗CCP抗體陽性是RA預(yù)后不良的預(yù)測因素[2-3]。也有研究認(rèn)為，RF > 200 U·mL-1[27]、高滴度抗CCP抗體（≥正常上限3倍）才能預(yù)測RA的關(guān)節(jié)損傷進(jìn)展[28]。但最近有研究認(rèn)為，RF或抗CCP抗體狀態(tài)不能預(yù)測低疾病活動(dòng)度和緩解的達(dá)標(biāo)率，專注于自身抗體可能掩蓋陰性患者的高疾病活動(dòng)度和（或）功能受限，并妨礙必要的強(qiáng)化治療[24]。

2.2 疾病活動(dòng)度 在目前的治療建議中，高疾病活動(dòng)度是主要的預(yù)后因素[3]。研究顯示，基線時(shí)高疾病活動(dòng)度（DAS28 > 5.1）獨(dú)立于其他疾病因素，與較低的6個(gè)月低疾病活動(dòng)度和緩解的達(dá)標(biāo)率相關(guān)[24]。

2.3 功能狀態(tài) 功能受限已被ESPOIR隊(duì)列研究確認(rèn)為RA的一個(gè)相關(guān)預(yù)后因素[29]。最近研究顯示，基線時(shí)功能受限（HAQ≥1.2）與6個(gè)月低疾病活動(dòng)度和緩解的達(dá)標(biāo)率相關(guān)[24]。

2.4 骨侵蝕 疾病早期的骨侵蝕常被認(rèn)為是RA的預(yù)后不良因素[30]。研究顯示，第1年的放射學(xué)進(jìn)展可預(yù)測今后2～3年的快速進(jìn)展[31]。但有研究認(rèn)為，臨床上沒有其他預(yù)后因素，僅存在骨侵蝕是不可能的，骨侵蝕與疾病活動(dòng)度密切相關(guān)[24]，是其后果之一，低疾病活動(dòng)度或緩解可阻止放射學(xué)進(jìn)展[32]，因此把骨侵蝕作為強(qiáng)化治療的依據(jù)似乎已經(jīng)過時(shí)。

2.5 關(guān)節(jié)外表現(xiàn) RA患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)外表現(xiàn)往往提示更高的疾病活動(dòng)度。既往研究已證實(shí)，關(guān)節(jié)外表現(xiàn)是RA患者早期死亡的預(yù)測因素[33]，但僅美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）建議把關(guān)節(jié)外表現(xiàn)作為不良預(yù)后因素[3]。

2.6 共 病 共病問題作為RA的重要預(yù)后預(yù)測因素越來越受到重視[24]。RA相關(guān)共病對(duì)RA的預(yù)后有重要影響。共病不但影響RA患者的功能狀態(tài)和生活質(zhì)量[34]，也與高死亡率相關(guān)[35]，存在較多共病的RA患者獲得治療反應(yīng)的可能性較小，不太容易獲得疾病緩解[24]。當(dāng)然，RA共病的發(fā)生與年齡也有相關(guān)性[36]。

3 治療因素

同所有疾病一樣，早期治療的重要性毋庸置疑。大量研究證實(shí)，早期治療及治療反應(yīng)是RA緩解的預(yù)測因素[37-39]。甲氨蝶呤（MTX）是RA治療的核心藥物。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑聯(lián)合MTX治療較單用TNF抑制劑或TNF抑制劑聯(lián)合其他傳統(tǒng)改善病情抗風(fēng)濕藥能更好地維持有效的TNF抑制劑血藥濃度，臨床療效更好[40]。生物制劑治療后產(chǎn)生抗藥物抗體（ADA）的RA患者達(dá)到低疾病活動(dòng)度率和緩解率均較低[41]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，治療后持續(xù)緩解時(shí)間越長、放射學(xué)損傷越少，對(duì)功能的影響越小[42]。

