對比增強經(jīng)顱多普勒超聲對黃河三角洲地區(qū)偏頭痛與右向左分流相關(guān)性的研究

趙 斌 馬文彬 張青青 劉向軍 王躍平

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 濱州 256603

偏頭痛是神經(jīng)科常見的致殘性神經(jīng)血管疾病，該疾病全球患病率較高，特別是女性。在我國，女性偏頭痛的患病率為 11.2%～25.0%，位居全球致殘性疾病的第 19 位[1]。臨床以反復(fù)發(fā)作的前額及(或)單側(cè)顳葉的中到重度搏動性疼痛為特點，頭痛發(fā)作時約2/3患者伴發(fā)惡心、怕光、眩暈、畏聲等，在一定程度上影響了病人的生活和工作。

正常情況下，血液流經(jīng)肺循環(huán)再流入體循環(huán)，而右向左分流(right-to-left shunt，RLS)患者的血液從右心直接匯入左心，RLS主要包括卵圓孔閉合不全、法洛四聯(lián)癥、房間隔以及室間隔缺損等，其中卵圓孔未閉最為常見，在RLS疾病中約占95%，RLS在如咳嗽、憋氣等情況下，右心房內(nèi)的一些代謝物質(zhì)如五羥色胺、微栓子等，隨著血液流入腦部，造成偏頭痛、腦卒中、眩暈、顱內(nèi)無癥狀性腔隙性梗死灶等[2]。由于對比增強多普勒診斷技術(shù)具有精準(zhǔn)、無痛、安全、可靠等特點，在臨床RLS的篩查診斷中應(yīng)用廣泛。目前已有許多關(guān)于RLS與偏頭痛的研究表明,RLS與偏頭痛相關(guān)，尤其是較大的RLS與先兆偏頭痛關(guān)系更為密切。

目前黃河三角洲地區(qū)缺乏對比增強經(jīng)顱多普勒超聲(contrast-enhanced transcranial Doppler,c-TCD) 對偏頭痛與RLS的相關(guān)性研究，本研究以中國黃河三角洲地區(qū)人群作為研究對象，使用c-TCD作為檢測工具，研究偏頭痛病人RLS的陽性率及分流量的程度，并進行對比分析，從而填補該地區(qū)該數(shù)據(jù)的空白。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究連續(xù)收集從2017年1月至2018年4月，在濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院(黃河三角洲區(qū)域醫(yī)療中心)神經(jīng)內(nèi)科就診的18～60歲的偏頭痛患者，根據(jù)第三版國際頭痛協(xié)會國際偏頭痛分類試行版(ICHD-IIIβ)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]， 共納入偏頭痛病人216例，并根據(jù)患者有無視覺先兆，將入組患者分為先兆偏頭痛組64人，無先兆偏頭痛組152人，將健康的123名正常人作為正常對照組，所有入組的受試者分別行經(jīng)顱多普勒超聲、頸部血管彩超、頭部MRI檢查，排除顱內(nèi)外血管明顯狹窄、腦血管畸形、顱內(nèi)腫瘤、多發(fā)性硬化等疾病，并排除顳窗不好者、缺乏肘靜脈通道者、不能執(zhí)行valsalva動作者、有嚴(yán)重心肺疾病者，參與研究的全體人員都填寫過問卷調(diào)查并對所有研究內(nèi)容表示明確。

