伴與不伴腎炎的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血管內(nèi)皮功能研究

劉春秋 陳潔 柳紅 陶山

重慶三峽中心醫(yī)院1腎內(nèi)科，3兒科，4超聲科（重慶404000）；2西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科（四川瀘州646000）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是多系統(tǒng)受累的慢性自身免疫性疾病，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病是其致死的主要原因之一［1］。研究發(fā)現(xiàn)，SLE 患者的亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的患病率較正常人是明顯增加的［2］，而伴有腎炎的SLE 患者較不伴腎炎的SLE 患者更容易發(fā)生心血管疾?。╟ardiovascular diseases，CVD）［3］，早期發(fā)現(xiàn)并早期診治可明顯改善患者預(yù)后。在動(dòng)脈粥樣硬化的過程中，血管內(nèi)皮細(xì)胞起到了關(guān)鍵的作用，內(nèi)皮功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化的早期改變，血管內(nèi)皮依賴性舒張功能失調(diào)在明顯的動(dòng)脈粥樣硬化形成之前就已經(jīng)出現(xiàn)［4］。正是因?yàn)閮?nèi)皮細(xì)胞的重要性，評(píng)估其功能的各種檢查得以發(fā)展，例如頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（CIMT）和肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性舒張（flow-mediated vasodilation，F(xiàn)MD）［5］。本研究通過高分辨率超聲對(duì)伴與不伴腎炎的SLE患者CIMT 和FMD 的檢測，并且分析其相關(guān)性，從而探討SLE 患者動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)是否增加，伴與不伴腎炎的SLE 患者是否有不同，為早期診斷及是否需要早期干預(yù)治療提供參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2015年8月至2017年8月我院住院及門診SLE 女性患者80 例，其中40 名患有狼瘡腎炎，年齡18～45 歲，均符合1982年美國風(fēng)濕學(xué)會(huì)（ACR）SLE 診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)SLEDAI 評(píng)分，0～4 分基本無活動(dòng)，5～9 分輕度活動(dòng)，10～14 分中度活動(dòng)，≥15 重度活動(dòng)［6］。收集患者臨床病史、全身系統(tǒng)檢查、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，包括血沉（ESR）、腎功能測定（尿素、肌酐）、空腹血糖、空腹血脂、C 反應(yīng)蛋白（CRP）和24 h 尿蛋白等。排除以下患者：不愿意配合、其他合并癥（2 型糖尿病、高血壓、冠狀動(dòng)脈疾病、任何類型的感染以及活動(dòng)性腎炎）、現(xiàn)在及既往吸煙史、既往接受過頸部放射、頸動(dòng)脈外科手術(shù)史、主動(dòng)脈或頸動(dòng)脈外傷史。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 儀器與方法 使用Toshiba Aplio 500 彩色多普勒超聲診斷儀，線陣探頭頻率5～12 MHz。所有的超聲測定均在一天同一時(shí)間由同一檢測人員在同一安靜、室溫20～25 ℃的房間內(nèi)檢測，患者要求空腹，禁食8 h，不在月經(jīng)期，不允許飲茶、咖啡或其他可能影響血管檢測的飲料，并且在測試前24 h 不允許行任何劇烈的體力活動(dòng)。仰臥休息10 min。

1.2.1 CIMT 檢測 雙側(cè)頸總動(dòng)脈壁厚度的雙側(cè)評(píng)估，患者仰臥，頸部伸展并將下巴轉(zhuǎn)向被檢查側(cè)的對(duì)側(cè)，以左右頸總動(dòng)脈的常規(guī)平均值（mm）為標(biāo)準(zhǔn)，CIMT 值低于0.9 mm 被認(rèn)為是正常的，＞0.9 mm 提示內(nèi)膜增厚，而＞1.3 mm 提示動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。

