黃褐斑藥物治療新進(jìn)展

夏志寬 張金俠 楊蓉婭

[摘要]黃褐斑是一種常見(jiàn)的慢性色素增加性皮膚病，常見(jiàn)于Fitzpatrick Ⅲ～Ⅵ型皮膚的青中年女性，病因復(fù)雜且發(fā)病機(jī)制不清。臨床上目前治療方法繁多，一般采用聯(lián)合療法，其中藥物治療是最主要的方法。不管是外用藥物還是口服藥物，均以酪氨酸酶抑制劑為主，通過(guò)抑制酪氨酸酶合成及黑素小體轉(zhuǎn)運(yùn)等途徑來(lái)達(dá)到治療目的。本文綜述了近年來(lái)黃褐斑藥物治療的新進(jìn)展，以期為相關(guān)的臨床防治和學(xué)術(shù)研究提供參考。

[關(guān)鍵詞]黃褐斑;藥物治療;新進(jìn)展;色素沉著

[中圖分類號(hào)]R758.4+2 ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A ? ?[文章編號(hào)]1008-6455（2019）05-0022-03

New Progress of Drug Therapy For Melasma

XIA Zhi-kuan，ZHANG Jin-xia，YANG Rong-ya

（Department of Dermatology，the Seventh Medical Center of PLA General Hospital，Beijing 100700， China）

Abstract： Melasma is a common chronic pigmented skin disease in clinic.And it usually affects young and middle-aged women who are Fitzpatrick type III-VI skin. The etiology and nosogenesis of melasma are complex and its pathogenesy is unknown.At present， there are many treatments. In clinic， combined therapy which includes sunscreen and drug therapy as its important part is adopted through external and oral drugs.Tyrosinase inhibitors are mainly used to inhibit tyrosinase synthesis and melanosomes transport to achieve therapeutic purposes.This paper wants to summarize the new research progress with the aim to provide a road map to guide the relevant studies and prevention and treatment of melasma.

Key words： melasma; chloasma; drug therapy; new progress;hyperpigmentation

黃褐斑一種慢性色素增加性皮膚病，常見(jiàn)于Fitzpatrick

Ⅲ～Ⅵ型皮膚的亞裔及拉丁美洲孕齡女性，臨床表現(xiàn)為面部對(duì)稱分布的蝶狀或不規(guī)則形的褐黃色斑片。黃褐斑病因復(fù)雜，包括遺傳、雌激素、紫外線、妊娠等，日曬、精神緊張、熬夜及勞累等都可使其加重，發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與黑色素代謝異常有關(guān)。黃褐斑是一種損容性疾病，因而影響患者的心理健康及生活質(zhì)量。目前治療方法多樣，除了注意防曬外，一般采用聯(lián)合療法，其中藥物治療是最主要的方法，包括外用和口服藥物[1-2]。本文總結(jié)了近年來(lái)黃褐斑藥物治療的新進(jìn)展，通過(guò)給藥方式分類，現(xiàn)綜述如下。

1 ?外用藥物

1.1 氫醌：即對(duì)苯二酚，是一種已使用幾十年的皮膚脫色劑，與黑素前體結(jié)構(gòu)相似，治療原理是通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合酪氨酸酶受體并抑制其活性，阻斷多巴轉(zhuǎn)化為黑素，使黑素小體合成減少，促進(jìn)其分解代謝。臨床上常使用的規(guī)格是2%～5%氫醌乳膏，避光使用，白天注意防曬。有學(xué)者[3]觀察了4%氫醌乳膏治療黃褐斑的療效，選取48例患者，每日2次，療程3個(gè)月，治療組的治愈率為38%，遠(yuǎn)高于對(duì)照組的8%。Taghavi等[4]也采用隨機(jī)雙盲對(duì)照的方法，在20例黃褐斑的女性患者雙側(cè)面部分別外用傳統(tǒng)的4%氫醌乳膏和脂質(zhì)體，治療3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)患者的病情明顯改善，MASI評(píng)分值均降低，但組間差異不大，證實(shí)了氫醌乳膏及新型制劑在黃褐斑中的臨床療效。但是，外用氫醌制劑的療效與其濃度有關(guān)，而且可能出現(xiàn)瘙癢及灼痛感，甚至接觸性皮炎，長(zhǎng)期大劑量使用可導(dǎo)致皮膚出現(xiàn)外源性色素沉著及膠樣粟丘疹樣病變，故目前臨床上常采用聯(lián)合其他外用藥物的療法。另外，還可使用氫醌的類似藥物以減輕不良反應(yīng)，比如熊果植物的熊果苷，類似于氫醌的葡萄糖苷衍生物，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，細(xì)胞毒性較小，在臨床上也用于治療黃褐斑。Morag[5]等觀察了102例黃褐斑患者，其中治療組54例患者每天兩次外用2.51%熊果苷乳膏，8周后發(fā)現(xiàn)黃褐斑消退顯著，同時(shí)未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

