糖皮質(zhì)激素在低溫停循環(huán)手術(shù)中應(yīng)用的多中心研究的前期調(diào)查

閆姝潔，李勇男，樓 松，吉冰洋

目前，糖皮質(zhì)激素在低溫停循環(huán)手術(shù)中的使用存在爭(zhēng)議，部分單位術(shù)中予以30 mg／kg甲基潑尼松龍，但其依據(jù)來(lái)源于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。筆者擬聯(lián)合8家單位開(kāi)展多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的臨床研究（methylprednisolone in hypothermic circulatory arrest study，SMART），以評(píng)價(jià)甲基潑尼松龍?jiān)诘蜏赝Ｑh(huán)手術(shù)中的臨床效果。常見(jiàn)的成人低溫停循環(huán)手術(shù)包括主動(dòng)脈全弓置換術(shù)（total arch replacement，TAR）以及肺動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)，SMART研究的研究對(duì)象為T(mén)AR術(shù)，術(shù)中大腦、脊髓、腎臟、消化道等重要臟器面臨缺血打擊，圍術(shù)期死亡率高，風(fēng)險(xiǎn)大。目前各個(gè)中心報(bào)道的TAR術(shù)后30天死亡率為6%～20%［1-3］，根據(jù) STS 數(shù)據(jù)庫(kù)的資料［4］，術(shù)后永久神經(jīng)功能損害（permanent neurologic defect， PND）發(fā)生率11%、脊髓損傷2.9%、腎功能損傷18%、術(shù)后延遲拔管53%。但國(guó)內(nèi)很少報(bào)道TAR的死亡率及相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率，且盡管此前有TAR術(shù)中激素使用的調(diào)查研究，但并未涉及激素使用的種類(lèi)、劑量和用法，且TAR術(shù)中體外循環(huán)管理也可能存在差異，術(shù)中管理的差異可能對(duì)SMART研究結(jié)局終點(diǎn)產(chǎn)生影響，為調(diào)查SMART研究子中心TAR術(shù)后死亡率及并發(fā)癥發(fā)生率、術(shù)中激素使用情況及體外循環(huán)管理現(xiàn)狀，筆者進(jìn)行此調(diào)查研究，作為SMART研究的設(shè)計(jì)、樣本量計(jì)算和終點(diǎn)指標(biāo)選取的基礎(chǔ)，此外也可為今后其它相關(guān)臨床研究的開(kāi)展提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本調(diào)查以郵件形式，于 2017年9月至10月發(fā)放收集。調(diào)查問(wèn)卷包括29個(gè)問(wèn)題，涵蓋該中心TAR手術(shù)量、術(shù)式，住院30天死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率，圍術(shù)期糖皮質(zhì)激素使用情況，術(shù)中灌注策略、溫度管理、其它腦保護(hù)用藥。部分調(diào)查結(jié)果信息在本文中隱去。

2 結(jié) 果

2.1 調(diào)查單位特征和術(shù)后死亡率 以地域區(qū)分，9個(gè)單位包括華北1家，華中1家，華東3家，華南3家，西北1家。全年心臟及大血管手術(shù)的手術(shù)量＞5 000例的單位2家，3 000～5 000例3家，1 000～3 000例1家，＜1 000例 2家。以TAR手術(shù)例數(shù)區(qū)分（特指全弓象鼻人工血管置換術(shù)，不包括雜交去分支手術(shù)），年手術(shù)量＞150例 5家，100～150例 1家，50～100例1家，20～50例2家。各單位急診手術(shù)占比存在差異，6家單位急診手術(shù)占10%～30%，1家單位占50%～70%，2家單位為＞70%。對(duì)于年TAR手術(shù)量＞100例的單位，住院30天死亡率為2.3%～8%。

2.2 術(shù)式及動(dòng)脈插管方式 9個(gè)單位的大多數(shù)采用四分叉人工血管全弓置換＋象鼻支架手術(shù)，部分單位對(duì)于少部分（＜25%）患者采用Y-graft人工血管全弓置換＋象鼻支架手術(shù)。動(dòng)脈插管部位選擇見(jiàn)表1。