4 生物標(biāo)志物

4.1 血清學(xué)生物標(biāo)志物 多種血清學(xué)標(biāo)志物可預(yù)測RA影像學(xué)進(jìn)展和治療反應(yīng)。血清脂聯(lián)素水平可預(yù)測RA影像學(xué)進(jìn)展，且不受代謝因素影響[43]?；€骨保護(hù)素（OPG）/TNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）比值是早期RA患者1年緩解和2年快速骨侵蝕的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)[44]。升高的可溶性B細(xì)胞刺激因子（sBLyS）/sBLyS-R比值與RA患者6個(gè)月和12個(gè)月臨床療效不佳相關(guān)[45]。多生物標(biāo)志物疾病活動(dòng)評(píng)分（MBDA）是根據(jù)多種血清生物標(biāo)志物濃度來評(píng)估RA的疾病活動(dòng)性模型，> 44分意味著高疾病活動(dòng)度[46]。隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，MBDA可預(yù)測RA患者的放射學(xué)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。SWEFOT研究顯示，持續(xù)MBDA高評(píng)分（ > 44分）的RA患者在2年隨訪中的放射學(xué)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)最高[47]，LEIDEN隊(duì)列研究也發(fā)現(xiàn)了MBDA評(píng)分的增加與放射學(xué)進(jìn)展的關(guān)系[48]。

4.2 影像學(xué)生物標(biāo)志物 超聲和核磁共振（MRI）通過可視化結(jié)構(gòu)變化來評(píng)估疾病活動(dòng)和結(jié)構(gòu)損傷。研究表明，能量多普勒超聲可預(yù)測早期RA的疾病活動(dòng)和結(jié)構(gòu)損傷[49]。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）[50]和隊(duì)列研究[51]均顯示，RA患者的MRI骨水腫信號(hào)可預(yù)測放射學(xué)進(jìn)展。因此，歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）建議RA關(guān)節(jié)成像中MRI和超聲檢測到的骨水腫和滑膜炎作為放射學(xué)進(jìn)展強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)，應(yīng)作為預(yù)后因素[52]。

4.3 遺傳生物標(biāo)志物 識(shí)別RA預(yù)后的遺傳標(biāo)志物遠(yuǎn)比識(shí)別易感標(biāo)志物復(fù)雜得多，這是因?yàn)椋孩賹?duì)疾病嚴(yán)重程度的定義沒有標(biāo)準(zhǔn)化；②疾病嚴(yán)重程度會(huì)隨時(shí)間而變化；③缺乏高質(zhì)量大規(guī)模疾病嚴(yán)重程度縱向變化的前瞻性隊(duì)列研究；④許多結(jié)局參數(shù)是非正態(tài)分布，且易受時(shí)間變量的混雜因素影響，統(tǒng)計(jì)建模難度大[53]。研究發(fā)現(xiàn)，HLA-DRB1不但是RA疾病易感性遺傳標(biāo)志物，也是RA嚴(yán)重程度的標(biāo)志物[54]。HLA-DRB1上第11位纈氨酸是影響骨侵蝕、放射學(xué)損傷、死亡率和治療反應(yīng)最強(qiáng)有力的遺傳預(yù)測因素，同一位置的絲氨酸具有對(duì)放射學(xué)損傷和不良結(jié)局的保護(hù)作用[54-55]。

5 結(jié) 語

預(yù)后因素在各醫(yī)學(xué)學(xué)科的治療決策中都起著重要作用，不良預(yù)后因素被用來識(shí)別疾病進(jìn)展的高風(fēng)險(xiǎn)患者，以便進(jìn)行強(qiáng)化治療。RA不同的預(yù)后因素對(duì)結(jié)局的預(yù)測價(jià)值不盡相同，這些因素與RA預(yù)后的相關(guān)性仍有待進(jìn)一步研究。未來有必要進(jìn)行更大規(guī)模的隊(duì)列研究，調(diào)查預(yù)后因素的流行病學(xué)，在隨機(jī)試驗(yàn)中評(píng)估不同預(yù)后因素組合的相關(guān)性，并將生物標(biāo)志物和早期治療反應(yīng)作為預(yù)后因素開發(fā)新的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型。

6 參考文獻(xiàn)

[1] BORTOLUZZI A，F(xiàn)URINI F，GENERALI E，et al.One year in review 2018：novelties in the treatment of rheumatoid arthritis[J].Clin Exp Rheumatol，2018，36（3）：347-361.

[2] SMOLEN JS，LANDEW? R，BIJLSMA J，et al.EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs：2016 update[J].Ann Rheum Dis，2017，76（6）：960-977.

[3] SINGH JA，SAAG KG，BRIDGES SL JR，et al.2015 American college of rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheumatol，2016，68（1）：1-26.

[4] ALDRIDGE J，PANDYA JM，MEURS L，et al.Sex-based differences in association between circulating T cell subsets and disease activity in untreated early rheumatoid arthritis patients[J].Arthritis Res Ther，2018，20（1）：150.

[5] KVIEN TK，UHLIG T，?DEG?RD S，et al.Epidemiological aspects of rheumatoid arthritis：the sex ratio[J].Ann N Y Acad Sci，2006，1069：212-222.