1.2 壬二酸：是一種皮膚脫色劑，能夠作用于功能亢進(jìn)的黑素細(xì)胞的酪氨酸酶，抑制線粒體氧化還原酶和DNA合成，產(chǎn)生細(xì)胞毒性效應(yīng)并抑制其增殖，同時(shí)能夠抑制活性氧，減少炎癥過(guò)程中的氧化反應(yīng)，起到抗炎、抗菌及去色素的作用。常用制劑為15%～20%的乳膏，起效時(shí)間慢，需要使用時(shí)間較長(zhǎng)，Mazurek 和Pierzchala[6]把60例黃褐斑患者平均分成三組，分別使用不同的壬二酸制劑每天2次，共6個(gè)月，發(fā)現(xiàn)前3個(gè)月色素消退最明顯，含有20%壬二酸的混合制劑效果最好，藥物的使用時(shí)間、濃度和配伍是影響療效的關(guān)鍵因素。推薦用于對(duì)氫醌治療不耐受及需要長(zhǎng)期用藥的患者，常見(jiàn)的不良反應(yīng)為局部輕度刺激、紅斑、脫屑及灼熱感。

1.3 維A酸：能夠干預(yù)黑色素的正常代謝，加速表皮更新、縮短其更替時(shí)間，促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞脫落，從而清除角質(zhì)形成細(xì)胞中的黑素顆粒。還能夠降低酪氨酸酶活性，抑制多巴胺色素轉(zhuǎn)換因子和黑素的合成等。并且在與其他藥物聯(lián)合時(shí)，可促進(jìn)其滲透，提高其療效，臨床應(yīng)用濃度為0.05%～0.1%，一般需用藥6個(gè)月[1]。曾有學(xué)者[7]觀察0.1%維A酸乳膏治療黃褐斑的療效，38例女性患者采用隨機(jī)雙盲對(duì)照的方法，經(jīng)過(guò)40周的臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)治療組的改善率為68%（13/19），而對(duì)照組僅為5%（1/19）。由于治療所需時(shí)間較長(zhǎng)，易出現(xiàn)皮膚刺激反應(yīng)，如紅斑、脫屑、炎癥后色素沉著等，一般建議采用聯(lián)合療法替代單用維 A 酸治療[2]。

1.4 維生素類：眾所周知，維生素C、E是臨床常用的抗氧化劑，能夠通過(guò)結(jié)合體內(nèi)的銅離子來(lái)抑制酪氨酸酶活性，同時(shí)抑制多巴胺的氧化，預(yù)防清除自由基，從而減少黑素的氧化。 另外，表皮吸收維生素C、E還能使膠原蛋白增加，還能夠干預(yù)紫外線的光損傷，減少UV產(chǎn)生的自由基，因此具有光防護(hù)作用。但缺點(diǎn)是不穩(wěn)定及易氧化，僅作為黃褐斑治療的輔助用藥[2]。近期有學(xué)者[8]分析比較了維生素C的不同制劑，發(fā)現(xiàn)磷酸鎂劑型的乳膏是一種新型的外用藥物，單藥療效優(yōu)于聯(lián)合制劑，且無(wú)不良反應(yīng)。