表1 各單位TAR動(dòng)脈插管選擇（n＝9）

2.3 糖皮質(zhì)激素應(yīng)用情況 8家單位應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，1家單位不應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。

7家單位采用甲基潑尼松龍，給藥劑量30 mg／kg 5家、500 mg 1家、100～200 mg 1家。 1家單位使用地塞米松100 mg。給藥時(shí)機(jī)也有差異，2家單位于麻醉誘導(dǎo)時(shí)單次給藥，6家單位分兩次給藥，第一次于麻醉誘導(dǎo)時(shí)或于預(yù)充液中，第二次于停循環(huán)前、恢復(fù)循環(huán)前或復(fù)溫時(shí)給藥。

5家單位術(shù)后繼續(xù)使用糖皮質(zhì)激素，采用甲基潑尼松龍、地塞米松或氫化可的松，劑量和用法也不同。見(jiàn)表2。

2.4 其它神經(jīng)保護(hù)藥物 TAR術(shù)中采用的神經(jīng)保護(hù)藥物包括糖皮質(zhì)激素、甘露醇、吸入麻醉藥、丙泊酚、硫酸鎂等。6家單位應(yīng)用甘露醇，應(yīng)用劑量不一（0.5～5 g／kg），給藥時(shí)機(jī)也不統(tǒng)一（預(yù)充、恢復(fù)循環(huán)后、復(fù)溫前及復(fù)溫至核心溫度28℃）。此外，還有3家單位采用七氟烷、地氟烷，1家單位應(yīng)用硫酸鎂、丙泊酚、精氨酸作為神經(jīng)保護(hù)藥物。見(jiàn)表2。

表2 各單位TAR神經(jīng)保護(hù)藥物（n＝9）

2.5 選擇性腦灌注（selective cerebral perfusion，SCP）方式 2家單位于術(shù)前常規(guī)評(píng)估腦Willis環(huán)，評(píng)估方法為經(jīng)顱多普勒超聲檢查或腦血管成像。9家單位多采用順行性腦灌注（antegrade cerebral perfusion，ACP），其中6家采用單側(cè)腦灌注，右腋動(dòng)脈或無(wú)名動(dòng)脈插管；3家單位采用雙側(cè)腦灌注，左鎖骨下或左頸總插管；1家單位部分手術(shù)使用單側(cè)腦灌注，部分采用雙側(cè)腦灌注。灌注流量絕大多數(shù)單位 5～10 ml／（kg·min），1 家單位為 10～20 ml／（kg·min）。各單位SCP壓力監(jiān)測(cè)位置存在較大差異，包括左橈動(dòng)脈、顳動(dòng)脈、腋動(dòng)脈插管側(cè)路、主泵壓；3家單位也會(huì)使用逆行腦灌注（retrograde cerebral perfusion，RCP），均采用上腔靜脈插管，灌注流量5～10 ml／（kg·min），均于上腔靜脈測(cè)壓；壓力范圍存在差異，3 家中心分別為 ＜25 mm Hg，25～40 mm Hg，25～30 mm Hg。9家中心均在腦灌時(shí)采用前額部監(jiān)測(cè)腦氧近紅外光譜（near-infrared photoacoustic spectroscopy，NIRS）。 見(jiàn)表 3。

表3 各單位選擇性腦灌注方法（n＝9）

2.6 溫度管理 9家單位采用鼻咽溫聯(lián)合膀胱溫和／或直腸溫監(jiān)測(cè)腦溫和機(jī)體核心溫度，4家單位具備氧合器出口血溫監(jiān)測(cè)條件。7家單位采用腦部局部低溫保護(hù)。停循環(huán)＋SCP溫度目標(biāo)6家單位為25～28℃，3家單位為21～24℃。9家單位選擇腦溫36～37.5℃，核心溫度 34～36.5℃作為停機(jī)溫度。 9 家單位均設(shè)有防止腦溫過(guò)高的鼻咽溫上限溫度，3家單位為37℃，2 家單位為 37.5℃，4 家單位＞37.5℃。 見(jiàn)表 4。