1.2.2 FMD 檢測 右上肢外展15°，掌心向上，同步記錄心電圖。在右側(cè)肘關(guān)節(jié)以上約2 cm 處掃查肱動(dòng)脈，選擇可清晰顯示肱動(dòng)脈內(nèi)膜面的一段血管，用記號(hào)筆在患者皮膚上標(biāo)記探頭位置以保持加壓前后測量部位一致。反應(yīng)性充血誘導(dǎo)方法：將血壓袖帶置于前臂肘關(guān)節(jié)下2 cm 處，充氣加壓至180～220 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa，保證比受檢者肱動(dòng)脈收縮壓高60 mmHg 以上，受檢者收縮壓低于120 mmHg 時(shí)采用180 mmHg），持續(xù)5 min，然后迅速放松袖帶。局部放大圖像，在基礎(chǔ)狀態(tài)加壓期以及放氣后約15、30、45、60、75、90 s時(shí)分別儲(chǔ)存3 個(gè)心動(dòng)周期的動(dòng)態(tài)圖像。在心電圖R 波頂點(diǎn)測量基礎(chǔ)狀態(tài)時(shí)和反應(yīng)性充血期肱動(dòng)脈內(nèi)徑，即肱動(dòng)脈前后內(nèi)膜之間的距離?；A(chǔ)狀態(tài)肱動(dòng)脈內(nèi)徑取3 個(gè)心動(dòng)周期平均值，反應(yīng)性充血期選取平均值最大的一個(gè)作為反應(yīng)性充血后內(nèi)徑。血流介導(dǎo)的肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性舒張（flow-mediated vasodilation，F(xiàn)MD）=［（反應(yīng)性充血后肱動(dòng)脈內(nèi)徑-反應(yīng)性充血前肱動(dòng)脈內(nèi)徑）/反應(yīng)性充血前肱動(dòng)脈內(nèi)徑］×100%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析，所有數(shù)值均表示為平均值± 標(biāo)準(zhǔn)差，組間使用方差分析或t檢驗(yàn)，采用Pearson 相關(guān)系數(shù)分析檢測相關(guān)性。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組臨床特征、SLEDAI 評(píng)分比較 各組臨床特征、SLEDAI 評(píng)分見表1。在伴有腎炎和不伴有腎炎的SLE 患者中，血沉、尿素、肌酐、空腹血糖、CRP、高密度脂蛋白、24 h 尿蛋白和SLEDAI 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 各組臨床特征及SLEDAI 評(píng)分比較Tab.1 Clinical，laboratory characteristics and SLEDAI score of the studied groups ±s

表1 各組臨床特征及SLEDAI 評(píng)分比較Tab.1 Clinical，laboratory characteristics and SLEDAI score of the studied groups ±s

注：兩組比較，*P ＜0.05

年齡（歲）病程（年）收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）血沉(mm/h)尿素（mg/dL）肌酐（mg/dL）低密度脂蛋白（mg/dL）高密度脂蛋白（mg/dL）空腹血糖（mmol/L）甘油三酯（mg/dL）總膽固醇（mg/dL）CRP（mg/dL）24 h 尿蛋白（g/d）SLEDAI不伴狼瘡腎炎的SLE 患者30.21±6.32 2.28±1.54 125.52±9.21 77.52±8.57 28.14±8.49*26.14±9.84*0.758±0.31*76.14±14.27 39.23±4.85*5.33±0.25*197.36±16.58 201.62±18.76 5.26±2.41*0.25±0.12*9.05±5.39*伴狼瘡腎炎的SLE 患者29.72±6.47 2.10±1.26 126.81±9.54 78.24±9.02 48.27±13.85*57.36±28.04*1.64±0.83*77.96±14.57 34.11±7.69*5.62±0.35*196.83±17.26 203.62±17.45 15.17±5.64*1.82±0.48*28.42±7.18*

2.2 各組CIMT、FMD 比較 各組CIMT、FMD 比較見表2。FMD 在伴有腎炎的SLE 患者中低于較不伴有腎炎的SLE 患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），CIMT 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 各組CIMT 及FMD 比較Tab.2 CIMT and FMD of the studied groups±s

