礞石滾痰丸加減對(duì)慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者呼出氣冷凝液IL-17、IL-10、8-iso-PG的影響※

● 黃明儒 楊玉萍 許忠波 何 帆

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種慢性炎癥性疾病，以氣流受限為主要特征，表現(xiàn)為肺功能進(jìn)行性下降，關(guān)鍵是慢性炎癥持續(xù)存在[1，2]。COPD病程長，病死率高，據(jù)全球慢性阻塞性肺病倡議(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease)中估計(jì)，到2020年，COPD將從世界第六大最常見死因上升到第三位，而到2030年，全球?qū)⒂屑s6400萬人患上COPD[3]。

本課題組所選用的礞石滾痰丸是瀉火逐痰的名方，首載于王隱君所著《泰定養(yǎng)生主論》，原方由礞石(煅制)、大黃(酒蒸)、黃芩(酒洗)、沉香四味藥研細(xì)末，水泛為丸而成，具有瀉火逐痰的功效，臨床上常用于實(shí)火頑痰引起的疑難雜癥[4]。本研究以礞石滾痰丸為基礎(chǔ)方加減，去沉香，加法半夏、浙貝母、梔子、桑白皮、麥冬、陳皮、青皮、茯苓、甘草、苦杏仁、桃仁、赤芍、地龍等而成，易丸劑為湯劑，旨在觀察礞石滾痰丸加減對(duì)AECOPD患者呼出氣冷凝液IL-17、IL-10、8-iso-PG的影響，探究礞石滾痰丸加減對(duì)AECOPD患者的抗炎機(jī)制，以期為AECOPD患者的治療提供新的方法。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2018年6月到2018年12月江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院肺病科就診的80例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的門診或住院部AECOPD患者，采用隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分配為治療組和對(duì)照組各40例。治療組男性26例，女性14 例，年齡 60～68歲，平均年齡(65.6±4.2)歲；對(duì)照組男性23例，女性17例，年齡61～69 歲，平均年齡(64.9±4.9)歲。兩組患者在年齡、性別、病程上均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。本研究經(jīng)過江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后執(zhí)行。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照COPD診治指南(2013年修訂版)中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]?；颊哂薪佑|引起COPD的危險(xiǎn)因素，使用支氣管擴(kuò)張劑后肺功能檢查中若FEV1/FVC<70%，即明確存在持續(xù)的氣流受限，除外其他疾病后可確診為慢性阻塞性肺疾病。急性期常有短期內(nèi)咳嗽、咳痰、氣短和(或)喘息加重，痰量增多，膿性或黏液膿性痰，可伴有發(fā)熱等炎癥明顯加重的表現(xiàn)。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)內(nèi)科分會(huì)肺系病專業(yè)委員會(huì)制定的 《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)診療指南》(2011年版)[6]制定痰熱壅肺兼血瘀證的辨證診斷標(biāo)準(zhǔn)：①咳嗽或喘息氣急；②痰多色黃或白黏，咯痰不爽；③發(fā)熱或口渴喜冷飲；④大便干結(jié)；⑤舌質(zhì)紅、舌苔黃或黃膩，脈數(shù)或滑數(shù)；⑥面色紫暗，口唇青紫，舌質(zhì)紫暗，舌質(zhì)暗紅，舌有瘀斑。具備①、②2項(xiàng)，加③、④、⑤中的2項(xiàng)或以上，兼第⑥項(xiàng)即可明確診斷為痰熱壅肺兼血瘀證。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)(1)符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，分期屬于急性加重期；(2)年齡在60周歲至70周歲之間；(3)自愿參加本研究項(xiàng)目，并簽署知情同意書。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)(1)非慢性阻塞性肺疾病急性加重的其他呼吸道疾病、氣胸、合并肺栓塞、充血性心力衰竭者；(2)嚴(yán)重的肝腎功能不全者；(3)正在使用類似中藥治療者。

1.5脫落、剔除標(biāo)準(zhǔn)(1)出現(xiàn)嚴(yán)重臨床不良事件者；(2)違反研究方案，依從性較差者；(3)不能耐受，主動(dòng)提出退出試驗(yàn)者。

1.6治療方法兩組均予以基礎(chǔ)治療(如祛痰、抗感染、擴(kuò)張支氣管、氧療、營養(yǎng)支持等)。治療組在基礎(chǔ)治療上予以礞石滾痰丸加減(方藥組成：煅青礞石30g，大黃 6g，黃芩、法半夏、浙貝母、梔子、桑白皮、苦杏仁、茯苓、陳皮、青皮各10g，桃仁、赤芍、地龍、麥冬各15g，甘草 6g)。本方所選藥材均購于江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院中藥房，由藥劑科王宏順主任中藥師鑒定為正品且符合2015年版《中國藥典》規(guī)范，飲片統(tǒng)一由本院煎藥室YJX40-G型全自動(dòng)密閉煎藥機(jī)(北京東華原醫(yī)療設(shè)備有限責(zé)任公司)統(tǒng)一代煎，每日1劑，煎煮2次，混合藥汁約300mL，每次150 mL，早、晚2次溫服。對(duì)照組在基礎(chǔ)治療上予安慰劑(以治療組所煎的中藥藥汁加入蒸餾水、糊精、苦味劑、食用色素配成含10%中藥湯劑并且味道與治療組的藥汁相近的安慰劑)，每次150 mL，早、晚2次溫服。兩組均以2周為1個(gè)療程，共治療1個(gè)療程。

