特發(fā)性性早熟患兒肝郁與性發(fā)育的相關(guān)性

郭麗華， 王菊霞， 艾斯

性早熟是兒童常見的內(nèi)分泌發(fā)育異常的疾病之一，是指女孩在8歲前、男孩在9歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育[1]。國內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，性早熟的總體發(fā)病率為0.282%～0.736%，南北地區(qū)發(fā)病率略有不同，總體而言，女孩發(fā)病率略高[2]。

性早熟在臨床上可分為中樞性性早熟、外周性性早熟和不完全性性早熟[3]。特發(fā)性性早熟(idiopathic precocious puberty，ICPP)是指未能發(fā)現(xiàn)器質(zhì)性病變的一種中樞性性早熟[4]，臨床上以女童為多，約占性早熟的80%以上。性早熟不僅對患兒成年后的身高產(chǎn)生一定的影響，提早出現(xiàn)的第二性征的發(fā)育還會引發(fā)其一系列的心理健康問題，因此引起家長及社會的高度重視。中醫(yī)學(xué)者認為特發(fā)性性早熟女童肝郁化火為其最常見的兼證[5-8]。本研究通過探討特發(fā)性性早熟患兒肝郁與性發(fā)育的相關(guān)性，以期為該病的辨證論治提供部分客觀的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年8月至12月福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院收治的特發(fā)性性早熟女童35例為研究對象，為觀察組，年齡6.3～7.8歲，平均(7.16±0.37)歲；選擇同齡的健康女童31例作為對照組，年齡5.8～7.9歲，平均(6.98±0.54)歲。兩組研究對象在年齡方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 參照《中樞性性早熟診斷與治療共識(2015)》[3]確定特發(fā)性性早熟診斷標準：(1)年齡2～8歲出現(xiàn)第二性征的發(fā)育；(2)身高呈線性生長加速；(3)骨齡比實際年齡超前≥1年；(4)盆腔B超顯示女孩子宮、卵巢容積增大，且卵巢內(nèi)可見多個直徑>4 mm的卵泡；(5)垂體促性腺激素釋放激素激發(fā)試驗顯示促黃體生成素(luteotropic hormone，LH)峰值>5 IU/L，LH峰值與促卵泡激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)峰值之比>0.6；(6)血清促性腺激素和性激素水平升高至青春期水平；(7)通過病史和蝶鞍MRI或CT排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變及原發(fā)性甲狀腺功能減退等疾病。

1.3 納入標準 (1)符合特發(fā)性性早熟的診斷標準；(2)女性患兒；(3)患兒家屬知情同意。

1.4 排除標準 (1)繼發(fā)性性早熟，如顱內(nèi)腫瘤或占位性病變、神經(jīng)系統(tǒng)感染、先天發(fā)育異常、原發(fā)性甲狀腺功能減退癥；(2)假性性早熟，包括性腺腫瘤、腎上腺疾患、外源性攝入含性激素類藥物或食物所致及多發(fā)性骨纖維結(jié)構(gòu)不良伴性早熟等；(3)伴有心血管、肝、腎及造血系統(tǒng)等全身疾病者；(4)精神病患兒。

1.5 觀察指標

1.5.1 肝郁證素積分和肝郁病理分級 參照《證素辨證學(xué)》[9]中“600種常見癥狀的辨證意義”，制定四診信息調(diào)查表，癥狀按無、輕、中、重，分別計0、1、2、3分，將四診信息調(diào)查表錄入福建中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)證研究基地健康狀態(tài)辨識系統(tǒng)，進行肝郁證素積分判定。一般以100分作為通用閾值，將觀察對象臨床表現(xiàn)中屬于肝郁要素的貢獻度進行累積相加，求出貢獻度之和，作為肝郁證素積分。肝郁病理分級：肝郁證素積分<70，歸為0級，說明基本無病理變化；肝郁證素積分70～99，歸為1級，說明存在輕度病理變化；肝郁證素積分100～149，歸為2級，說明存在中度病理變化；肝郁證素積分≥150，歸為3級，說明存在嚴重病理變化。由?？漆t(yī)生負責記錄所采集的四診信息。每一例證素辨證及肝郁分級由統(tǒng)一經(jīng)過培訓(xùn)的專業(yè)人員完成。由專科醫(yī)生負責記錄所采集的四診信息。

1.5.2 實驗室指標 檢測外周血卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇水平。在上午7:30～8:00抽取患兒空腹靜脈血5 mL，離心，分離血清，-80 ℃冷凍保存，檢測血中FSH、LH、雌二醇、睪酮；激素測定方法采用免疫化學(xué)發(fā)光法，檢測儀器選用雅培iSR2014全自動生化分析儀，試劑盒由上海雅培愛爾蘭診斷公司提供(批號：88473UI01)。其測定均在福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院實驗室完成。

1.5.3 B超測定乳核直徑、卵巢容積、子宮容積 由福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院彩超室測定。由?？漆t(yī)生負責記錄。

2 結(jié)果

2.1 兩組性激素水平及肝郁證素積分的比較 見表1。

表1 兩組間性激素及肝郁證素積分水平的比較

注：與對照組比較，at=3.351，11.610，7.135，-3.468，3.760，P<0.05。

表1結(jié)果表明，觀察組患兒FSH、LH、雌二醇均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患兒睪酮顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；觀察組肝郁證素積分顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 兩組在控制年齡后肝郁證素積分與性激素水平之間的相關(guān)性 見表2。

