阻塞性睡眠呼吸暫停患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能連接及拓?fù)鋵傩援惓?/h1>

2018-08-21 06:45:12陳立婷彭德昌李海軍葉成龍余宏輝辛?xí)?/span>龔洪翰

中國醫(yī)學(xué)影像技術(shù)訂閱 2018年8期 收藏

關(guān)鍵詞：亞區(qū)前額腦區(qū)

陳立婷，彭德昌，李 健，李海軍，葉成龍，余宏輝，辛?xí)洌徍楹?/p>

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院影像科，江西 南昌 330006)

阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea, OSA)是一種常見的睡眠紊亂相關(guān)疾病，因睡眠期間反復(fù)上呼吸道阻塞引起呼吸暫?；虻屯?，導(dǎo)致睡眠片段化、反復(fù)微覺醒、慢性間歇性低氧血癥及高碳酸血癥，從而損害患者情緒、認(rèn)知功能等，影響工作生活質(zhì)量。功能連接(functional connectivity, FC)指空間上分離的腦區(qū)之間神經(jīng)元自發(fā)活動的時間上的關(guān)聯(lián)性，被廣泛運用于腦功能障礙研究[1-2]。OSA患者腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network, DMN)內(nèi)部存在廣泛的FC異常并與認(rèn)知功能損害相關(guān)[3]，且其大尺度結(jié)構(gòu)腦網(wǎng)絡(luò)和功能腦網(wǎng)絡(luò)均存在小世界屬性，但其拓?fù)涮匦源嬖诋惓4-5]。本研究采用FC及圖論分析技術(shù)檢測靜息狀態(tài)下OSA患者DMN內(nèi)部FC和網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩缘母淖兗捌渑c臨床參數(shù)的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年3月—2017年4月我院經(jīng)睡眠檢測確診的未經(jīng)治療的40例男性重度OSA患者(OSA組)，年齡22～65歲，平均(37.8±9.8)歲。收集同期年齡、教育程度相匹配的睡眠正常的男性志愿者43名(對照組)，年齡24～64歲，平均(38.8±11.9)歲。受試者均為右利手。OSA診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會睡眠呼吸障礙學(xué)組2011年修訂的《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南》[6]，呼吸紊亂指數(shù)(apnea hyponea index, AHI)≥30次/小時，對照組AHI均<5次/小時。排除標(biāo)準(zhǔn)：①除OSA外其他睡眠相關(guān)疾病，如原發(fā)性失眠、不寧腿綜合征等；②顱內(nèi)器質(zhì)性病變、神經(jīng)退行性疾病、癲癇、腦外傷、抑郁癥等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病；③高血壓、糖尿病病史；④酗酒、濫用違禁藥物、服用精神類藥物病史等；⑤MR檢查禁忌證。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有受試者均自愿參加并簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用Siemens Trio Tim 3.0T MR掃描儀，8通道頭線圈，梯度場強40 mT/m。先行常規(guī)MR檢查，除外顱內(nèi)器質(zhì)性病變。采集靜息態(tài)fMRI時囑受試者放松，平靜閉目平躺，避免系統(tǒng)性思考，并采用沙袋固定頭部以減少頭動，佩戴耳塞、眼罩等減少外部條件的干擾；采用梯度平面回波序列，TR 2 000 ms，TE 40 ms，翻轉(zhuǎn)角90°，F(xiàn)OV 230 mm×230 mm，矩陣64×64，層厚4.0 mm，層間距1.2 mm，連續(xù)掃描30層，掃描時間8 min 6 s。三維高分辨T1WI解剖圖像采用SPGR序列，TR 1 900 ms，TE 2.26 ms，F(xiàn)OV 250 mm×250 mm，矩陣256×256，層厚1.0 mm，無層間距，共掃描176層。

1.3 數(shù)據(jù)分析

1.3.1 數(shù)據(jù)預(yù)處理 基于Matlab 2014a平臺，采用DPARSF V2.3軟件包對fMRI原始數(shù)據(jù)進行預(yù)處理。①格式轉(zhuǎn)換，將圖像DICOM格式轉(zhuǎn)換為NIFTI格式；②去除前10個時間點數(shù)據(jù)；③時間層校正和頭動校正，剔除三維平移超過1.5 mm或三維旋轉(zhuǎn)超過1.5°的受試者數(shù)據(jù)；④空間標(biāo)準(zhǔn)化，將功能像配準(zhǔn)到T1WI解剖像上，并配準(zhǔn)到蒙特利爾神經(jīng)學(xué)研究所(Montreal Neurological Institute， MNI)模板，重采樣大小為3 mm×3 mm×3 mm；⑤平滑，以6 mm全寬半高的高斯核進行空間平滑；⑥去線性漂移和低頻濾波；⑦回歸協(xié)變量，去除腦白質(zhì)、腦脊液、全腦信號及頭動參數(shù)信號等因素的干擾。