1.7觀察指標(biāo)

1.7.1 臨床療效評(píng)估 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]制定臨床癥候積分和療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。臨床癥候積分包括咳嗽、咯痰、喘息、氣短、發(fā)熱、大便及舌脈7項(xiàng)臨床癥狀和體征， 根據(jù)癥狀輕重分0～3分不等， 最高為21分。療效評(píng)定分為治愈、顯效、有效、無效。治愈： 經(jīng)治療患者癥狀、體征均消失，癥候積分減少程度不低于95%；顯效： 經(jīng)治療患者癥狀、體征均明顯好轉(zhuǎn)，癥候積分減少程度不低于70%而小于95%；有效：癥狀與體征均有所好轉(zhuǎn)，癥候積分減少程度不低于30%而小于70%；無效：癥狀與體征改善不明顯甚或加重，癥候積分減少程度小于30%。 臨床有效率= (治愈+顯效+有效) 例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.7.2 肺功能評(píng)估 運(yùn)用日本CHEST(型號(hào)：AC-8800)肺功能儀測定，購于北京惠康偉業(yè)醫(yī)療器械有限公司(出廠編號(hào)：B04502)。統(tǒng)計(jì)第1秒鐘用力呼氣容積(forced expiratory volume in the first second，F(xiàn)EV1)、用力肺活量(Forced vital capacity，F(xiàn)VC)、FEV1占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%)。

1.7.3 IL-17、IL-10 及8-iso-pG測定 采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)。使用CMax-Plus酶標(biāo)儀(美谷分子儀器(上海)有限公司)檢測各組 EBC 中的IL-17(貨號(hào)：CSB-E12819h-1)、IL-10(貨號(hào)：CSB-E04593h-1)水平，試劑盒購于上海恒斐生物科技有限公司 。8-iso-PG(貨號(hào)：BH-ELISA4129)試劑盒購于上海博湖生物科技有限公司，檢測過程嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1脫落、剔除情況本研究全程無脫落、剔除病例。

2.2兩組患者臨床有效率的比較治療組臨床有效率為92.5%，對(duì)照組臨床有效率為80.00%，治療組與對(duì)照組比較，治療組臨床有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床有效率比較[例(%)]

注：與對(duì)照組比較，1)P<0.05

2.3兩組患者肺功能的比較治療前，兩組的FEV1、FVC及FEV1%比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與本組治療前比較，兩組患者經(jīng)治療后FEV1、FVC及FEV1%均增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，治療組的FEV1、FVC及FEV1%均較對(duì)照組增加得更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后肺功能的比較

注：與本組治療前比較，1)P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，2)P<0.05

2.4兩組患者呼出冷凝氣(EBC)中IL-17、IL-10、8-iso-PG的比較治療前，兩組的IL-17、8-iso-PG、IL-10水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與本組治療前相比，兩組治療后呼出冷凝氣中IL-17、8-iso-PG水平均減少，IL-10水平均增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，治療組呼出冷凝氣中IL-17、8-iso-PG水平均較對(duì)照組減少更明顯，IL-10水平較對(duì)照組增加更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者EBC中IL-17、IL-10、8-iso-PG水平比較

注： 與本組治療前比較，1)P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，2)P<0.05

3 討論

AECOPD 屬于中醫(yī)學(xué)“肺脹”“喘證”等范疇?！兜は姆āた人浴吩唬骸胺蚊浂龋?或左或右不得眠， 此痰挾瘀血礙氣而病?！庇纱丝梢?，COPD的病因?yàn)樘禎?、瘀血，病性屬本虛?biāo)實(shí)，而AECOPD以痰、熱、瘀多見，外有邪氣，內(nèi)有痰濕，郁久化熱傷于肺絡(luò)，煉液成痰，痰熱互結(jié)壅滯于肺，致使肺失宣肅，氣血津液失布則痰濁、瘀血內(nèi)生，肺氣上逆發(fā)為喘證，遷延不愈演變?yōu)榉蚊沎8]?！堆C論》云：“須知痰水之壅，由瘀血使然，但去瘀血，則痰水自消?！本C上可知，痰瘀在久病咳喘中發(fā)揮著重要作用[9]。氣道黏液和炎癥因子皆是人體水谷精微輸布失調(diào)的病理產(chǎn)物，與中醫(yī)學(xué)“痰濕”“痰飲”“痰濁”具有異曲同工之妙，皆有黏膩、穢濁的特性[10]。《景岳全書》云：“蓋痰涎之化本由水谷， 如脾強(qiáng)胃健如少壯者流，則隨食隨化，皆成氣血，焉得留而為痰。”[10]《金匱要略心典》曰：“谷入而胃不能散其精， 則化而為痰，水入而脾不能輸其氣，則凝而為飲；其平素飲食所化之津液，凝結(jié)而不布，則為痰飲?！盵10]郭艷楓等認(rèn)為COPD主因是痰熱壅肺，并證實(shí)中頻刺激肺俞、定喘、豐隆、天突4穴可以促進(jìn)痰排除，改善患者癥狀[11]。本課題針對(duì)痰熱壅肺兼血瘀的基本病機(jī)，以清熱化痰、活血化瘀、止咳平喘為法，以礞石滾痰丸為基礎(chǔ)加減組方。方中礞石(煅)墜痰下氣；黃芩、梔子、桑白皮清肺熱；法半夏、浙貝母清熱化痰；大黃清熱通腑順氣；苦杏仁止咳平喘；青皮、陳皮宣降肺胃之氣；茯苓健脾祛濕化痰；桃仁、赤芍、地龍活血祛瘀化痰；麥冬滋陰潤肺、防諸燥熱之品傷肺；甘草和中健脾。全方共奏清熱化痰、活血化瘀、止咳平喘之功。