1.2 c-TCD的應(yīng)用 所有研究對象均行c-TCD檢查，采用設(shè)備為德立凱公司EMS-9PB經(jīng)顱多普勒超聲診斷儀，操作流程：(1)研究對象取仰臥位，用2 Hz探頭監(jiān)測左側(cè)大腦中動脈，設(shè)置為雙深度，選取深度在 48 ～ 52 /60 ～ 64 mm (取樣容積10， 深度差12) 。(2)首先在研究對象的肘靜脈注入置留針，然后將三通管接入，隨后各接入量程為10 mL的無菌注射器。其中一支內(nèi)含9 mL 0.9%氯化鈉溶液、1 mL無菌空氣、1滴病人血液，使注射器之間反復(fù)推入10余次，將氯化鈉溶液、無菌空氣和血液混均，形成激活的生理鹽水[4]。(3)第1次在研究對象平靜呼吸狀態(tài)(靜息狀態(tài))下進行，將激活鹽水迅速經(jīng)肘靜脈“彈丸式”團注，第2和第3次在患者做Valsalva動作狀態(tài)下進行，在上述混合物進入人體25 s內(nèi)使用TCD對血流信號進行檢測，隨后每隔2 min檢測一次，并做好記錄。Valsalva動作：受試人員在研究員的教學(xué)下掌握Valsalva動作(深呼吸后憋氣10 S，然后再吐氣，提高胸腔負壓)，在激活鹽水進入人體后5 s進行Valsalva活動[4]，在進行Valsalva活動時開始計時，注意0～25 s期間有無微泡信號(microbubble，MB)出現(xiàn)及其數(shù)量。TCD機器上大腦中動脈血流趨勢曲線收縮期流速降低是評判Valsalva動作的執(zhí)行效力的標(biāo)準(zhǔn)[5]。將處于安靜時的情況與Valsalva活動后的情況進行記錄，在0～25 s期間測得的MB最大值作為RLS分流量大小的評判標(biāo)準(zhǔn)[4，6]。

1.3 c-TCD的診斷 所有研究對象的RLS的診斷及分級均有兩名TCD醫(yī)師在事先不知道研究對象分組情況下共同評判，如靜息狀態(tài)為陰性，行Valsalva動作后出現(xiàn)MB，為潛在型RLS，靜息狀態(tài)下即出現(xiàn)MB，則為固有性RLS。根據(jù)監(jiān)測到MB數(shù)量將RLS分為5級：陰性為0級；1≤MBs≤10為I級；1025(可以分辨出單個MB)為Ⅲ級；雨簾型(難以分辨出單個MB)為Ⅳ級。數(shù)據(jù)表明，Ⅰ級的含義是RLS小量，Ⅱ級的含義是RLS中等大小，Ⅲ級、Ⅳ級的含義是RLS較大[7]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 借助SPSS 17.0數(shù)據(jù)分析軟件對結(jié)果進行處理分析，計量資料進行t檢驗分析，計數(shù)資料進行χ2檢驗，以P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 偏頭痛組與正常對照組研究對象組成特點 本研究的樣本數(shù)量有343個，偏頭痛實驗組有216個，男性52例，女性164例，平均年齡(33.28±15.72)，其中先兆偏頭痛64例，無先兆偏頭痛152例。正常對照組127例，男性40例，女性87例，平均年齡(34.62±11.74)歲。(表1)

表1 研究人群的人口統(tǒng)計學(xué)特征

注:a為卡方檢驗的P值；b為t檢驗的P值。

2.2 偏頭痛組與正常對照組RLS各級分流所占的比例 偏頭痛患者RLS陽性率為47.2%(102/216),其中，Ⅰ級分流者51例(23.6% ) ，Ⅱ 級分流者8例(3.7%)，III級分流者20例(9.2% ) ，IV級分流者23例(10.6%)；正常對照組RLS陽性率為22.8%(29/127),其中，Ⅰ級分流者23例(18.1% ) ，Ⅱ 級分流者4例(3.1%)，III級分流者2例(2.3% ) ，IV級分流者0例(0%)。

2.3 偏頭痛組與正常對照組的比較 偏頭痛組RLS陽性率顯著高于正常組(47.2% vs 22.8%，χ2=20.15，P<0.001)(表2)。偏頭痛試驗組測得的大量RLS明顯比對照組高(19.8% vs 2.3%，χ2=23.58，P<0.001)，二者測得的中、低量分流率比較(3.7% vs 3.1%，χ2=0.07，P=0.78>0.05；23.6% vs 18.6%，χ2=1.43，P=0.23>0.05)，差異無統(tǒng)計學(xué)差異。(表3)

表2 實驗組與對照組的RLS陽性率/n (%)

