術(shù)后首次放射性碘治療時機(jī)的選擇對分化型甲狀腺癌早期療效的影響

王鑫，宋清斌，徐冬冬，王雷，張健，辛世杰

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血管/甲狀腺外科，沈陽 110001）

甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤，在全世 界所有診斷的癌癥中約占2.1%，其中約77%的患者為女性，經(jīng)適當(dāng)治療后預(yù)后良好［1-2］。行全甲狀腺切除 （total thyroidectomy，TT）、術(shù)后行放射性碘 （radioactive iodine，RAI） 治療和甲狀腺激素抑制治療是目前普遍接受的分化型甲狀腺癌 （differentiated thyroid carcinoma，DTC） 綜合治療方案［3］。RAI用于甲狀腺疾病的治療已有70余年，它能有效降低DTC患者術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，并能延長DTC患者生存期［4-7］。然而，TT術(shù)后首次RAI治療的最佳時間仍無定論。

既往已有首次RAI治療時機(jī)對患者預(yù)后影響的報道［8-11］，但限于患者以及危險分層的特殊性，不能全面評估首次RAI治療時機(jī)對預(yù)后的影響。鑒于首次RAI治療時機(jī)的不確定性，本研究的目的是評估術(shù)后首次RAI治療時機(jī)對DTC早期療效的影響。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2011年11月至2016年2月我院收治的DTC患者473例。所有患者均在我院行TT手術(shù)和RAI治療，病理確診為DTC。RAI治療必須低碘飲食至少2周以上，并且停止口服左甲狀腺激素3～4周，直至促甲狀腺激素超過30 μ IU/mL。排除臨床資料不全和首次RAI治療后失訪的患者。

1.2 方法

1.2.1 一般資料與分組：所有患者均接受TT，術(shù)后均行RAI治療，治療劑量范圍為50～200 mCi。首次RAI治療后，收集患者以下數(shù)據(jù)：年齡、性別、手術(shù)日期、腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、首次RAI治療日期、RAI治療前刺激性促甲狀腺激素和刺激性甲狀腺球蛋白 （thyroglobulin，Tg） 水平。計算出患者TT術(shù)后與首次RAI治療中位時間間隔為3個月，并以此時間間隔進(jìn)行分組：A組，間隔時間≤3個月；B組，間隔時間>3個月。

1.2.2 隨訪資料收集：根據(jù)美國聯(lián)合癌癥委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC） /國際癌癥控制聯(lián)盟TNM分期系統(tǒng) （第7版） 對患者進(jìn)行臨床分期。根據(jù)美國甲狀腺協(xié)會指南 （2015年版）［12］將患者由低至高進(jìn)行復(fù)發(fā)危險度分層。首次RAI治療后第3天開始促甲狀腺激素抑制治療并定期隨訪，通過監(jiān)測血清學(xué)（如術(shù)后刺激性Tg和抑制性Tg水平變化、抗甲狀腺球蛋白抗體水平）以及影像學(xué)檢查（如頸部超聲、診斷性全身顯像、計算機(jī)斷層掃描等）進(jìn)行實(shí)時動態(tài)評估，以利于及時修訂治療和隨診方案。

1.2.3 療效評估標(biāo)準(zhǔn)：首次RAI治療1年后對患者進(jìn)行臨床療效評估?！熬徑狻倍x為沒有腫瘤臨床或影像學(xué)證據(jù)，刺激性Tg<1 ng/mL［13-14］或檢測不到抑制性Tg （<0.2 ng/mL）［8，12，15］?！俺掷m(xù)”定義為有腫瘤臨床或影像學(xué)證據(jù)和（或）血清刺激性Tg≥1 ng/mL或抑制性Tg≥0.2 ng/mL。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)均使用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件處理。近似正態(tài)分布的資料用±s表示。分類變量以百分比表示。年齡的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，性別、病理類型的比較采用χ2檢驗(yàn)，腫瘤直徑、首次131I劑量、臨床分期、復(fù)發(fā)危險度分層的比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。單因素分析采用二分類logistic回歸模型。將單因素分析中P < 0.1的因素納入多因素回歸分析，進(jìn)一步探討影響預(yù)后的危險因素。P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

回顧性分析473例DTC患者的臨床資料，排除缺少關(guān)鍵臨床資料和首次RAI治療后失訪的患者，最后399例符合條件的DTC患者入選本研究。臨床分期：Ⅰ期218例 （54.6%），Ⅱ期9例 （2.3%），Ⅲ期71例 （17.8%），Ⅳa期69例 （20.7%），Ⅳb期79例 （19.8%），Ⅳc期13例（3.3%）。復(fù)發(fā)危險度分層：低危87例 （21.8%），中危170例 （42.6%），高危142例 （35.6%）。RAI平均治療劑量為 （113.20 ± 38.72） mCi （范圍50～200 mCi）。

2.2 2組患者臨床特征的差異

根據(jù)患者TT術(shù)后與首次RAI治療的時間間隔分組，A組199例，B組200例。2組患者的年齡、腫瘤大小、首次RAI劑量、性別、病理類型、TNM/AJCC分期、復(fù)發(fā)危險度分層均無統(tǒng)計學(xué)差異 （P > 0.05）。比較2組患者首次RAI治療1年后的轉(zhuǎn)歸情況，差異也無統(tǒng)計學(xué)意義 （P > 0.05）。見表1。