1.3.2 構(gòu)建DMN相關(guān)矩陣 采用GRETNA工具包(http://www.nitrc.org/projects/gretna/)[7]進行DMN網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建和拓?fù)鋵W(xué)屬性分析。根據(jù)經(jīng)典的DMN亞區(qū)提取方法[8]，選取20個功能與解剖分區(qū)基本一致的DMN腦區(qū)作為節(jié)點(ROI，表1)，以半徑6 mm的球形提取各ROI的平均時間序列，計算其Pearson相關(guān)系數(shù)，構(gòu)建20×20的二值化相關(guān)矩陣，計算DMN內(nèi)部各腦區(qū)之間的FC值和小世界網(wǎng)絡(luò)參數(shù)，并對比組間差異。DMN異常的FC值定義為所有有差異的DMN亞區(qū)FC值的平均值[9]。

在稀疏度為0.05～0.50、步長為0.01的水平下，以AUC計算整體網(wǎng)絡(luò)屬性參數(shù)，包括：①小世界指數(shù)(σ)，小世界網(wǎng)絡(luò)具有較短的特征性最短路徑長度(Lp)和較高的聚類系數(shù)(Cp)，當(dāng)實際腦網(wǎng)絡(luò)符合歸一化聚類系數(shù)(γ=實際網(wǎng)絡(luò)Cp/隨機網(wǎng)絡(luò)Cp)>1和歸一化特征路徑長度(λ=實際網(wǎng)絡(luò)Lp/隨機網(wǎng)絡(luò)Lp)≈1，或σ(σ=γ/λ)>1，則被認(rèn)為具有小世界網(wǎng)絡(luò)；②網(wǎng)絡(luò)全局效率(global efficiency, Eglob)，度量網(wǎng)絡(luò)的整體信息傳輸能力；③網(wǎng)絡(luò)局部效率(local efficiency, Eloc)，衡量網(wǎng)絡(luò)局部信息傳輸能力及網(wǎng)絡(luò)錯誤容忍度[10]。

表1 20個DMN腦區(qū)節(jié)點分布

注：BA分區(qū)：布羅德曼分區(qū)(Brodmann Areas)；+：右側(cè)，-：左側(cè)

1.4 臨床資料 所有受試者均在我院呼吸科睡眠監(jiān)測室接受7 h以上的睡眠監(jiān)測，檢查當(dāng)天禁止服用睡眠相關(guān)藥物、飲酒及含咖啡因的飲料等。采用Alice 5 LE睡眠系統(tǒng)記錄標(biāo)準(zhǔn)腦電圖、肌電圖、心電圖、血氧飽和度、口鼻氣流、鼾聲等項目，并根據(jù)檢測結(jié)果計算AHI、動脈血氧飽和度(SaO2)、微覺醒指數(shù)(arousal index, AI)、氧減指數(shù)、睡眠效率等睡眠相關(guān)指標(biāo)。所有受試者均接受蒙特利爾認(rèn)知量表(Montreal cognitive assessment， MoCA)和愛潑沃斯嗜睡量表(Epworth sleepiness scale， ESS)測試，以評估認(rèn)知功能和白天嗜睡情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計分析軟件。計量資料用±s表示，以獨立樣本t檢驗比較OSA組與對照組間臨床資料及量表評分的差異。以年齡、體質(zhì)量指數(shù)、頭動、受教育年限等影響因素作為協(xié)變量，采用雙獨立樣本t檢驗對比分析網(wǎng)絡(luò)整體屬性的AUC值和DMN各亞區(qū)FC值的組間差異。網(wǎng)絡(luò)屬性參數(shù)與DMN異常FC值、臨床指標(biāo)之間的相關(guān)性采用偏相關(guān)分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 OSA組與對照組年齡、受教育程度、頭動差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。與對照組比較，OSA組體質(zhì)量指數(shù)、AHI、AI、氧減指數(shù)、ESS評分增高，睡眠效率、最低SaO2、MoCA評分減低(P均<0.05)，見表2。

2.2 DMN亞區(qū)FC值 與對照組比較，OSA組雙側(cè)后扣帶回—雙側(cè)海馬、左后扣帶回—左壓后皮質(zhì)、左顳極—背內(nèi)側(cè)前額葉皮層、左顳極—左顳頂交界區(qū)、左壓后皮質(zhì)—雙側(cè)前內(nèi)側(cè)前額葉皮層、左壓后皮質(zhì)—左后頂下葉、雙側(cè)海馬—雙側(cè)壓后皮質(zhì)、右海馬—右顳頂交界區(qū)、右海馬—右后頂下葉的FC值顯著減低，右顳極—右海馬旁回，左海馬—右海馬FC值顯著增高(P均<0.05)，見表3、圖1。