1.5 化學(xué)剝脫劑：常用藥物包括羥基乙酸（GA）、水楊酸、三氯乙酸（TCA）等，原理是清除皮膚表層的黑色素，引起表皮和真皮重建，不抑制黑素細(xì)胞活性及黑素合成，可用于治療難治性表皮型黃褐斑，并可促進(jìn)其他外用藥的滲透。臨床常見(jiàn)不良反應(yīng)包括：紅斑、脫屑、水腫及刺痛感等，需注意膚色較深的患者易出現(xiàn)黃褐斑加重或炎癥后色素沉著[1-2]。

1.6 聯(lián)合用藥：由于黃褐斑病因復(fù)雜，慢性遷延易復(fù)發(fā)，治療要考慮效果和患者的依從性，目前臨床上常采用聯(lián)合用藥。外用藥常用美國(guó)FDA推薦的“三聯(lián)霜療法”即4%氫醌、0.01%氟輕松及0.05%維A酸混合制劑，原理是氫醌能競(jìng)爭(zhēng)性抑制酪氨酸酶活性及合成黑素小體;糖皮質(zhì)激素能抑制表皮細(xì)胞中的前列腺素或細(xì)胞因子，抗炎、抑制黑素細(xì)胞代謝，能夠降低氫醌及維A酸的皮膚反應(yīng)，但作用時(shí)間較短;維A酸則避免氫醌氧化，增加其滲透性并抑制黑素生成[1]。Taylor[9]等在一項(xiàng)大樣本多中心的試驗(yàn)中觀察了使用 “三聯(lián)霜”的641例黃褐斑患者，將4%氫醌、0.01%氟輕松、0.05%維A酸與任兩種藥物組合進(jìn)行對(duì)照，經(jīng)過(guò)8周的治療后，發(fā)現(xiàn)77%的患者皮損可以將近完全消退，兩藥聯(lián)合組有效率為46.8%， 4～8周內(nèi)即可有效改善，且患者總體耐受性較好。只有1例使用HQ 激素二聯(lián)霜?jiǎng)┑幕颊甙l(fā)生皮膚萎縮，表明聯(lián)合使用維A酸可能有助于防止外用激素引起的皮膚萎縮。其他最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是輕微局部刺激、紅斑和脫皮，無(wú)需停藥，一般療程越長(zhǎng)發(fā)生不良反應(yīng)的概率越大。

也有學(xué)者[10]做了大樣本多中心的臨床觀察，共入選228例黃褐斑患者，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)1年的臨床隨訪，發(fā)現(xiàn)此療法安全、有效，長(zhǎng)期使用不良反應(yīng)發(fā)生率低。

2 ?口服藥物

2.1 氨甲環(huán)酸（tranexamic）：是一種抗纖維蛋白溶解的藥物，能夠通過(guò)抑制纖維蛋白溶酶原結(jié)合角質(zhì)形成細(xì)胞，降低花生四烯酸及前列腺素的合成，從而減少酪氨酸酶的活性;還能夠競(jìng)爭(zhēng)性抑制酪氨酸酶活性?？诜奔篆h(huán)酸治療黃褐斑方便有效，但需堅(jiān)持6 個(gè)月以上療程[11-14]。Lee等[11]回顧性分析了561例（91.4%女性，8.6%男性）口服氨甲環(huán)酸治療黃褐斑患者的資料，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)4個(gè)月的治療后，503例（89.7%）患者的病情改善，56例（10.0%）患者未發(fā)現(xiàn)明顯改善，2例（0.4%）患者反而加重，無(wú)黃褐斑家族史的患者對(duì)治療比較敏感，患者治療2個(gè)月即可出現(xiàn)效果，有1例治療抵抗的患者存在家族性S蛋白缺陷。一項(xiàng)近期的回顧性研究也證明了口服氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的臨床療效[13]。

2.2 還原型谷胱甘肽：是一種三肽化合物，分為還原型和氧化型兩種，前者有活性，可通過(guò)巰基結(jié)合體內(nèi)的自由基，使其轉(zhuǎn)化成酸類物質(zhì)而代謝，臨床上利用其清除自由基及抗氧化的機(jī)制治療黃褐斑[1]。

