根據(jù)H.pylori培養(yǎng)藥敏治療H.pylori感染無效患者危險(xiǎn)因素分析

朱德斌,吳金明

朱德斌,湖州市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科 浙江省湖州市 31300

吳金明,溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科 浙江省溫州市 325000

核心提要：C14呼氣試驗(yàn)DMP值高,合并潰瘍,萎縮,細(xì)菌定值于胃體的幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,H.pylori)感染患者根除率低,其中,H.pylori定值于胃體以及C14 DMP值＞400為根除失敗獨(dú)立危險(xiǎn)因素.

0 引言

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,H.pylori)感染被認(rèn)定為一種感染性疾病[1],目前治療方案多采用四聯(lián)抗H.pylori方案,但隨著H.pylori的耐藥率呈逐步上升[2],根除效果不甚理想.因此,根據(jù)H.pylori培養(yǎng)及藥敏結(jié)果可選擇最佳治療方案.但臨床發(fā)現(xiàn),部分患者應(yīng)用敏感抗生素治療后,仍不能有效根除H.pylori,故本研究旨在分析這部分患者臨床特點(diǎn)及相關(guān)危險(xiǎn)因素,為進(jìn)一步優(yōu)化根除H.pylori治療提供科學(xué)依據(jù).

1 材料和方法

1.1 材料 收集2017-10-01/2018-10-01就診于湖州市第一人民醫(yī)院的住院及門診就診的H.pylori感染的患者.納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)行胃鏡檢查且H.pylori培養(yǎng)陽性;(2)在本研究前未曾接受過H.pylori根除治療;(3)近半月無質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors,PPI)用藥史;(4)能完善該研究其余檢查者.排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)H.pylori培養(yǎng)陽性,但C14呼氣陰性患者;(2)H.pylori妊娠期或哺乳期婦女;(3)因本身疾病需抗感染治療患者;(4)對(duì)本研究所予以相關(guān)抗生素過敏患者;(5)存在其他嚴(yán)重可能影響本研究結(jié)果的嚴(yán)重疾病,如嚴(yán)重心臟病、嚴(yán)重肝病、腎功能不全患者;(6)不能耐受抗H.pylori治療患者.

1.2 方法 收集所有H.pylori培養(yǎng)陽性患者相關(guān)資料,包括：年齡,性別,戶籍(城市或農(nóng)村),C14呼氣試驗(yàn)結(jié)果,有無潰瘍,有無非甾體抗炎藥用藥史,有無胃癌家族史,有無高血壓病、糖尿病、脂肪肝病史、是否吸煙、飲酒,病理有無萎縮、腸化、VacA/CagA、H.pylori定植部位.根據(jù)H.pylori培養(yǎng)及藥敏結(jié)果結(jié)合第五次全國(guó)幽門螺旋桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告推薦抗生素選擇方案,選用兩種敏感抗生素聯(lián)合PPI及鉍劑予以四聯(lián)抗H.pylori治療,療程為2 wk[3],治療結(jié)束后停藥1 mo復(fù)查C14呼氣試驗(yàn),根據(jù)C14呼氣試驗(yàn)結(jié)果將患者分為H.pylori根除組及未根除組,比較兩組特點(diǎn),將有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的因素進(jìn)行Logistic回歸分析,明確獨(dú)立危險(xiǎn)因素.

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理.數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用mean±SD表示,采用成組設(shè)計(jì)資料的t檢驗(yàn).計(jì)數(shù)資料則采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法,當(dāng)P值＜0.05,表示對(duì)比組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.以H.pylori根除為因變量,以單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素為自變量,采用Logistic回歸分析,P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異.

2 結(jié)果

2.1 根據(jù)H.pylori培養(yǎng)結(jié)果 共收集H.pylori陽性患者320例,根據(jù)藥敏結(jié)果予以四聯(lián)抗H.pylori治療,治療2 wk并停藥1 mo后復(fù)查C14呼氣試驗(yàn),其中263例H.pylori已根除,30例仍存在H.pylori感染,其中27人治療期間未隨訪,樣本丟失.兩組患者在年齡、性別、戶籍、胃癌家族史、高血壓病、糖尿病、脂肪肝、飲酒方面無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異.而H.pylori根除失敗組患者的C14呼氣試驗(yàn)DMP值＞400、病理提示萎縮、合并消化性潰瘍以及胃體定值于胃體數(shù)高于根除成功組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1).

其中根除治療抗生素選擇見表2,阿莫西林耐藥率最低為2.4%,其次為呋喃唑酮及四環(huán)素,分別為5.1%及6.3%,左氧氟沙星及克拉霉素耐藥率分別為41.3%,38.9%,而甲硝唑耐藥率高達(dá)98.5%.