2.3 危險因素分析

首次RAI治療1年后，根據(jù)臨床狀態(tài)，對399例患者進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示，首次RAI治療的時間與病情持續(xù)無關(guān)。年齡、男性、病理類型為濾泡狀癌、臨床分期為Ⅳb和Ⅳc期、危險度為中危和高危是病情持續(xù)的危險因素。另外，隨腫瘤的直徑增大，持續(xù)風(fēng)險增加 （表2）。將上述因素納入logistic多因素回歸分析，結(jié)果表明，腫瘤直徑、Ⅳc期、中危和高危是患者病情持續(xù)的獨(dú)立危險因素 （表3）。

表1 2組患者臨床特征的比較Tab.1 Comparison of clinical features between the two groups

表2 首次RAI治療1年后療效的單因素分析Tab.2 Univariate analysis of efficacy of initial RAI treatment after 1 year

3 討論

RAI治療作為DTC術(shù)后重要的治療手段之一，可降低DTC患者復(fù)發(fā)率及腫瘤相關(guān)死亡率，改善預(yù)后［16］。術(shù)后首次RAI治療的時機(jī)對疾病結(jié)局的影響仍存在爭論，目前指南中亦未給出相關(guān)建議［12，17-18］。在我院，建議需要RAI治療的患者在術(shù)后立即進(jìn)行RAI治療，但由于醫(yī)療設(shè)施有限，患者通常需要等待幾周或幾個月才能接受RAI治療，這是導(dǎo)致RAI治療延遲最主要的原因。在國外，有研究［10，19］表明除了有限的RAI治療設(shè)備以外，種族、社會經(jīng)濟(jì)因素、各國治療模式、嚴(yán)格的放射性物質(zhì)管理制度都能導(dǎo)致RAI治療的延誤，這些因素與患者的生存率降低有關(guān)。

表3 首次RAI治療1年后療效的多因素分析Tab.3 Multivariate analysis of the efficacy of initial RAI treatment after 1 year

有研究［10-11］表明，首次RAI治療的時機(jī)不會影響總體生存率和無病生存率。然而，使用總體生存率評估DTC患者的臨床結(jié)局并不充分或不適合，因?yàn)榈椭形TC患者的5年死亡率僅為2%～3%，其中最常見的原因是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。TS IRONA等［9］對低危DTC患者術(shù)后RAI治療時機(jī)進(jìn)行相關(guān)研究，結(jié)果顯示早期 （≤4.7個月） 或延期 （>4.7個月） 接受RAI治療的患者，長期療效無差異 （緩解率分別為88%和91.2%）。雖然該研究選擇的對象和本研究有差異，但結(jié)論與本研究相似。而HIGASHI等［10］在對198例高危DTC患者的研究中發(fā)現(xiàn)，TT術(shù)后首次行RAI治療時間>180 d導(dǎo)致死亡風(fēng)險增加4.22倍。該研究與本研究結(jié)果產(chǎn)生差異的原因可能有兩方面：一是前者研究對象僅是伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的高危患者；二是前者59% （117/198） 的患者術(shù)后首次接受RAI治療的時間大于1年。本研究包含了全部危險分層的患者，延遲RAI治療大于1年的患者僅占6.8% （27/399）。據(jù)文獻(xiàn)［11］報道，在美國臨床實(shí)踐中，DTC手術(shù)與首次RAI治療時間間隔為3個月，國內(nèi)暫無這方面數(shù)據(jù)報道。本研究中患者TT手術(shù)與首次RAI治療的中位時間為3個月，所以使用該時間點(diǎn)分組合理且符合實(shí)際。

2015年美國甲狀腺協(xié)會指南將首次RAI治療后的臨床反應(yīng)情況納入動態(tài)危險度評估標(biāo)準(zhǔn)，用于實(shí)時監(jiān)測疾病轉(zhuǎn)歸情況，及時調(diào)整DTC風(fēng)險分層及后續(xù)的隨訪和治療方案。LI等［20］利用該反應(yīng)評估系統(tǒng)研究了235例DTC患者，表明RAI延遲3個月以上的患者發(fā)生不完全反應(yīng)的風(fēng)險比3個月內(nèi)接受RAI治療的患者高出3.771倍，但對于高?；颊呶从枰栽u估。本研究中低?；颊哒?1.8%，中危患者占42.6%，高?；颊哒?5.6%，故能夠很好的分析各危險度分層中患者的療效。

本研究尚存在一些局限性。首先，由于本研究納入的研究對象中僅有少數(shù) （17/399） 患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因此無法很好評估晚期患者的療效；其次，由于隨訪時間有限，有待進(jìn)一步隨訪觀察以證明結(jié)論，期待進(jìn)一步大樣本長期研究對本研究的結(jié)論進(jìn)行證實(shí)。

本研究證明了RAI的治療時機(jī)并不是DTC早期療效的主要決定因素，而首次RAI治療時機(jī)取決于當(dāng)?shù)蒯t(yī)療資源的可用性。本研究中TT術(shù)后6個月內(nèi)接受RAI治療的患者占85%，提示在術(shù)后6個月內(nèi)行RAI治療可能對預(yù)后無明顯影響。另外，本研究的多因素分析結(jié)果顯示，DTC患者術(shù)后首次RAI治療時機(jī)并不影響DTC患者早期的療效，腫瘤直徑、分期為Ⅳc期、危險度為中危和高危是影響患者療效的獨(dú)立危險因素。因此，可以減輕患者對延遲RAI治療的擔(dān)憂，臨床醫(yī)生可以根據(jù)患者的病情及當(dāng)?shù)蒯t(yī)療條件來決定首次RAI治療的時間。