HBV-DNA定量、肝臟硬度值與乙肝肝硬化并食管胃靜脈曲張出血內(nèi)鏡治療后早期再出血的相關(guān)性研究

劉樸卉 劉一品 徐 寧 曹曉凌 李 霞 姜偉煒 牟韶嬌

1 濱州醫(yī)學(xué)院 煙臺 264003；2 煙臺市傳染病醫(yī)院醫(yī)療3科；3 濱州醫(yī)學(xué)院煙臺附屬醫(yī)院消化內(nèi)科

對乙肝合并肝硬化的患者來說，食管胃靜脈曲張破裂出血( esophagogastric variceal bleeding，EVB) 是導(dǎo)致患者死亡的重要因素。因此對于EVB的早期診斷及干預(yù)治療顯得尤為重要。EVB的內(nèi)鏡治療具有簡單、安全、有效等優(yōu)點，臨床應(yīng)用廣泛。然而EVB經(jīng)內(nèi)鏡治療后部分患者術(shù)后早期會再次發(fā)生出血，對于EVB術(shù)后再出血的早期診斷及風(fēng)險評估，多依賴于患者的臨床表現(xiàn)，目前，尚無有效的檢驗學(xué)指標(biāo)用于EVB術(shù)后早期再出血的風(fēng)險評估，本研究通過對EVB術(shù)后早期出血患者HBV-DNA定量、肝臟硬度值檢測，探討該兩項指標(biāo)對內(nèi)鏡治療后早期再出血的臨床應(yīng)用價值。

1 材料與方法

1.1 病例資料 選取2016年8月至2018年7月在濱州醫(yī)學(xué)院煙臺附屬醫(yī)院及煙臺傳染病醫(yī)院住院行內(nèi)鏡治療的乙肝肝硬化并食管胃靜脈曲張的228例患者作為研究對象，所有患者均為乙肝肝硬化患者；均因EVB住院行內(nèi)鏡治療；均行HBV-DNA定量、肝臟硬度值等檢測。排除肝癌或其他系統(tǒng)惡性腫瘤患者、二期以上肝性腦病患者、其他原因?qū)е律舷莱鲅?。?28例患者納入研究，其中男性163例，女性65例；年齡35～60歲，平均(48.93±12.51)歲；病程5～20年。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，并由患者或其家屬簽署知情同意書。

1.2 研究方法 于患者入院時記錄患者的姓名、年齡、病史等一般信息，對患者進(jìn)行常規(guī)生化等檢查及HBV-DNA定量檢測，同時進(jìn)行肝臟硬度值檢測。術(shù)后對患者進(jìn)行常規(guī)治療，并詳細(xì)觀察患者術(shù)后24 h～14 d內(nèi)的出血情況，根據(jù)術(shù)后是否發(fā)生早期再出血進(jìn)行分組：出血組、未出血組。比較兩組患者的一般資料、HBV-DNA定量值及肝臟硬度值，觀察HBV-DNA定量值及肝臟硬度值在兩組中的差異，對可能導(dǎo)致患者術(shù)后再出血的相關(guān)因素進(jìn)行Logistic回歸分析，觀察導(dǎo)致EVB術(shù)后早期再出血的風(fēng)險因素，描繪ROC曲線，觀察HBV-DNA定量、肝臟硬度值在預(yù)測內(nèi)鏡治療后再出血的相關(guān)性，并對上述指標(biāo)聯(lián)合檢測的特異性、敏感度進(jìn)行計算，觀察上述指標(biāo)聯(lián)合檢測的價值。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)及觀察指標(biāo)

1.3.1 早期再出血診斷標(biāo)準(zhǔn) 內(nèi)鏡治療后24 h～14 d內(nèi)再次出現(xiàn)下述情形之一者：(1)嘔血；(2)黑便；(3)胃部引流管引流出血性液體；(4)血紅蛋白進(jìn)行性下降；(5)出現(xiàn)低血容量性休克。

1.3.2 HBV-DNA定量檢測方法 于術(shù)前清晨空腹?fàn)顟B(tài)下采集患者靜脈血，應(yīng)用CFX96型熒光定量PCR儀(Bio-rad公司)對患者進(jìn)行HBV-DNA定量檢測，方法為實時熒光定量PCR法，乙型肝炎病毒核酸定量測定試劑盒來自雅培公司。最低檢出量為1.0×102IU/ml，定量線性范圍為5.0×102～5.0×109IU/ml。

1.3.3 肝臟硬度值檢測(LSM)采用法國愛科森公司超聲診斷儀(Fibroscan502Step5)對患者行肝臟硬度值檢測，檢測點為右側(cè)腋前線至腋中線第7～9肋間為，取10次有效檢測的中位數(shù)，以彈性值(kPa)表示，其正常范圍為2.8～7.4 kPa。

2 結(jié)果

2.1 EVB內(nèi)鏡治療后早期再出血發(fā)生率 在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)在納入研究的228例EVB患者中，有27例出現(xiàn)了早期再出血現(xiàn)象，有201例未發(fā)生早期再出血，本次研究的EVB內(nèi)鏡治療后早期再出血率為11.84%。

