紫癜方加減聯(lián)合西藥治療兒童過敏性紫癜的回顧性研究

龍軍穎， 劉曉鷹， 朱伊娜

過敏性紫癜(Henoch-Sch?nlein purpura，HSP)是一種血管炎性全身綜合征，以小血管炎為主要病理改變，好發(fā)于學齡兒童，以皮膚紫癜為主要表現(xiàn)，皮疹有可觸性及非血小板減少性的特點，可伴有腹痛、關(guān)節(jié)腫痛等癥狀，嚴重者可出現(xiàn)腎臟損害，而腎損害及其嚴重程度是決定HSP遠期預后的關(guān)鍵[1]。紫癜方是湖北省中醫(yī)院劉曉鷹教授自擬經(jīng)驗方，其30多年中醫(yī)兒科臨床工作中常以此方加減運用于兒童HSP各期治療。本文旨在回顧性觀察其運用紫癜方加減聯(lián)合西藥治療HSP的臨床療效，并觀察其在減少皮疹復發(fā)、降低腎損害等方面的價值，以期為HSP的專病診療提供臨床參考和優(yōu)化思路。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年1月至2018年6月湖北省中醫(yī)院收治的HSP患兒121例為研究對象，其中男63例，女58例；年齡2～18歲，平均年齡(9.04±3.39)歲；病程3～302 d，平均171.60 d；初發(fā)病例16例，HSP復發(fā)105例。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 參照2013年版《兒童過敏性紫癜循證診治建議》中HSP的診斷標準[2]。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準 參照2011年版《過敏性紫癜中醫(yī)診療指南》中的中醫(yī)辨證標準[3]。主癥：HSP皮疹、消化道癥狀、骨關(guān)節(jié)癥狀、尿液分析，次癥：素體易感、皮膚癢痛或腫脹、發(fā)熱或咳嗽、面色黧黑/肌膚甲錯/舌下靜脈(+)、口干/口臭、咽痛/咽紅、多汗/乏力、面赤唇紅、面黃少華、手足心熱、納呆/磨牙、尿短黃、大便干或稀溏。

1.3 納入標準 (1)符合HSP中醫(yī)及西醫(yī)診斷標準；(2)年齡2～18歲；(3)患兒家屬知情同意。

1.4 排除標準 合并有肝病、血液病、內(nèi)分泌疾病、心腦血管疾病以及精神疾病等嚴重疾病者。

1.5 剔除標準 (1)未能堅持服用中藥者；(2)未能堅持治療及隨訪半年者。

1.6 治療方法

1.6.1 中醫(yī)治療 予紫癜方(生地、赤芍、連翹、秦艽各10 g，紫草15 g，甘草6 g)加減，伴有關(guān)節(jié)痛者加虎杖、威靈仙，伴有腹痛者加木香、白芍，伴有尿血者加茜草、益母草，伴有便血者加白芨、大黃炭，伴有陰虛火旺者加知母、黃柏，伴有氣不攝血者加黃芪、黨參。湯劑或顆粒劑(中藥濃縮顆粒劑)，湯劑每日1劑，水煎，分2次口服；顆粒劑每日1劑，分2次沖服。7劑為1個療程，隨癥加減，連續(xù)治療半年后停藥。

1.6.2 西醫(yī)治療 (1)常規(guī)予維生素C、鈣劑等降低血管脆性；(2)腹痛患兒加山莨菪堿解痙止痛；(3)高凝狀態(tài)患兒加肝素、雙嘧達莫等抗凝；(4)有感染指征患兒加抗生素抗感染；(5)有明顯腹痛、關(guān)節(jié)腫痛及腎損害等較重并發(fā)癥患兒加激素治療。

1.7 觀察指標 于治療前及治療2周后分別記錄中醫(yī)證候指標和西醫(yī)實驗室指標(三大常規(guī)、肝腎功能以及尿微量蛋白)，此后治療的半年內(nèi)每月記錄1次。

1.8 療效判定標準

1.8.1 皮疹療效判定標準 治療2周后觀察皮疹療效，療效標準參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》[4]中HSP部分擬定。(1)痊愈:皮疹消退或基本消退；(2)有效:皮疹消減30%，或只有少部分新發(fā)皮疹；(3)好轉(zhuǎn):皮疹消減70%以上；(4)無效:皮疹及其他臨床癥狀未得到改善。