2.3 DMN網(wǎng)絡(luò)屬性參數(shù) 在稀疏度為0.05～0.50范圍內(nèi)，OSA組和對照組DMN的小世界指數(shù)σ均>1，提示所有受試者DMN均具有小世界屬性。OSA組DMN的Eloc的AUC值顯著低于對照組(t=-2.45，P=0.02)，2組間Eglob的AUC值差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=-0.34，P=0.73)，見圖2。

2.4 相關(guān)性分析 OSA組DMN異常FC值與MoCA量表評分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.453，P=0.006)、與Eglob值(r=-0.736，P<0.001)和最低SaO2(r=-0.346，P=0.039)呈負(fù)相關(guān)。

3 討論

性別、焦慮、抑郁等因素可影響靜息狀態(tài)下的腦自發(fā)活動[11]，且女性更易伴焦慮或抑郁。為避免以上因素的干擾，本研究僅招募男性受試者。

DMN包括內(nèi)側(cè)前額葉、后扣帶回、顳上回、頂下小葉等腦區(qū)，其主要功能是維持人腦靜息狀態(tài)下最基本的認(rèn)知活動，感知外界信息和監(jiān)控自我行為的精神狀態(tài)等，與自傳體記憶、自我參照加工、短期記憶等認(rèn)知功能相關(guān)[8]。DMN功能障礙與認(rèn)知功能損害關(guān)系密切，間歇性缺氧是導(dǎo)致OSA患者DMN功能損害的主要因素[3,12]。小世界網(wǎng)絡(luò)介于規(guī)則網(wǎng)絡(luò)與隨機網(wǎng)絡(luò)之間，兼有較高Cp和較短特征性Lp的拓?fù)鋬?yōu)勢，反映其功能分離和功能整合的特性，從而保證網(wǎng)絡(luò)在局部和全局水平高效而低耗能的信息交流[10]。

表2 OSA組與對照組臨床資料比較(±s)

表2 OSA組與對照組臨床資料比較(±s)

組別年齡(歲)受教育程度(年)體質(zhì)量指數(shù)(kg/m2)AHI(次/小時)睡眠效率(%)AI(/h)OSA組(n=40)37.8±9.812.53±2.5727.35±3.3158.60±20.4483.08±18.7439.32±23.84對照組(n=43)38.8±11.912.21±2.8222.96±1.912.38±1.1492.19±5.7912.02±2.68t值-0.430.537.4718.01-3.047.46P值0.6670.596<0.001<0.0010.003<0.001組別氧減指數(shù)最低SaO2(%)MoCA評分(分)ESS評分(分)頭動(mm)OSA組(n=40)56.74±24.1766.05±12.7224.98±2.1212.28±4.030.06±0.38對照組(n=43)2.90±1.4290.40±2.9727.77±1.393.40±2.160.05±0.03t值14.58-12.2-7.1412.631.89P值<0.001<0.001<0.001<0.0010.061

圖1 OSA組與對照組DMN內(nèi)亞區(qū)FC異常示意圖 A.左側(cè)觀； B.底面觀； C.右側(cè)觀 (藍線：與對照組比較，F(xiàn)C減低；紅線：與對照組比較，F(xiàn)C值增高；t值越大，線越粗；aMPFC：前內(nèi)側(cè)前額葉皮層；PCC：后扣帶回；dMPFC：背內(nèi)側(cè)前額葉皮層；TPJ：顳頂交界區(qū)；LTC：外側(cè)顳葉皮層；TempP：顳極；vMPFC：腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層；pIPL：后頂下葉；Rsp：壓后皮質(zhì)；PHC：海馬旁回；HF：海馬結(jié)構(gòu)；L：左；R：右)