2.3 維生素類：黃褐斑患者體內(nèi)可能存在氧化-抗氧化的紊亂，SOD/LPO比值下降，提示出現(xiàn)維生素代謝異常。臨床常用于治療黃褐斑的維生素制劑包括維生素C及維生素E等，都屬于抗氧化劑，其中維生素 C能還原機(jī)體代謝產(chǎn)生的 H2O2，減少黑素在分解代謝過(guò)程中被氧化;維生素E又稱生育酚，提供具有活性的氫原子結(jié)合氧自由基，從而抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，兩者可以協(xié)同抵御紫外線，預(yù)防色素沉著的產(chǎn)生。Handog[15]等在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，在菲律賓采用維生素A、C、E及原花青素口服治療60例黃褐斑患者，每日2次，經(jīng)過(guò)2個(gè)月的治療后，患者的MASI評(píng)分值均下降，同時(shí)未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。

2.4 雌激素：由于黃褐斑常見(jiàn)于孕齡女性，口服避孕藥及患有婦科疾病者病情易加重，且對(duì)常規(guī)療法抵抗，提示可能與體內(nèi)雌激素水平紊亂有關(guān)，目前很多臨床觀察也證實(shí)了這個(gè)觀點(diǎn)[1-2，11，13]。Mahjour等[16]提出了先評(píng)估黃褐斑患者的具體病情，如確定存在雌激素紊亂，則系統(tǒng)性應(yīng)用抗雌激素治療，可以通過(guò)減少αMSH（α黑素細(xì)胞刺激激素）來(lái)降低黑素生成，同時(shí)改善月經(jīng)過(guò)少和黃褐斑。

3 ?其他

上述藥物除了可以通過(guò)外用和口服方式治療外，目前還應(yīng)用了透皮給藥技術(shù)，包括微針美塑、水光注射等，由于皮膚受到機(jī)械性損傷，皮膚通道打開(kāi)，使得藥物的透皮吸收增加，從而增強(qiáng)臨床療效。曾有學(xué)者[17]外用水楊酸聯(lián)合維生素C的美塑療法治療黃褐斑取得了較好的療效，Iraji等[18]近期用氨甲環(huán)酸、維生素C及谷胱甘肽聯(lián)合的美塑療法治療30例黃褐斑患者，通過(guò)3個(gè)月的治療后，三聯(lián)療法的患者M(jìn)ASI評(píng)分值降低的更多，療效更好。同期，Ismail[19]等采用微針療法治療30例黃褐斑患者，局部使用維生素C每2周治療1次，每次治療前拍照及MASI評(píng)分，經(jīng)過(guò)6次治療后，患者的MASI評(píng)分平均值從8.61±4.45降至5.75±4.16，推薦FitzpatrickⅠ～Ⅲ型皮膚的黃褐斑患者選擇此療法。

4 ?小結(jié)

綜上所述，黃褐斑治療原則包括防曬、去除誘因、抑制黑素合成及清除黑素顆粒等。目前，藥物仍是重要的治療方法之一，常用藥物包括酪氨酸酶抑制劑、化學(xué)剝脫劑、抗纖溶劑、維生素及維A酸等。因其病因復(fù)雜，病程長(zhǎng)且易復(fù)發(fā)，治療前應(yīng)該充分評(píng)估患者的狀況，包括性別、年齡、心態(tài)、皮膚分型、皮損嚴(yán)重程度及是否合并系統(tǒng)性疾病等，建議采取個(gè)性化的綜合治療方案，同時(shí)注意不良反應(yīng)。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Lee BW，Schwartz RA，Janniger CK.Melasma[J].G Ital Dermatol Venereol，2017，152（1）：36-45.

[2] Kwon SH， Na JI， Choi JY， et al. Melasma： Updates and perspectives[J]. Exp Dermatol， 2018，doi： 10.1111/exd.13844.