2.2 兩組患者一般資料比較 通過表1可知，兩組患者的年齡、性別比等一般基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 兩組患者一般資料比較

2.3 兩組患者HBV-DNA、LSM比較 通過下表可知，EVB內(nèi)鏡治療后早期再出血患者HBV-DNA含量顯著高于未出血患者，兩組比較χ2=3.14，P<0.01。在LSM比較中，再出血組患者中LSM≥17 KPa者明顯增多，與未出血組比較χ2=2.77，P<0.01。

表2 兩組患者HBV-DNA、LSM比較

2.4 EVB術(shù)后早期再出血的Logistic回歸分析 根據(jù)EVB術(shù)后早期是否發(fā)生再出血，對可能相關(guān)的因子進(jìn)行進(jìn)行賦值，然后行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示：HBV-DNA、LSM、空腹血糖、曲張靜脈數(shù)量是EVB術(shù)后早期再出血的風(fēng)險因子。

表3 EVB術(shù)后早期再出血風(fēng)險因素回歸分析

2.5 HBV-DNA、LSM評估EVB術(shù)后早期再出血的ROC 比較 通過描繪ROC曲線，發(fā)現(xiàn) HBV-DNA及LSM均可作為評估EVB術(shù)后早期再出血的敏感指標(biāo)(P均<0.05)，并且兩項指標(biāo)聯(lián)合檢測的敏感度、特異性顯著高于單項檢測(P<0.05)。

表4 HBV-DNA、LSM及聯(lián)合檢測在評估EVB術(shù)后

3 討論

對于EVB的治療，包括藥物治療、內(nèi)鏡治療、介入治療等，內(nèi)鏡治療操作簡單，安全有效，是目前最主要的治療方式。內(nèi)鏡治療的手術(shù)方式主要有內(nèi)鏡下曲張靜脈套扎療法(EVL)、內(nèi)鏡下硬化劑注射療法(EIS)、組織膠注射術(shù)。但有報道指出內(nèi)鏡治療后早期易再出血，特別是對于首次出血治療的患者。Baiges指出EVB內(nèi)鏡治療后再出血的發(fā)生率約為9%～15%[1]。在本研究中，我們共納入228例EVB患者，其中有27例內(nèi)鏡術(shù)后出現(xiàn)了早期再出血現(xiàn)象，再出血率為11.84%，與上述報道近似。對于EVB治療后再出血的原因，相關(guān)研究較多，但其具體機(jī)制尚未安全闡明，多數(shù)研究認(rèn)為肝硬化及肝損害的程度與其密切相關(guān)。在本研究中，我們通過Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)：HBV-DNA定量、肝臟硬度值、空腹血糖、曲張靜脈數(shù)量是EVB術(shù)后早期再出血的風(fēng)險因子。HBV-DNA定量可反映出乙肝病毒的復(fù)制情況，同時也能反映患者肝功能的受損程度，Calvaruso研究發(fā)現(xiàn)，不同程度肝硬化患者HBV-DNA載量的表達(dá)水平不同，并指出HBV-DNA載量和乙肝肝硬化患者的病程進(jìn)展及嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[2]。Sekiba認(rèn)為乙肝病毒陽性是影響肝硬化并EVB內(nèi)鏡治療后早期再出血的獨立危險因素[3]，與本研究結(jié)果相似。肝臟硬度值測定是一種無創(chuàng)超聲檢測技術(shù)，它通過彈性剪切波在不同硬度肝臟組織中的速度差異進(jìn)而對肝臟硬度進(jìn)行評估，剪切波傳播速度越快，肝組織硬度值也越大，提示肝硬化程度越重。Mulabecirovic指出，肝臟硬度值測定比肝組織活檢具有更好的代表性[4]。多項研究表明，肝臟硬度值與肝硬化及肝損害程度密切相關(guān)[5]。Petta研究發(fā)現(xiàn)，肝臟硬度值越大EVB發(fā)生率越高，術(shù)后再出血發(fā)生率越大[6]。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)肝臟硬度值是EVB術(shù)后早期再出血的風(fēng)險因子，可用于EVB術(shù)后早期再出血的預(yù)測。另外在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)血糖水平及曲張靜脈數(shù)量亦可對EVB術(shù)后早期再出血產(chǎn)生影響，但具體機(jī)制不明。本研究通過描繪ROC曲線發(fā)現(xiàn)，HBV-DNA含量、肝臟硬度值均可作為評估EVB術(shù)后早期再出血風(fēng)險的敏感指標(biāo)，且該兩項指標(biāo)聯(lián)合檢測能顯著提高預(yù)測EVB術(shù)后再出血的敏感度、特異性。因此，臨床上可通過HBV-DNA定量、肝臟硬度值檢測評估EVB術(shù)后再出血風(fēng)險。本研究對HBV-DNA含量、肝臟硬度值在EVB術(shù)后早期再出血中的作用進(jìn)行了初步探討，本量相對較少，亦未進(jìn)一步深入研究，尚需更為細(xì)致深入及大樣本研究進(jìn)一步證實。