COPD是一種由多種炎癥細(xì)胞和炎癥因子參與的慢性氣道炎癥性疾病，持續(xù)的慢性氣道炎癥導(dǎo)致氣道功能受損進(jìn)而重構(gòu)，肺功能進(jìn)行性下降，運(yùn)動(dòng)耐力降低[12-13]。AECOPD氣道炎性反應(yīng)程度更加明顯，因此對(duì)氣道炎性反應(yīng)嚴(yán)重程度進(jìn)行檢查和評(píng)估有助于COPD的臨床診療，傳統(tǒng)測定氣道炎性反應(yīng)方法有誘導(dǎo)痰、肺泡灌洗、支氣管黏膜活檢等，但以上方法或有創(chuàng)性或過程復(fù)雜或有不良反應(yīng)，故臨床應(yīng)用時(shí)具有一定的局限性[14]。EBC主要由氣道表面甚至內(nèi)部的生化分子，吸氣時(shí)隨氣體呼出，遇冷凝結(jié)而形成，能夠應(yīng)用于不同年齡段和不同程度病患，具有反復(fù)性和實(shí)時(shí)性，安全且無創(chuàng)，是反映氣道炎癥變化的理想檢測方法[15-16]。IL-17作為炎癥早期啟動(dòng)因子，通過介導(dǎo)組織炎癥損傷氣道，影響COPD的發(fā)生與發(fā)展[14， 17]。李小波等通過研究證實(shí)IL-17表達(dá)增加容易導(dǎo)致呼吸道分泌物增多，致使管腔阻塞，影響患者的呼吸水平，加重COPD患者的病情，影響患者生存狀況[18]。本研究中AECOPD患者EBC中的IL-17水平在治療后降低，表明IL-17可以作為反映COPD患者病情輕重的一個(gè)指標(biāo)。李小莉等表明IL-10作為抑炎因子，可以抑制炎癥因子和炎癥細(xì)胞的產(chǎn)生，其機(jī)制可能與氣道抗炎作用有關(guān)[19]。本研究中COPD患者的IL-10水平在治療后升高，由此可見IL-10對(duì)于COPD患者的肺功能和炎癥反應(yīng)具有改善作用，與李澤倫的報(bào)道一致[20]。8-iso-PG是氧離子氧化細(xì)胞膜上的脂質(zhì)花生四烯酸受到活性氧損傷后過氧化的代謝產(chǎn)物，具有較高的特異性和穩(wěn)定性，可以作為一種炎癥水平定量標(biāo)志物[15-16]。本研究中AECOPD患者通過治療后氧化應(yīng)激反應(yīng)減弱，細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)釋放減少，故8-iso-PG合成減少，EBC中的8-iso-PG也減少，與陳金亮等研究報(bào)道一致[21]。綜上所述，IL-17、IL-10、8-iso-PG 在COPD的發(fā)生發(fā)展中起到了重要的作用。

本研究結(jié)果顯示：經(jīng)2周治療后，治療組的臨床有效率為92.50%，對(duì)照組的臨床有效率為80.00%，治療組高于對(duì)照組(P<0.05)；與本組治療前比較，兩組治療后FEV1、FVC、FEV1%均增大(P<0.05)；與對(duì)照組治療后比較，治療組FEV1、FVC、FEV1%增加更明顯(P<0.05)；兩組患者治療后IL-17、8-iso-PG水平較治療前顯著下降(P<0.05)，而IL-10水平較治療前升高(P<0.05)；與對(duì)照組治療后比較，治療組IL-17、8-iso-PG下降更明顯(P<0.05)，IL-10增加更明顯(P<0.05)。因此，本研究說明礞石滾痰丸加減可以有效控制氣道炎癥和氣道黏液高分泌，改善肺功能，降低EBC中IL-17、8-iso-PG水平，提升IL-10 水平，臨床療效顯著，值得推廣。