2.2 多因素Logistic回歸分析 將C14呼氣試驗(yàn)DMP值＞400、病理提示萎縮、H.pylori定值于胃體、合并消化性潰瘍納入Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,DMP值＞400以及H.pylori定值于胃體為獨(dú)立危險(xiǎn)因素,詳見表3.

3 討論

目前經(jīng)典鉍劑四聯(lián)治療方案已成為臨床根除H.pylori一線治療方案,我國(guó)H.pylori對(duì)抗生素耐藥情況為克拉霉素(20%-50%)、甲硝唑(40%-70%)和左氧氟沙星(20%-50%)[2,4,5],且不同地區(qū)耐藥情況也不盡相同.湖州地區(qū)H.pylori對(duì)左氧氟沙星耐藥率由2009年的5.03%急劇升高至2015年的28.24%,克拉霉素的耐藥率由2009年的12.58%較快升高至2015年的21.78%,對(duì)甲硝唑的耐藥率一直接近100.00%[6];與此相應(yīng),H.pylori根除治療效果也不甚理想.因此合理選用抗生素成為H.pylori根除治療的關(guān)鍵.隨著胃鏡的普及以及人們對(duì)H.pylori的重視,基于藥敏結(jié)果的H.pylori根除治療成為新趨勢(shì).但對(duì)大量基于藥敏治療的H.pylori感染患者,仍有部分患者根除失敗.通過對(duì)293例H.pylori感染患者進(jìn)行治療并隨訪過程中發(fā)現(xiàn),仍有30例患者最終根除失敗.對(duì)根除失敗患者進(jìn)行研究統(tǒng)計(jì)后發(fā)現(xiàn),根除失敗患者的C14呼氣試驗(yàn)DMP值,合并潰瘍、萎縮、H.pylori定值于胃體數(shù)量明顯高于根除成功患者,其中,定值于胃體以及C14 DMP值＞400為根除失敗獨(dú)立危險(xiǎn)因素.

研究顯示,高H.pylori負(fù)荷量是H.pylori根除治療失敗獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7],高H.pylori負(fù)荷量可影響抗生素最低抑菌濃度,C14呼氣試驗(yàn)作為半定量檢測(cè),其C14呼氣試驗(yàn)DMP值與H.pylori根除率密切相關(guān).有研究發(fā)現(xiàn),呼氣試驗(yàn)結(jié)果超基準(zhǔn)值越高,H.pylori根除率越低,且超基準(zhǔn)值＞40‰是H.pylori根除失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8],與本研究結(jié)果相一致,C14呼氣試驗(yàn)DMP值越高提示H.pylori負(fù)荷量越高,因而根除效果欠佳.

H.pylori感染患者中約有15%-20%發(fā)生消化性潰瘍[9],且合并消化性潰瘍?yōu)镠.pylori根除指征[10],蕭樹東等[11]的研究顯示,十二指腸潰瘍H.pylori根除率高于消化不良組,但周丹萍[8]等研究提示消化性潰瘍是H.pylori根除失敗獨(dú)立危險(xiǎn)因素.本研究發(fā)現(xiàn),合并消化性潰瘍患者根除率低于未合并潰瘍者,但并非H.pylori根除失敗獨(dú)立危險(xiǎn)因素.

本研究發(fā)現(xiàn),胃體有H.pylori定植的患者根除率明顯低于胃竇定植患者,且為獨(dú)立危險(xiǎn)因素.因幽門螺旋桿菌在胃內(nèi)多呈局灶性分布,胃體、胃竇等不同部位的幽門螺旋桿菌對(duì)所予以的抗生素敏感性存在差異,相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),定植于胃竇胃體交界區(qū)域的H.pylori對(duì)抗生素敏感性差,可能會(huì)逃脫抗菌藥物的作用,最終導(dǎo)致治療失敗[12].此外,也可能與胃內(nèi)不同部位pH梯度有關(guān),胃體pH適合幽門螺旋桿菌生長(zhǎng),仍需相關(guān)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí).

通過病理結(jié)果發(fā)現(xiàn),根除失敗組患者病理多提示萎縮.大量研究已證實(shí)根除H.pylori可避免部分患者胃黏膜萎縮和腸化,從而可阻斷“腸型胃癌演變”進(jìn)程,消除腸型胃癌風(fēng)險(xiǎn)[13].但本研究發(fā)現(xiàn),合并萎縮的H.pylori感染患者,根除效果較差,考慮可能與萎縮后患者胃黏膜血管血供減少,不利于抗生素分布有關(guān),但并非獨(dú)立危險(xiǎn)因素.