[3]Ennes SBP，Pascho alick RC，De Avelar Alchorne MM.A double- blind comparative Placebo-controlled study of the eficacy and tolerability of 4%hydroquinone as a depigmenting agent in melasma[J].J Dermatolog Treat，2000，11（3）：173-179.

[4]Taghavi F， Banihashemi M， Zabolinejad N， et al. Comparison of therapeutic effects of conventional and liposomal form of 4% topical hydroquinone in patients with melasma[J]. J Cosmet Dermatol， 2018， doi： 10.1111/jocd.12744.

[5]Morag M，Nawrot J，Siatkowski I，et al.A double-blind，placebo-controlled randomized trial of Serratulae quinquefoliae folium， a new source of β-arbutin， in selected skin hyperpigmentations[J].J Cosmet Dermatol，2015，14（3）：185-190.

[6]MazurekK，Pierzcha?aE.Comparison of efficacy of products containing azelaic acid in melasma treatment[J].J Cosmet Dermatol，2016，15（3）：269-282.

[7]Griffiths CE，F(xiàn)inkel LJ，Ditre CM，et al.Topical tretinoin （retinoic acid） improves melasma.A vehicle-controlled，clinical trial[J].Br J Dermatol，1993，129（4）：415-421.

[8]Aboul-Einien MH，Kandil SM，Abdou EM，et al.Ascorbic acid derivative-loaded modified aspasomes：formulation，in-vitro，ex-vivo and clinical evaluation for melasma treatment[J].J Liposome Res，2019，2（1）：1-40.

[9]Taylor SC，Torok H，Jones T，et al.Efficacy and safety of a new triple -combination agent for the treatment of facial melasma[J].Cutis，2003，72（1）：67-72.

[10]Torok HM，Jones T，Rich P，et al.Hydroquinone 4%，tretinoin 0.05%， fluocinolone acetonide 0.01%： a safe and efficacious 12-month treatment for melasma[J].Cutis，2005，75（1）：57-62.

[11]Lee HC，Thng TG，Goh CL.Oral tranexamic acid （TA） in the treatment of melasma：retrospective analysis[J].J Am Acad Dermatol，2016，75（2）：385-392.

[12]Bala HR，Lee S，Wong C，et al.Oral ?tranexamic acid for the treatment of melasma： a review[J].Dermatol Surg，2018，44（6）：814-825.

[13]Lake E.JAAD Game Changers：Oral tranexamic acid （TA） in the treatment of melasma：A retrospective analysis[J].J Am Acad Dermatol，2019，80（3）：833.

[14]Sheu SL.Treatment of melasma using tranexamic acid： what's known and what's next[J].Cutis，2018，101（2）：E7-E8.

[15]Handog EB，Galang DA，de Leon-Godinez MA，et al.A randomized， double-blind， placebo-controlled trial of oral procyanidin with vitamins A，C，E for melasma among Filipino women[J].Int J Dermatol，2009，48（8）：896-901.

[16]Mahjour M，Khoushabi A，F(xiàn)eyzabadi Z.The role of oligomenorrhea in melasma[J].Med Hypotheses，2017，104：1-3.

[17]Balevi A，Ustuner P，?zdemir M.Salicylic acid peeling combined with vitamin C mesotherapy versus salicylic acid peeling alone in the treatment of mixed type melasma： A comparative study[J].J Cosmet Laser Ther，2017，19（5）：294-299.

[18] Iraji F， Nasimi M， Asilian A， et al. Efficacy of mesotherapy with tranexamic acid and ascorbic acid with and without glutathione in treatment of melasma： A split face comparative trial[J]. J Cosmet Dermatol， 2019， doi： 10.1111/jocd.12874.

[19]Ismail ESA， Patsatsi A， Abd El-Maged WM， et al.Efficacy of microneedling with topical vitamin C in the treatment of melasma[J]. J Cosmet Dermatol， 2019， doi： 10.1111/jocd.12878.

[收稿日期]2019-03-26

本文引用格式：夏志寬，張金俠，楊蓉婭.黃褐斑藥物治療新進(jìn)展[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2019，28（5）：22-24.