1.8.2 中醫(yī)證候積分判定標準 主癥依無、輕度、中度、重度分別賦予相應0、2、4、6分，次癥依無和有分別賦予相應0和1分。

1.8.3 中醫(yī)證候療效判定標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]，參考尼莫地平法:中醫(yī)證候療效=[(治療前積分-治療后積分)/治療前積分]×100%。(1)治愈:中醫(yī)證候療效>95%，患兒癥狀、體征消退或基本消退；(2)顯效:中醫(yī)證候療效71%～95%，患兒癥狀、體征均得到明顯改善；(3)好轉(zhuǎn):中醫(yī)證候療效30%～70%，患兒癥狀、體征均得到改善；(4)無效:中醫(yī)證候療效<30%，患兒癥狀、體征未得到改善甚至加重。

1.8.4 隨訪 隨訪時間包括就診前的近半年以及治療的半年，具體內(nèi)容包括：(1)就診時詢問近半年內(nèi)HSP皮疹復發(fā)及腎損害的情況；(2)治療的半年內(nèi)，囑患兒每2～4周復診并查尿常規(guī)，監(jiān)測皮疹復發(fā)及腎損害的情況；(3)治療的半年內(nèi)，血常規(guī)、肝腎功能等指標每月復查1次，并詢問是否發(fā)生過不良反應，監(jiān)測安全性。

2 結(jié)果

2.1 病證分型分布情況 西醫(yī)分型：單純型41例，腹型9例，關(guān)節(jié)型15例，腎型21例，混合型35例。中醫(yī)證候辨證分型：風熱傷絡型34例，血熱妄行型43例，濕熱痹阻型19例，陰虛火旺型4例，氣不攝血型21例。

2.2 皮疹療效評價 治療2周后，皮疹療效：無效3例，好轉(zhuǎn)7例，顯效25例，痊愈86例，總有效率為97.52%。其中22例難治性HSP皮疹(皮疹持續(xù)時間超過2個月)患兒經(jīng)2周治療后，無效3例，好轉(zhuǎn)5例，顯效12例，痊愈2例，總有效率為86.36%。

2.3 中醫(yī)證候療效評價

2.3.1 患兒治療前后主癥積分比較 見表1。

表1 患兒治療前后主癥積分比較分)

注：與治療前比較，at=22.125，6.926，6.343，2.929，P<0.05。

表1結(jié)果表明，治療2周后主癥積分均低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.3.2 患兒治療前后次癥積分比較 見表2。

表2 患兒治療前后次癥積分比較分)

注：與治療前比較，at=5.487，5.471，2.670，3.103，6.164，3.056，3.386，3.763，5.629，3.978，P<0.05。

表2結(jié)果表明，治療2周后次癥中皮膚癢痛或腫脹、發(fā)熱或咳嗽、面色黧黑/肌膚甲錯/舌下靜脈(+)、口干/口臭、面赤唇紅、面黃少華、手足心熱、納呆/磨牙、尿短黃、大便干或稀溏積分均低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；素體易感、咽痛/咽紅、多汗/乏力積分與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，

2.3.3 患兒中醫(yī)證候總積分比較 見表3。

表3 患兒中醫(yī)證候總積分比較分)

注：與治療前比較，at=17.158，19.733，22.218，P<0.05。

表3結(jié)果表明，治療2周后中醫(yī)證候主癥總積分、次癥總積分、總積分均低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.3.4 中醫(yī)證候療效 經(jīng)2周治療后，121例患兒無效3例，好轉(zhuǎn)21例，顯效88例，痊愈9例，中醫(yī)證候療效總有效率達97.52%。

2.4 隨訪

2.4.1 復發(fā)次數(shù) 121例患兒中，此次治療前的半年內(nèi)，105例曾出現(xiàn)過復發(fā)，平均復發(fā)(1.10±0.70)次；治療半年內(nèi)，86例患兒出現(xiàn)復發(fā)，平均復發(fā)(0.71±0.45)次。經(jīng)獨立樣本t檢驗，復發(fā)次數(shù)前后比較有統(tǒng)計學意義(t=18.351，P<0.05)。

2.4.2 腎損害 據(jù)《紫癜性腎炎診治循證指南》：在HSP病程6個月內(nèi)，出現(xiàn)血尿和(或)蛋白尿即可認為有腎臟受累[6]。本研究除外初診時病程大于半年，治療前無腎損害者82例，隨訪治療的半年，9例出現(xiàn)新發(fā)腎損害，腎損害發(fā)生率為10.98%。