表2 各組CIMT 及FMD 比較Tab.2 CIMT and FMD of the studied groups±s

注：兩組比較，*P ＜0.05

CIMT（mm）FMD（%）不伴狼瘡腎炎的SLE 患者（n=40）0.53±0.12 16.85±8.12*伴狼瘡腎炎的SLE 患者（n=40）0.52±0.95 12.56±8.19*

2.3 各亞組間相關(guān)性分析 所有SLE 患者的亞組分析顯示：（1）年齡≥25 歲的患者CMIT 值明顯高于年齡＜25歲的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；（2）年齡≥25 歲的患者FMD 低于年齡＜25 歲的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；（3）SLEDAI 評(píng)分≥18 的患者FMD 低于SLEDAI 評(píng)分＜18 的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表3）。其他亞組（包括病程、CRP）則顯示CIMT 和FMD 在組間均無顯著差異（P＞0.05）。在40例不伴有腎炎的SLE患者中，CIMT 及FMD 在各組均無顯著差異（P＞0.05）。在40 例伴有腎炎的SLE 患者中亞組分析顯示：（1）年齡≥25 歲的患者CMIT 值明顯高于＜25 歲的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；（2）FMD 在病程≥2年的患者中低于病程＜2年的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表4）。而在其他亞組分析顯示（包括SLEDAI 評(píng)分、CRP），CIMT 及FMD 在各組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 所有SLE 患者根據(jù)年齡和SLEDAI 評(píng)分分組比較CIMT 及FMDTab.3 Subgroup analysis of CIMT and FMD in SLE patients according to age and SLEDAI score ±s

表3 所有SLE 患者根據(jù)年齡和SLEDAI 評(píng)分分組比較CIMT 及FMDTab.3 Subgroup analysis of CIMT and FMD in SLE patients according to age and SLEDAI score ±s

注：兩組比較，*P ＜0.05

CIMT（mm）FMD（%）年齡（歲）＜25（n=29）0.50±0.07*16.83±10.51*≥25（n=51）0.55±0.01*13.27±7.35*SLEDAI＜18（n=43）0.53±0.12 16.32±7.63*≥18（n=37）0.52±0.07 12.86±9.66*

3 討論

SLE 是慢性多系統(tǒng)損害的自身免疫性疾病，有廣泛血管損害，患者免疫復(fù)合物沉積于血管壁，血管舒張功能減弱，內(nèi)皮細(xì)胞功能受損［7］。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病是SLE 患者發(fā)病和致死的主要原因之一［8］，而伴有狼瘡腎炎是SLE 患者發(fā)生心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［9］，早期發(fā)現(xiàn)并早期診治可明顯改善患者預(yù)后［10］。SLE 患者動(dòng)脈粥樣硬化有較長的亞臨床演變期，早期的亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化可以通過多種方式檢測，比如CIMT、FMD、冠狀動(dòng)脈CT、SPECT 監(jiān)測心肌灌注等。而美國心臟協(xié)會(huì)推薦CIMT 和FMD 來監(jiān)測亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化，由于兩者均為無創(chuàng)、無輻射，容易被大眾接受，檢查費(fèi)用也較低［11］。

表4 伴腎炎的SLE 患者根據(jù)年齡和病程分組比較CIMT 及FMDTab.4 Subgroup analysis of CIMT and FMD in SLE patients with nephritis according to age and course of disease ±s

表4 伴腎炎的SLE 患者根據(jù)年齡和病程分組比較CIMT 及FMDTab.4 Subgroup analysis of CIMT and FMD in SLE patients with nephritis according to age and course of disease ±s

注：兩組比較，*P ＜0.05

CIMT（mm）FMD（%）年齡（歲）＜25（n=14）0.48±0.05*16.13±11.59≥25（n=26）0.56±0.09*12.92±6.38病程（年）＜2（n=24）0.51±0.72 15.30±9.93*≥2（n=15）0.53±0.09 9.36±5.17*