表2 肝郁證素積分與性激素水平之間的偏相關(guān)性分析

表2可見，在控制年齡后觀察組患兒與對照組在肝郁證素積分與性激素水平(FSH、LH、雌二醇、睪酮)方面作偏相關(guān)分析得出，肝郁證素積分與性激素水平(FSH、LH、雌二醇、睪酮)均無相關(guān)性，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 觀察組患兒肝郁證素積分與乳核直徑、卵巢容積、子宮容積的相關(guān)性 見表3。

表3 觀察組患兒肝郁證素積分與乳核直徑、卵巢容積、子宮容積之間的相關(guān)性

表3可見，在控制年齡后對肝郁證素積分與乳核直徑、卵巢容積、子宮容積作偏相關(guān)分析得出，觀察組患兒肝郁證素積分與乳核直徑、卵巢容積、子宮容積呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，且與乳核直徑、卵巢容積呈高度正相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(0.7≤|r|<0.9，P<0.01)。

2.4 觀察組不同肝郁病理分級間乳核直徑、卵巢容積、子宮容積的比較 見表4。

表4 觀察組乳核直徑、卵巢容積、子宮容積在不同肝郁病理分級間的比較

注：與肝郁1級、2級、3級比較，aP<0.05；與肝郁2級、3級比較，bP<0.05；與肝郁3級比較，cP<0.05。

表4結(jié)果表明，觀察組肝郁分級越高，乳核直徑、卵巢容積、子宮容積值越高，且三者在不同肝郁分級間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；進一步對不同肝郁分級間乳核直徑、卵巢容積、子宮容積進行兩兩比較，結(jié)果顯示乳核直徑和卵巢容積在肝郁0級與1級、2級、3級之間的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，在肝郁1級與肝郁2級、3級之間的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，在肝郁2級與肝郁3級之間的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；子宮容積在肝郁0級與2級、3級之間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，在肝郁1級與肝郁3級之間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，子宮容積在其余各級間的兩兩比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

近年來隨著經(jīng)濟社會的發(fā)展、兒童營養(yǎng)狀況的提高及環(huán)境因素的影響，性早熟的發(fā)病率亦呈日益升高的趨勢[10-11]，其中特發(fā)性性早熟女童最為多見。性早熟是由于性激素提前分泌和釋放所引起的以生長速度加快及乳房發(fā)育、骨骼成熟等性征的疾病[12]。本研究結(jié)果表明，特發(fā)性性早熟女童性激素水平(FSH、LH、雌二醇、睪酮)與同齡的健康女童相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。下丘腦-垂體-性腺軸是調(diào)節(jié)青春啟動及性腺器官分泌釋放性激素的核心環(huán)節(jié)，正常情況下，青春期前兒童下丘腦通過性激素依賴性負反饋及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用使性激素水平維持在正常范圍內(nèi)，特發(fā)性性早熟女童可能因其中樞抑制被破壞，或因某種因素使其對性激素的負反饋敏感性降低，下丘腦-垂體-性腺軸提前啟動，性激素水平升高，導(dǎo)致第二性征的提前發(fā)育，特別是性器官的提早發(fā)育，如乳房增大或乳房早發(fā)育，卵巢、子宮容積的增大等。

研究總體中肝郁證素積分與性激素水平(FSH、LH、雌二醇、睪酮)無相關(guān)性。特發(fā)性性早熟，其確切病因和發(fā)病機制尚不明確，受體內(nèi)外諸多因素的影響，如環(huán)境因素、飲食因素、生活習(xí)慣因素、遺傳代謝因素等[13-14]。研究表明，性早熟兒童存在更多的心理行為及抑郁情緒問題[15-16]，目前有研究表明，特發(fā)性性早熟雌激素水平與抑郁情緒有一定的相關(guān)性，但結(jié)論不一[17-18]；國內(nèi)學(xué)者研究證實，肝郁是抑郁的核心病機，肝郁與臨床抑郁具有廣泛共識性[19]。本研究結(jié)果表明，研究總體中肝郁證素積分與性激素水平無相關(guān)性，考慮絕大多數(shù)青春期前兒童在短期肝郁不良因素的影響下，尚能通過自身負反饋機制使其基礎(chǔ)性激素水平維持在正常水平范圍內(nèi)。

本研究結(jié)果亦顯示，對觀察組女童肝郁證素積分與乳核直徑、卵巢容積、子宮容積作相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，肝郁證素積分與乳核直徑、子宮容積、卵巢容積呈正相關(guān)，表明肝郁證素積分越高，乳核直徑、卵巢容積、子宮容積值越高；進一步對不同肝郁分級間乳核直徑、卵巢容積、子宮容積值進行分析發(fā)現(xiàn)，肝郁分級越高，乳核直徑、卵巢容積、子宮容積值水平越高，且三者在肝郁不同分級間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。特發(fā)性性早熟組女童的肝郁證素積分高于健康對照組女童，考慮長期肝郁等不良情緒因素可能通過神經(jīng)介質(zhì)或影響蛋白的表達，使下丘腦-垂體-性腺軸的抑制調(diào)控機制出現(xiàn)異常，使性激素分泌亢進，從而引起女童第二性征的改變，如乳房提前發(fā)育、卵巢子宮容積異常增大。目前有研究表明，采用疏肝解郁中藥治療特發(fā)性性早熟患兒有助于使其過早發(fā)育的性器官恢復(fù)正常[20]，這也從另一方面證實了肝郁可能參與了特發(fā)性性早熟患兒性發(fā)育的提早發(fā)生，但其發(fā)病機制有待進一步深入研究。