表4 各單位TAR溫度管理 （n＝9）

3 討 論

本調(diào)查研究作為SMART研究的前期研究，首先再次顯示了糖皮質(zhì)激素在TAR手術(shù)中的應(yīng)用存在差異。

2013年，國(guó)內(nèi)一項(xiàng)TAR圍術(shù)期管理的調(diào)查研究也顯示（56 個(gè)中心），48.1%的中心使用強(qiáng)的松［6］。該研究的母研究（納入國(guó)際105中心）顯示，40%～50%的中心使用強(qiáng)的松［7］。但是這兩個(gè)研究均未調(diào)查糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的劑量與時(shí)機(jī)。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示糖皮質(zhì)激素（30 mg／kg）應(yīng)用于深低溫停循環(huán)可減輕炎性因子、腦血管滲出、減輕腦損傷并具有腦保護(hù)意義［8-9］。但是其臨床證據(jù)尚不足。一項(xiàng)德國(guó)的A型夾層手術(shù)患者的2005年至2010年多中心回顧性研究顯示［10］，1 520例采用SCP的患者中13%應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，其術(shù)后 30天死亡率（20%vs.13.6%，P＝0.05）和術(shù)后 PND 發(fā)生率（10.6%vs.6.1%）較非激素組降低，多因素分析顯示，激素應(yīng)用是預(yù)防PND發(fā)生的保護(hù)因素（P＝0.049）。但是該結(jié)果受中心之間差異的影響。

盡管甲基潑尼松龍?jiān)隗w外循環(huán)心臟手術(shù)應(yīng)用的隨機(jī)對(duì)照研究（SIRS研究）［11］不再支持糖皮質(zhì)激素在常規(guī)體外循環(huán)心臟手術(shù)中的應(yīng)用，但由于其僅納入1%的低溫停循環(huán)手術(shù)患者，其結(jié)論并不適用于TAR。因此需要臨床隨機(jī)對(duì)照研究明確糖皮質(zhì)激素是否可使TAR手術(shù)患者獲益。

另外，本調(diào)查還顯示，糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用種類(lèi)、給藥時(shí)機(jī)也存在差異。糖皮質(zhì)激素根據(jù)其作用時(shí)間分為短效（氫化可的松）、中效（甲基潑尼松龍）和長(zhǎng)效（地塞米松），甲基潑尼松龍和地塞米松、氫化可的松比，起效快、穿透血腦屏障時(shí)間短、不影響腦血流、對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸影響小，從理論而言，更適合用于術(shù)中抗炎、減輕腦損傷。同時(shí)，甲基潑尼松龍起效時(shí)間為1小時(shí)，誘導(dǎo)時(shí)給藥可達(dá)到更好的保護(hù)效果。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也顯示，術(shù)前應(yīng)用甲基潑尼松龍的肺保護(hù)效果優(yōu)于預(yù)充液中給藥。因此，如果需應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，筆者更推薦甲基潑尼松龍于誘導(dǎo)時(shí)給藥。

本調(diào)查研究得到了SMART研究中主要終點(diǎn)事件發(fā)生率在應(yīng)用甲基潑尼松龍 30 mg／kg或不應(yīng)用激素的單位的差異，可作為SMART研究樣本量計(jì)算的依據(jù)。

此外，在調(diào)查研究中也看到9家單位在TAR手術(shù)圍術(shù)期體外循環(huán)管理方面的差異，僅包括9家單位，但是這9家單位分屬?lài)?guó)內(nèi)不同地區(qū)，TAR手術(shù)例數(shù)也存在不同等級(jí)的差異，因此可一定程度反應(yīng)目前國(guó)內(nèi)TAR手術(shù)體外循環(huán)管理的現(xiàn)狀。