[6] HALLERT E，BJ?RK M，DAHLSTR?M O，et al.Disease activity and disability in women and men with early rheumatoid arthritis（RA）：an 8-year followup of a Swedish early RA project[J].Arthritis Care Res（Hoboken），2012，64（8）：1101-1107.

[7] JAWAHEER D，MESSING S，REED G，et al.Significance of sex in achieving sustained remission in the consortium of rheumatology researchers of North America cohort of rheumatoid arthritis patients[J].Arthritis Care Res（Hoboken），2012，64（12）：1811-1818.

[8] KLEIN SL，F(xiàn)LANAGAN KL.Sex differences in immune responses[J].Nat Rev Immunol，2016，16（10）：626-638.

[9] ALPIZAR-RODRIGUEZ D，F(xiàn)?RGER F，COURVOISIER DS，et al.Role of reproductive and menopausal factors in functional and structural progression of rheumatoid arthritis：results from the SCQM cohort[J].Rheumatology（Oxford），2019，58（3）：432-440.

[10] MUELLER RB，KAEGI T，F(xiàn)INCKH A，et al.Is radiographic progression of late-onset rheumatoid arthritis different from young-onset rheumatoid arthritis？Results from the Swiss prospective observational cohort[J].Rheumatology（Oxford），2014，53（4）：671-677.

[11] MURATA K，ITO H，HASHIMOTO M，et al.Elderly onset of early rheumatoid arthritis is a risk factor for bone erosions，refractory to treatment：KURAMA cohort[J].Int J Rheum Dis，[2019-01-11].https：//onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/1756-185X.13428.[Epub ahead of print November 11，2018]

[12] KRAMS T，RUYSSEN-WITRAND A，NIGON D，et al. Effect of age at rheumatoid arthritis onset on clinical，radiographic，and functional outcomes：The ESPOIR cohort[J].Joint Bone Spine，2016，83（5）：511-515.

[13] KOBAK S，BES C.An autumn tale：geriatric rheumatoid arthritis[J].Ther Adv Musculoskelet Dis，2018，10（1）：3-11.

[14] DEANE KD，DEMORUELLE MK，KELMENSON LB，et al.Genetic and environmental risk factors for rheumatoid arthritis[J].Best Pract Res Clin Rheumatol，2017，31（1）：3-18.

[15] MALM K，BREMANDER A，ARVIDSSON B，et al.The influence of lifestyle habits on quality of life in patients with established rheumatoid arthritis-A constant balancing between ideality and reality[J].Int J Qual Stud Health Well-being，2016，11（1）：30534.

[16] HENSVOLD AH，MAGNUSSON PK，JOSHUA V，et al. Environmental and genetic factors in the development of anticitrullinated protein antibodies（ACPAs）and ACPA-positive rheumatoid arthritis：an epidemiological investigation in twins[J].Ann Rheum Dis，2015，74（2）：375-380.

[17] SVENDSEN AJ，JUNKER P，HOUEN G，et al.Incidence of chronic persistent rheumatoid arthritis and the impact of smoking：a historical twin cohort study[J].Arthritis Care Res（Hoboken），2017，69（5）：616-624.

[18] SAEVARSDOTTIR S，REZAEI H，GEBOREK P，et al. Current smoking status is a strong predictor of radiographic progression in early rheumatoid arthritis：results from the SWEFOT trial[J].Ann Rheum Dis，2015，74（8）：1509-1514.

[19] GRANGER B，COMBE B，LE LOET X，et al.Performance of matrices developed to identify patients with early rheumatoid arthritis with rapid radiographic progression despite methotrexate therapy：an external validation study based on the ESPOIR cohort data[J].RMD Open，2016，2（1）：e000245.

[20] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì).2018中國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南[J].中華內(nèi)科雜志，2018，57（4）：242-251.

[21] LU B，HIRAKI LT，SPARKS JA，et al.Being overweight or obese and risk of developing rheumatoid arthritis among women：a prospective cohort study[J].Ann Rheum Dis，2014，73（11）：1914-1922.

[22] LIU Y，HAZLEWOOD GS，KAPLAN GG，et al.Impact of obesity on remission and disease activity in rheumatoid arthritis：a systematic review and meta-Analysis[J].Arthritis Care Res（Hoboken），2017，69（2）：157-165.

[23] BAKER JF，OSTERGAARD M，GEORGE M，et al. Greater body mass independently predicts less radiographic progression on X-ray and MRI over 1-2 years[J]. Ann Rheum Dis，2014，73（11）：1923-1928.