2.4.3 安全性評價 隨訪治療的半年，121例患兒無不良反應發(fā)生，實驗室安全性指標無異常。

3 討論

HSP是兒科常見疑難病，其發(fā)病機制至今未能明確，病因主要包括感染、基因易感、免疫系統(tǒng)功能紊亂等，發(fā)病機制主要認為與T細胞功能改變、細胞因子和炎癥介質(zhì)的參與、凝血與纖溶機制紊亂、易感基因等有關(guān)[3]。西醫(yī)認為HSP單純皮疹不需要治療干預只須動態(tài)觀察即可，但臨床實際中，HSP較容易復發(fā),有學者研究顯示復發(fā)與病理性蛋白尿及食物不耐受相關(guān)[7],而反復皮疹與腎損害密切相關(guān)[8-9]。國內(nèi)以患兒尿常規(guī)異常為標準有報道腎損害發(fā)生率為30%～60%[10]，以尿微量蛋白異常為標準有報道腎損害發(fā)生率為80.43%[11]，而國外以腎臟病理異常為標準有報道腎損害發(fā)生率為100%[12]，且97%患兒的腎損害發(fā)生在起病半年內(nèi)[13]。這組數(shù)據(jù)顯示HSP患兒存在極大的腎損害風險，若不及時治療，將可能嚴重影響兒童健康。

對于本病，劉教授認為其發(fā)病多由內(nèi)外合邪所致，外因多由感受風熱濕毒所致，內(nèi)因常因個體稟賦不足所起，強調(diào)“風熱濕瘀虛”為本病的病機關(guān)鍵。早期風熱濕邪致病，或由外侵或因由內(nèi)起，皆可傷于血絡，血不循經(jīng)，溢于脈外，泛發(fā)肌膚則為皮膚紫癜甚或瘀斑，充斥胃腸則見便血，隨行至腎傷及腎絡則見血尿、蛋白尿等癥。熱與濕合，傷于胃腸，流注關(guān)節(jié)，阻滯氣機，則見腹痛、關(guān)節(jié)痛等癥。若邪氣久郁，累及臟腑，耗損正氣，逐漸導致氣虛不能攝血、陰虛生熱傷絡等證候，致使疾病遷延難愈。然整個病機演變中，離經(jīng)之血留于外成為瘀血，瘀血阻礙氣血運行而致新的出血，使瘀象更重，血瘀貫穿病程始終。劉教授認為小兒雖稟“稚陰稚陽”之性，但此“稚陰稚陽”只是相對不足的狀態(tài)，而非絕對的真正陰陽的虛損，然如若邪氣久不得除，必傷及臟腑而致真正的虛損，故本病尤須重視早期干預，早期用藥須清透徹底，祛邪務盡，以防邪氣深入，變生他證[14]。故創(chuàng)制紫癜方，加減運用于各型HSP的治療。方中紫草清熱解毒、涼血活血、透疹消斑為君藥，生地、赤芍、連翹、秦艽祛風清熱、涼血活血、除濕止痛共為臣藥，甘草健脾益氣、調(diào)和諸藥為佐使藥，全方君臣佐使，相與宣攝，共奏祛風清熱、除濕通絡、活血化瘀、涼血止血的作用。伴有關(guān)節(jié)痛者加虎杖、威靈仙利濕散瘀、通絡止痛，伴有腹痛者加木香、白芍理氣消積、緩急止痛，伴有尿血者加茜草、益母草祛瘀通經(jīng)、涼血止血，伴有便血者加白芨、大黃炭涼血化瘀、收斂止血，伴有陰虛火旺者加知母、黃柏滋陰降火、涼血止血，伴有氣不攝血者加黃芪、黨參健脾益氣、攝血止血。全方祛風清熱、涼血解毒、利濕化瘀兼顧，尤其適用于HSP早期治療。

本研究表明，紫癜方加減聯(lián)合西藥治療HSP兩周后，患兒皮疹療效顯著，主、次證均有明顯改善，治療的半年內(nèi)皮疹復發(fā)次數(shù)明顯下降，腎損害發(fā)生率低于國內(nèi)外報道[1,10-11]，說明本研究的治療能明顯改善HSP患兒臨床癥狀、體征，并有減少皮疹復發(fā)及降低腎損害的可能，且安全性高，體現(xiàn)出中西醫(yī)結(jié)合治療HSP的優(yōu)勢，可為兒童HSP的專病診療提供臨床參考和優(yōu)化思路，為中西醫(yī)結(jié)合治療小兒疑難病樹立信心，并為新的研究課題提供重要線索。但素體易感、咽痛/咽紅、多汗/乏力積分與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義,可能與本研究觀察時點較短(2周)有關(guān)。此外，由于回顧性研究具有一定的局限性且本課題缺少動物實驗微觀證據(jù)，故HSP皮疹復發(fā)減少及腎損害下降的機制尚不能明確，有待課題組進一步研究。