圖2 OSA組與對照組腦網(wǎng)絡(luò)效率AUC比較 A.Eloc； B.Eglob

本研究發(fā)現(xiàn)OSA組前—后DMN的FC顯著降低，主要位于前額葉、頂葉和顳葉等腦區(qū)。既往研究[13-15]發(fā)現(xiàn)OSA患者腹側(cè)前額葉、背側(cè)前額葉、海馬、顳葉、扣帶回等主要涉及焦慮和抑郁的腦區(qū)存在功能、結(jié)構(gòu)損害。海馬是DMN的核心腦區(qū)和邊緣系統(tǒng)的核心子區(qū)域，與學(xué)習(xí)、記憶等認(rèn)知功能的神經(jīng)處理密切相關(guān)，并對缺氧損害敏感。OSA患者海馬功能網(wǎng)絡(luò)連接紊亂，與廣泛大腦皮層/皮層下腦區(qū)FC存在異常[13]，且海馬損害與OSA患者抑郁密切相關(guān)。本研究中，海馬主要與后扣帶回、壓后皮質(zhì)、右顳頂交界區(qū)、右后頂下葉等腦區(qū)存在FC異常，推測海馬FC異?？赡苁菍?dǎo)致OSA患者焦慮、抑郁等情感和認(rèn)知缺陷的關(guān)鍵因素。后扣帶回和海馬是正常情景記憶能力的基礎(chǔ)，二者在功能及解剖結(jié)構(gòu)上緊密聯(lián)系，其FC減低與延遲記憶能力關(guān)系密切[3]。本研究OSA患者雙側(cè)海馬—扣帶回FC值減低，推測其為導(dǎo)致延遲記憶能力減低的重要原因。

本研究中，OSA患者前—后DMN的FC減低，提示OSA患者不同DMN區(qū)域間的信息傳播和長距離連通性整合可能受損，而Eglob并無明顯受損。Eglob反映遠距離大腦皮層/皮層下腦區(qū)之間的信息傳遞效率。上述結(jié)果提示OSA并未損害患者DMN的全局信息傳遞效率和功能整合，可能與DMN為腦網(wǎng)絡(luò)信息交流、整合的核心區(qū)域及功能代償有關(guān)。此外，本研究還觀察到后DMN的FC顯著降低，主要包括顳葉、頂葉、后扣帶回、海馬等邊緣系統(tǒng)腦區(qū)。

本研究發(fā)現(xiàn)OSA組和對照組的DMN均符合小世界屬性，提示OSA患者的DMN在局部和整體水平上仍呈現(xiàn)出信息傳遞的高效性和低耗能性；但OSA患者DMN網(wǎng)絡(luò)屬性存在異常改變，主要表現(xiàn)為Eloc減低。Eloc主要反映局部網(wǎng)絡(luò)信息處理效率、容錯能力，推測OSA患者DMN脆性較高，區(qū)域信息處理、傳遞效率減低，容錯能力下降。Eloc還反映相鄰腦區(qū)之間的短距離FC，因此推測OSA患者后DMN的FC異常改變，使DMN相鄰腦區(qū)的連通性減低或中斷，從而導(dǎo)致Eloc減低，與既往研究[4-5]結(jié)果一致。Park等[16]發(fā)現(xiàn)OSA患者全腦各區(qū)域存在廣泛的異常FC，且與OSA患者全腦拓?fù)涮匦灾亟M密切相關(guān)。本研究結(jié)果表明DMN異常FC與Eglob呈負(fù)相關(guān)，推測DMN異常FC可能與DMN的拓?fù)渲貥?gòu)緊密相關(guān)，且與MoCA評分呈負(fù)相關(guān)，提示DMN的FC異常與OSA患者認(rèn)知功能損害密切相關(guān)。因此，DMN內(nèi)部各亞區(qū)FC異常可能是OSA患者認(rèn)知功能受損和DMN拓?fù)鋵傩援惓８淖兊臐撛谏窠?jīng)病理學(xué)機制。本研究OSA患者Eglob與最低SaO2呈負(fù)相關(guān)，提示慢性間歇性缺氧是影響OSA患者DMN的Eglob的重要因素。

表3 OSA組與對照組DMN內(nèi)FC異常的腦區(qū)

本研究的不足：①僅分析了OSA患者DMN內(nèi)各亞區(qū)的FC及小世界屬性，OSA還損害凸顯網(wǎng)絡(luò)、中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)，而對于這些網(wǎng)絡(luò)是否存在改變、網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部之間的關(guān)系尚需進一步研究；②本研究DMN內(nèi)部異常FC、網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩越Y(jié)果并未經(jīng)多重比較校正；③未對不同程度、不同性別間OSA患者進行對照分析。

綜上所述，本研究采用靜息態(tài)FC技術(shù)及圖論的分析方法發(fā)現(xiàn)OSA患者DMN具有小世界屬性，但Eloc減低，OSA患者DMN內(nèi)部各亞區(qū)FC異常，且DMN異常FC與DMN拓?fù)鋵傩悦芮邢嚓P(guān)，表明OSA患者DMN各亞區(qū)的神經(jīng)生理活動環(huán)路受損，進而導(dǎo)致DMN拓?fù)鋵傩灾貥?gòu)、認(rèn)知功能損害，為理解OSA患者認(rèn)知、情感障礙的神經(jīng)影像學(xué)機制提供了新的視角。

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