[24] BAGANZ L，RICHTER A，ALBRECHT K，et al.Are prognostic factors adequately selected to guide treatment decisions in patients with rheumatoid arthritis？A collaborative analysis from three observational cohorts[J].Semin Arthritis Rheum，[2019-01-11].https：//www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0049017218303317？via%3Dihub.[Epub ahead of print September 17，2018]

[25] VAN STEENBERGEN HW，AJEGANOVA S，F(xiàn)ORSLIND K，et al.The effects of rheumatoid factor and anticitrullinated peptide antibodies on bone erosions in rheumatoid arthritis[J].Ann Rheum Dis，2015，74（1）：e3.

[26] HARROLD LR，LITMAN HJ，CONNOLLY SE，et al. Effect of anticitrullinated protein antibody status on response to abatacept or antitumor necrosis factor-α therapy in patients with rheumatoid arthritis：a US national observational study[J].J Rheumatol，2018，45（1）：32-39.

[27] VASTESAEGER N，XU S，ALETAHA D，et al.A pilot risk model for the prediction of rapid radiographic progression in rheumatoid arthritis[J].Rheumatology （Oxford），2009，48（9）：1114-1121.

[28] ATSUMI T，YAMAMOTO K，TAKEUCHI T，et al.The first double-blind，randomised，parallel-group certolizumab pegol study in methotrexate-naive early rheumatoid arthritis patients with poor prognostic factors，C-OPERA，shows inhibition of radiographic progression[J].Ann Rheum Dis，2016，75（1）：75-83.

[29] CASTREJ?N I，DOUGADOS M，COMBE B，et al.Prediction of remission in a french early arthritis cohort by RAPID3 and other core data set measures，but not by the absence of rheumatoid factor，anticitrullinated protein antibodies，or radiographic erosions[J].J Rheumatol，2016，43（7）：1285-1291.

[30] ALBRECHT K，RICHTER A，MEISSNER Y，et al.How frequent are poor prognostic markers in rheumatoid arthritis？An estimate based on three epidemiologic cohorts[J].Z Rheumatol，2017，76（5）：434-442.

[31] TOB?N G，SARAUX A，LUKAS C，et al.First-year radiographic progression as a predictor of further progression in early arthritis：results of a large national French cohort[J].Arthritis Care Res（Hoboken），2013，65（12）：1907-1915.

[32] AKDEMIR G，HEIMANS L，BERGSTRA SA，et al.Clinical and radiological outcomes of 5-year drug-free remission-steered treatment in patients with early arthritis：IMPROVED study[J].Ann Rheum Dis，2018，77（1）：111-118.

[33] COJOCARU M，COJOCARU IM，SILOSI I，et al.Extra-articular Manifestations in Rheumatoid Arthritis[J].Maedica（Buchar），2010，5（4）：286-291.

[34] MICHAUD K，WALLENSTEIN G，WOLFE F.Treatment and nontreatment predictors of health assessment questionnaire disability progression in rheumatoid arthritis：a longitudinal study of 18 485 patients[J].Arthritis Care Res（Hoboken），2011，63（3）：366-372.

[35] HUMPHREYS JH，WARNER A，CHIPPING J，et al. Mortality trends in patients with early rheumatoid arthritis over 20 years：results from the Norfolk Arthritis Register[J].Arthritis Care Res（Hoboken），2014，66（9）：1296-1301.

[36] VAN ONNA M，?ZT?RK B，STARMANS M，et al.Disease and management beliefs of elderly patients with rheumatoid arthritis and comorbidity：a qualitative study[J]. Clin Rheumatol，2018，37（9）：2367-2372.

[37] KEYSTONE EC，HARAOUI B，GU?RETTE B，et al. Clinical，functional，and radiographic implications of time to treatment response in patients with early rheumatoid arthritis：a posthoc analysis of the PREMIER study[J].J Rheumatol，2014，41（2）：235-243.

[38] GREMESE E，SALAFFI F，BOSELLO SL，et al.Very early rheumatoid arthritis as a predictor of remission： a multicentre real life prospective study[J].Ann Rheum Dis，2013，72（6）：858-862.

[39] CURTIS JR，YANG S，CHEN L，et al.Predicting low disease activity and remission using early treatment response to antitumour necrosis factor therapy in patients with rheumatoid arthritis：exploratory analyses from the TEMPO trial[J].Ann Rheum Dis，2012，71（2）：206-212.