注：*為卡方檢驗的P值。

表3 實驗組與對照組的RLS分流量

注：*為卡方檢驗的P值。

3 討論

RLS是動脈與靜脈系統(tǒng)之間的異常通道，其主要原因是卵圓孔閉合不全引起的。卵圓孔是胎兒在母體內(nèi)實現(xiàn)血液循環(huán)的必要途徑，出生后的嬰兒有成熟的肺循環(huán)系統(tǒng)，此時卵圓孔關(guān)閉，但仍有25%～30%的成人原發(fā)隔未完全覆蓋在繼發(fā)隔上導(dǎo)致裂隙產(chǎn)生，稱為卵圓孔未閉，因此正常人中也存在較高比率的RLS。目前國內(nèi)外對健康人體內(nèi)的RLS存在率報道結(jié)果不一，Ailanr等[8]報道，有27.3%左右的健康人群具有卵圓孔閉合不全的現(xiàn)象，而我國吉大一院最新一項全國性多中心研究應(yīng)用c-TCD檢測到正常人中有29.4%存在RLS[9]，我們的研究檢測到正常人群RLS的陽性率約為22.8%，與先前研究相比比率偏低，可能與地域原因及樣本量較小有關(guān)。

RLS影響偏頭痛的報道是在1998年由Del Sette 等[10]第一次提出，接著涌現(xiàn)出許多相關(guān)的研究，然而二者之間的關(guān)系還需要進一步的驗證。部分專家提出RLS可能對偏頭痛尤其是先兆偏頭痛具有一定的影響，Schwedt TJ等[11]的報道表明RLS和偏頭痛的發(fā)生具非常密切的關(guān)系，數(shù)據(jù)顯示偏頭痛病人存在RLS問題的人數(shù)是沒有RLS人數(shù)的5倍左右(OR=5.13 ，95%CI：4.67-5.59)。王思博等[9]在2017年的研究也發(fā)現(xiàn)先兆偏頭痛患者RLS的陽性率高達63.8%，而正常人群僅為29.4%。然而還有部分研究結(jié)果不支持這種觀點，如NOMAS 等[12]研究發(fā)現(xiàn)普通人群與偏頭痛患者的RLS患病率相近。目前黃河三角洲地區(qū)的該項研究存在空缺，本研究填補了該空白，并且研究結(jié)果提示，偏頭痛組RLS的陽性率為47.2%，顯著高于健康人群( 22.8% ) ，再次證實了偏頭痛與RLS有關(guān)。

本研究還發(fā)現(xiàn)，偏頭痛組大量分流的比率明顯高于正常對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而小量分流的RLS在偏頭痛組及正常組的比率相近，差別無統(tǒng)計學(xué)意義，這與Anzola[13]及王思博[9]等的研究結(jié)論相同，這表明大量分流的RLS可能與偏頭痛有關(guān)。因此，在對伴有大量RLS的偏頭痛重癥者采取卵圓孔閉合療法有助于病情的控制。除此之外，本研究還發(fā)現(xiàn)在偏頭痛組及正常組中固有型及潛在型RLS陽性率均無差異，這提示偏頭痛可能與RLS的分流類型無關(guān)。

目前偏頭痛的發(fā)病機制尚不明確，而本研究得出的結(jié)果表明，偏頭痛的發(fā)生可能與RLS存在聯(lián)系。RLS引起偏頭痛癥狀的治病機理可能為：(1)RLS造成微栓子以及高濃度代謝產(chǎn)物如五羥色胺(5-HT)等不經(jīng)肺循環(huán)而最終進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起三叉神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、血腦屏障功能失調(diào)、腦部組織功能紊亂等，從而導(dǎo)致偏頭痛的發(fā)生[14]；(2)一定的情況下，由卵圓孔未閉引起的RLS會造成短暫性的低氧血癥，從而引起腦組織微血栓形成，使得偏頭痛發(fā)作更容易在該類患者中出現(xiàn)[15]。

本研究雖然證實了RLS與偏頭痛具有相關(guān)性，但是仍有一定的局限性，因樣本量較小，未將先兆性偏頭痛及無先兆性偏頭痛患者進行分組研究，進行更深層次的探討。在以后的工作中我們將繼續(xù)增加樣本的收集，進行進一步的觀察及證實，并加強與心臟外科的合作，篩選出存在大流量RLS的嚴(yán)重偏頭痛患者進行卵圓孔未閉封堵術(shù)，進一步觀察患者預(yù)后及轉(zhuǎn)歸，為證實RLS與偏頭痛的關(guān)系提供更多證據(jù)。