表1 幽門螺桿菌根除成功組與根除失敗組患者一般情況比較

表2 基于幽門螺桿菌培養(yǎng)的敏感抗生素選擇

表3 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

本研究發(fā)現(xiàn),C14呼氣試驗(yàn)DMP值＞400、H.pylori定值于胃體、存在萎縮、合并消化性潰瘍患者H.pylori根除效果欠佳,其中DMP值＞400,H.pylori定值于胃體為獨(dú)立危險(xiǎn)因素.因此,對(duì)于這部分患者進(jìn)行H.pylori根除治療時(shí),除需解決抗生素的耐藥問題外,仍需從患者自身、環(huán)境等多方面進(jìn)行大樣本研究,進(jìn)一步優(yōu)化治療方案.

文章亮點(diǎn)

實(shí)驗(yàn)背景

我國(guó)幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,H.pylori)感染率已高達(dá)50%,抗生素是H.pylori根除治療的重要部分,而在我國(guó)存在抗生素濫用情況,因此,隨著抗生素的濫用,我國(guó)H.pylori的根除率隨之下降.因此,基于H.pylori培養(yǎng)及藥敏的抗生素選擇是提高H.pylori根除率的重要手段,而臨床發(fā)現(xiàn),即使采用的藥敏試驗(yàn)提示敏感的抗生素,仍有部分患者出現(xiàn)根除失敗的情況.本研究旨在進(jìn)一步認(rèn)識(shí)這部分患者在H.pylori根除治療中需格外關(guān)注的臨床特點(diǎn),增加這部分患者H.pylori的根除率.

實(shí)驗(yàn)動(dòng)機(jī)

本文對(duì)基于選用敏感抗生素進(jìn)行H.pylori根除治療的患者進(jìn)行研究,進(jìn)一步認(rèn)識(shí)根除H.pylori過程中,除抗生素耐藥外,可能影響H.pylori根除治療效果的因素,旨在明確這部分患者所特有的臨床特點(diǎn)及危險(xiǎn)因素,從而提高H.pylori的根除率,減少根除治療失敗導(dǎo)致的抗生素繼發(fā)耐藥.

實(shí)驗(yàn)?zāi)繕?biāo)

本文章主要針對(duì)基于H.pylori培養(yǎng)及藥敏的根除失敗患者進(jìn)行研究,探討其臨床特點(diǎn)及危險(xiǎn)因素,旨在提高H.pylori根除率及避免根除失敗導(dǎo)致的抗生素繼發(fā)耐藥情況.

實(shí)驗(yàn)方法

本研究收集我院門診及住院經(jīng)C14呼氣試驗(yàn)及H.pylori培養(yǎng)同時(shí)證實(shí)為H.pylori感染患者,嚴(yán)格把握納入排除標(biāo)準(zhǔn),對(duì)該部分患者進(jìn)行基于敏感抗生素的四聯(lián)根除H.pylori治療,對(duì)該部分患者進(jìn)行隨訪,直至治療結(jié)束,且停藥1 mo后復(fù)查C14呼氣試驗(yàn),根據(jù)C14呼氣試驗(yàn)結(jié)果將患者分為根除成功組與根除失敗組,明確根除失敗組的臨床特點(diǎn),并進(jìn)一步進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,明確其危險(xiǎn)因素.

實(shí)驗(yàn)結(jié)果

本研究發(fā)現(xiàn),基于敏感抗生素的四聯(lián)抗H.pylori失敗組患者C14呼氣試驗(yàn)高于治療成功組患者,且這部分患者多合并潰瘍及萎縮情況,H.pylori培養(yǎng)多定植于胃體,而Logistic回歸分析提示,C14呼氣試驗(yàn)DMP值＞400、H.pylori定值于胃體為根除失敗獨(dú)立危險(xiǎn)因素.有助于對(duì)H.pylori根除治療療效的評(píng)估,且為優(yōu)化根除H.pylori治療方案中質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors,PPI)與鉍劑劑量及選擇提供參考.

實(shí)驗(yàn)結(jié)論

C14呼氣試驗(yàn)DMP值＞400、H.pylori定值于胃體、存在萎縮、合并消化性潰瘍患者H.pylori根除效果欠佳,其中DMP值＞400,H.pylori定值于胃體為獨(dú)立危險(xiǎn)因素.因此,在根除H.pylori過程中,除了抗生素耐藥外,仍有許多需關(guān)注的可能影響根除治療效果的因素.隨著H.pylori培養(yǎng)及藥敏的普及,抗生素耐藥問題可以得到解決,減少了治療失敗導(dǎo)致的抗生素繼發(fā)耐藥問題.而將來H.pylori根除失敗的影響因素可能與基因、飲食、PPI及鉍劑的劑量及選擇等密切相關(guān),因此仍需大量研究來進(jìn)一步認(rèn)識(shí)根除H.pylori過程中的影響因素.

展望前景

本研究缺少H.pylori感染患者CYP2C19、MDR1和IL-b基因多態(tài)性、飲食習(xí)慣等方面的研究.需基于臨床,增加樣本量,并從宏觀及微觀、臨床及實(shí)驗(yàn)室相結(jié)合進(jìn)行研究.