TAR手術(shù)的體外循環(huán)方法可選擇全身深低溫停循環(huán)（deep hypothermic circulatory arrest，DHCA）或者DHCA＋SCP，或中低溫停循環(huán)（moderate hypothermic circulatory arrest，MHCA） ＋SCP。 除少數(shù)單位外［5］，國(guó)際上大多數(shù)單位也采用SCP技術(shù)，本調(diào)查研究顯示，9家單位均采用MHCA＋SCP技術(shù)，大多數(shù)情況行ACP，少數(shù)情況下（如，外科醫(yī)生要求）采用 RCP。meta分析［12］顯示，與RCP相比，ACP患者術(shù)后發(fā)生暫時(shí)性神經(jīng)功能損害風(fēng)險(xiǎn)低，而兩者在PND和早期死亡率方面無(wú)差異。此外，美國(guó)胸心外科數(shù)據(jù)庫(kù)研究［13］和 meta 分析［14］顯示，DHCA＋ACP 優(yōu)于單純DHCA。 而 Keeling等的研究［15］顯示，MHCA＋ACP和DHCA＋ACP在術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥和住院死亡率方面無(wú)差異。在本調(diào)查中，半數(shù)以上單位采用單側(cè)ACP，曾有學(xué)者擔(dān)心單側(cè)（右側(cè)）ACP存在左側(cè)腦組織灌注不足的風(fēng)險(xiǎn)，但是研究表明，即使是Willis環(huán)不完整的患者，單側(cè)ACP也可達(dá)到滿(mǎn)意的腦灌注效果［16］，雙側(cè) ACP反而有增加腦卒中趨勢(shì)的風(fēng)險(xiǎn)［17］。然而最佳腦灌方式的選擇還需進(jìn)一步研究。進(jìn)行SCP時(shí)，建議采用神經(jīng)系統(tǒng)監(jiān)測(cè)，NIRS的應(yīng)用在國(guó)內(nèi)已很普遍，但NIRS監(jiān)測(cè)僅反映額葉供血，其數(shù)值與術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥有相關(guān)性，其閾值尚不明確［18］，一般認(rèn)為絕對(duì)值＜50%，下降幅度＞20%可能與不良神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局相關(guān)［19］。

本調(diào)查研究還發(fā)現(xiàn)，不同中心的溫度管理策略也存在差異。2015年，美國(guó)胸心外科學(xué)會(huì)、心血管麻醉學(xué)會(huì)和體外循環(huán)技術(shù)學(xué)會(huì)共同制定了成人體外循環(huán)的溫度管理指南［20］。指南中推薦采用氧合器出口血溫作為腦溫監(jiān)測(cè)的指標(biāo)（Ⅰ級(jí)），且氧合器出口血溫應(yīng)＜37℃以防止腦溫過(guò)高（Ⅰ級(jí)），復(fù)溫過(guò)高于術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)和腎臟并發(fā)癥相關(guān)。但是由于客觀(guān)原因，氧合器出口血溫監(jiān)測(cè)目前尚不能普及，部分單位仍以鼻咽溫代替腦溫監(jiān)測(cè)。一些單位將停機(jī)溫度的鼻咽溫設(shè)置為37～38.5℃的不同數(shù)值，筆者認(rèn)為，隨著復(fù)溫的進(jìn)行，鼻咽溫與中心溫度的溫差會(huì)逐漸縮小。復(fù)溫時(shí)控制好水溫，當(dāng)溫度最終穩(wěn)定時(shí)，鼻咽溫與中心溫度差異很小或無(wú)差異。倘若僅監(jiān)測(cè)鼻咽溫，以鼻咽溫37℃作為溫度過(guò)高的報(bào)警閾值可能更為合理。

4 結(jié) 論

甲基潑尼松龍?jiān)诘蜏赝Ｑh(huán)手術(shù)中的應(yīng)用存在差異，本研究可作為SMART研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、樣本量計(jì)算、終點(diǎn)指標(biāo)選取的依據(jù)。另外，本研究顯示各中心TAR體外循環(huán)管理策略存在差異，部分差異源自對(duì)指南的依從性不夠，部分差異源自待解決有爭(zhēng)議的問(wèn)題，需要未來(lái)進(jìn)一步研究提供更多證據(jù)。