CIMT 是指通過超聲測量頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度，研究顯示頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層增厚是早期反映動(dòng)脈粥樣硬化的無創(chuàng)性指標(biāo)，具有顯著但適度的預(yù)測作用［12］。在此次研究中，CIMT 在伴有腎炎和不伴有腎炎的患者中無明顯差異，但是FMD 值在伴有腎炎的患者中更低。CIMT 低于0.9 mm 被認(rèn)為是正常，0.9 mm 以上則提示內(nèi)膜增厚，CIMT 值＞1.3 mm 提示動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，這些變化值在動(dòng)脈粥樣硬化的后期可見。在此項(xiàng)研究中，研究對(duì)象的年齡18～45 歲，CIMT 值在25 歲及以上患者較＜25 歲的患者明顯升高，CIMT 值顯示與年齡呈正相關(guān)。在不伴腎炎的SLE 患者中，CIMT 與年齡、病程、SLEDAI 評(píng)分或其他參數(shù)無明顯相關(guān)性，但是在狼瘡腎炎患者中，CIMT 與年齡呈明顯正比，筆者分析這可能有多種因素引起，如研究排除了伴有心血管疾病的SLE 患者；大多數(shù)患者激素治療有效，這可能會(huì)降低CRP 從而延緩了動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展；本研究的患者更為年輕。KISS 等［13］有類似的研究報(bào)道指出CIMT 在SLE 患者和對(duì)照組無顯著差異，但是CIMT 會(huì)隨著動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展而升高，而在有多個(gè)心血管合并癥的患者中數(shù)值達(dá)到最高。AMMIRATI 等［14］研究發(fā)現(xiàn)CIMT 與SLE 患者的收縮壓、低密度脂蛋白膽固醇和體質(zhì)指數(shù)相關(guān)，但與疾病活動(dòng)和病程無關(guān)。而周玲等［15］研究發(fā)現(xiàn)CIMT 與SLE 患者的疾病活動(dòng)度呈正相關(guān)，造成差異可能是由于本研究將SLE 患者依據(jù)有無腎炎進(jìn)行了分層分析。

內(nèi)皮功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化的最早的表現(xiàn)，它導(dǎo)致內(nèi)皮介導(dǎo)的血管擴(kuò)張功能紊亂［16］。應(yīng)用高分辨率超聲對(duì)肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性舒張（flowmediated vasodilation，F(xiàn)MD）的測定，可以在動(dòng)脈硬化功能性改變的極早期檢測出內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損，具有無創(chuàng)、良好的精確性和可重復(fù)性等特點(diǎn)，是檢測血管內(nèi)皮功能的可靠手段［17］，故本研究中通過FMD 來評(píng)估血管內(nèi)皮功能。本研究發(fā)現(xiàn)伴狼瘡腎炎的SLE 患者的FMD 明顯低于不伴有腎炎的SLE 患者，表明了伴狼瘡腎炎的SLE 患者的內(nèi)皮功能異常更明顯。此外，在所有的SLE 患者中，F(xiàn)MD 與年齡和SLEDAI 評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，在伴有腎炎的SLE 患者中，F(xiàn)MD 與病程呈負(fù)相關(guān)。SINCER 等［18］研究表明FMD 與SLE 疾病活動(dòng)性及CRP 均呈明顯負(fù)相關(guān)，與本研究結(jié)果相似。本研究的局限性包括樣本量較小和橫斷面設(shè)計(jì)，下一步將進(jìn)一步收集較大樣本量的CIMT 和FMD 進(jìn)行相關(guān)研究。

總之，本研究表明，SLE 患者伴有腎炎較之不伴有腎炎有更高的疾病活動(dòng)性和更持久的炎癥，將使得動(dòng)脈硬化的風(fēng)險(xiǎn)更高，導(dǎo)致早期器官損害。早期治療可能預(yù)防內(nèi)皮功能障礙。FMD 超聲檢查是非侵入性的，對(duì)內(nèi)皮功能障礙的評(píng)估是可重復(fù)且有效的。