[40] MART?NEZ-FEITO A，PLASENCIA-RODR?GUEZ C，NAVARRO-COMP?N V，et al.The effect of methotrexate versus other disease-modifying anti-rheumatic drugs on serum drug levels and clinical response in patients with rheumatoid arthritis treated with tumor necrosis factor inhibitors[J].Clin Rheumatol，2019，38（3）：949-954.

[41] MOOTS RJ，XAVIER RM，MOK CC，et al.The impact of anti-drug antibodies on drug concentrations and clinical outcomes in rheumatoid arthritis patients treated with adalimumab，etanercept，or infliximab：results from a multinational，real-world clinical practice，non-interventional study[J].PLoS One，2017，12（4）：e0175207.

[42] JAYAKUMAR K，NORTON S，DIXEY J，et al.Sustained clinical remission in rheumatoid arthritis：prevalence and prognostic factors in an inception cohort of patients treated with conventional DMARDS[J].Rheumatology（Oxford），2012，51（1）：169-175.

[43] MEYER M，SELLAM J，F(xiàn)ELLAHI S，et al.Serum level of adiponectin is a surrogate independent biomarker of radiographic disease progression in early rheumatoid arthritis：results from the ESPOIR cohort[J].Arthritis Res Ther，2013，15（6）：R210.

[44] AUDO R，DAIEN C，PAPON L，et al.Osteoprotegerin and tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand as prognostic factors in rheumatoid arthritis：results from the ESPOIR cohort[J].Arthritis Res Ther，2015，17：193.

[45] RODR?GUEZ-CARRIO J，ALPERI-L?PEZ M，L?PEZ P，et al.Profiling of B-cell factors and their decoy receptors in rheumatoid arthritis：association with clinical features and treatment outcomes[J].Front Immunol，2018，9：2351.

[46] CENTOLA M，CAVET G，SHEN Y，et al.Development of a multi-biomarker disease activity test for rheumatoid arthritis[J].PLoS One，2013，8（4）：e60635.

[47] HAMBARDZUMYAN K，BOLCE RJ，SAEVARSDOTTIR S，et al.Association of a multibiomarker disease activity score at multiple time-points with radiographic progression in rheumatoid arthritis：results from the SWEFOT trial[J].RMD Open，2016，2（1）：e000197.

[48] LI W，SASSO EH，VAN DER HELM-VAN MIL AH，et al. Relationship of multi-biomarker disease activity score and other risk factors with radiographic progression in an observational study of patients with rheumatoid arthritis[J].Rheumatology（Oxford），2016，55（2）：357-366.

[49] SREERANGAIAH D，GRAYER M，F(xiàn)ISHER BA，et al. Quantitative power Doppler ultrasound measures of peripheral joint synovitis in poor prognosis early rheumatoid arthritis predict radiographic progression[J].Rheumatology（Oxford），2016，55（1）：89-93.

[50] HETLAND ML，EJBJERG B，H?RSLEV-PETERSEN K，et al.MRI bone oedema is the strongest predictor of subsequent radiographic progression in early rheumatoid arthritis.Results from a 2-year randomised controlled trial（CIMESTRA）[J].Ann Rheum Dis，2009，68（3）：384-390.

[51] HAAVARDSHOLM EA，B?YESEN P，?STERGAARD M，et al.Magnetic resonance imaging findings in 84 patients with early rheumatoid arthritis：bone marrow oedema predicts erosive progression[J].Ann Rheum Dis，2008，67（6）：794-800.

[52] COLEBATCH AN，EDWARDS CJ，?STERGAARD M，et al.EULAR recommendations for the use of imaging of the joints in the clinical management of rheumatoid arthritis[J].Ann Rheum Dis，2013，72（6）：804-814.

[53] VIATTE S，BARTON A.Genetics of rheumatoid arthritis susceptibility，severity，and treatment response[J].Semin Immunopathol，2017，39（4）：395-408.

[54] VIATTE S，PLANT D，HAN B，et al.Association of HLA-DRB1 haplotypes with rheumatoid arthritis severity，mortality，and treatment response[J].JAMA，2015，313（16）：1645-1656.

[55] LING SF，VIATTE S，LUNT M，et al.HLA-DRB1 Amino Acid Positions 11/13，71，and 74 Are Associated With Inflammation Level，Disease Activity，and the Health Assessment Questionnaire Score in Patients With Inflammatory Polyarthritis[J].Arthritis Rheumatol，2016，68（11）：2618-2628.

收稿日期：2018-11-29；修回日期：2019-01-11