外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類比值與急性非心源性缺血性腦卒中患者預(yù)后的相關(guān)性

承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 承德 067000

腦卒中是全球最常見(jiàn)的致死和致殘病因之一[1-2]，腦動(dòng)脈粥樣硬化是其危險(xiǎn)因素之一。國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，超敏C 反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素15、腫瘤壞死因子α、基質(zhì)金屬蛋白酶9 和基質(zhì)金屬蛋白酶2能夠加快腦動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展速度以及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的破裂速度，而炎癥反應(yīng)也貫穿于腦卒中的整個(gè)病理生理過(guò)程中[3]。研究顯示，抗炎治療可以起到穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的作用[4-8]。然而，由于上述炎癥因子檢測(cè)的費(fèi)用較高，因此臨床可行性較低。

外周血白細(xì)胞也是一種血管特異性炎癥因子，通過(guò)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，在動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程中發(fā)揮重要作用[9]。既往研究已發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）和淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值（lymphocyte-to-monocyte ratio，LMR）與急性心肌梗死和惡性腫瘤的預(yù)后相關(guān)[10-12]。由于外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR 和LMR 的檢測(cè)簡(jiǎn)便易行且費(fèi)用低廉，因此臨床應(yīng)用前景廣泛。然而，目前少見(jiàn)有關(guān)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR 和LMR 與急性非心源性缺血性腦卒中患者預(yù)后相關(guān)性的研究。因此，本研究旨在探討外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR 和LMR與急性非心源性缺血性腦卒中患者預(yù)后的相關(guān)性，以期為腦梗死的防治提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）2017 年6 月1 日—2018 年6 月1 日在承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科接受住院治療的初發(fā)和（或）復(fù)發(fā)的急性非心源性缺血性腦卒中患者；（2）符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）計(jì)算機(jī)斷層成像（computed tomography，CT）和（或）磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查發(fā)現(xiàn)責(zé)任病灶。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有明確的惡性腫瘤史、自身免疫性疾病史以及嚴(yán)重的肝腎疾病史；（2）住院前1 周內(nèi)患有明確的感染性疾病，以及在住院期間發(fā)生感染；（3）在本次發(fā)病前，已存在因病無(wú)法生活自理的情況。

1.2 研究對(duì)象

2017 年6 月1 日—2018 年6 月1 日在承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科接受住院治療的急性非心源性缺血性腦卒中患者中，323 例符合病例選擇標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 研究方法

1.3.1 臨床病歷資料收集

從臨床電子病歷中收集患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及臨床資料，包括血管相關(guān)危險(xiǎn)因素（性別、年齡、高血壓史、糖尿病史、冠心病史、腦卒中史、吸煙史、飲酒史等）、相關(guān)藥物（抗血小板聚集藥物、他汀類藥物、降壓藥等）使用史、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)（血常規(guī)、血糖、血脂、尿酸、超敏C 反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸等）、入院時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分、出院時(shí)改良Rankin 量表（modified Rankin Scale，MRS）評(píng)分以及住院時(shí)間等。

1.3.2 外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR 和LMR

323 例患者均在住院后24 h 內(nèi)完成血常規(guī)檢測(cè)。檢測(cè)指標(biāo)包括外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)以及外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和單核細(xì)胞計(jì)數(shù)，并計(jì)算NLR 和LMR。

1.3.3 預(yù)后分組

出院當(dāng)日由2 位主治醫(yī)師級(jí)別以上的資深醫(yī)師按照MRS 對(duì)患者進(jìn)行評(píng)分和預(yù)后分組[13]，其中MRS 評(píng)分≤2 的患者被納入預(yù)后良好組（213例），MRS 評(píng)分為3～6 的患者被納入預(yù)后不良組（110 例）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用R 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用表示。對(duì)急性非心源性缺血性腦卒中患者的預(yù)后進(jìn)行單因素分析，如果是連續(xù)正態(tài)分布資料采用方差分析，非正態(tài)分布資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)（Mann-WhitneyU檢驗(yàn)），計(jì)數(shù)資料采用χ2分析。按照外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)分為4 組：≤10.0×109/L、（10.1～11.0）×109/L、（11.1～12.0）×109/L、≥12.1×109/L ；按照NLR 分為3 組：＜3.6、3.6～6.5、＞6.5；按照LMR 分為3 組：＜2.97、2.97～4.83、＞4.83）[14-16]。采用多因素logistic 回歸分析急性非心源性缺血性腦卒中患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。采用受試者操作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線評(píng)價(jià)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR 和LMR對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)能力，計(jì)算敏感度和特異度，確定最佳截?cái)嘀?。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 急性非心源性缺血性腦卒中患者預(yù)后的單因素分析

預(yù)后良好組213 例患者中有3 例缺失血常規(guī)資料，預(yù)后不良組110 例患者中有1 例缺失血常規(guī)資料。預(yù)后良好組與預(yù)后不良組人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及臨床資料的比較結(jié)果見(jiàn)表1。

2 組的年齡、性別、高血壓史、糖尿病史、冠心病史、吸煙史、飲酒史、抗血小板聚集藥物使用史、他汀類藥物使用史、降壓藥使用史、外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、外周血單核細(xì)胞計(jì)數(shù)以及血糖、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白和尿酸水平的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2 組的腦卒中史、外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR、LMR、超敏C 反應(yīng)蛋白水平、同型半胱氨酸水平、基線NHISS 評(píng)分以及住院時(shí)間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。由此可見(jiàn)，預(yù)后不良組的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR、超敏C 反應(yīng)蛋白水平、同型半胱氨酸水平和基線NHISS 評(píng)分均顯著高于預(yù)后良好組，住院時(shí)間也顯著延長(zhǎng)，而外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和LMR 顯著低于預(yù)后良好組。

2.2 急性非心源性缺血性腦卒中患者預(yù)后的多因素分析

多因素logistic 回歸分析結(jié)果見(jiàn)表2。年齡、性別、外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、同型半胱氨酸水平和住院時(shí)間與急性非心源性缺血性腦卒中患者預(yù)后無(wú)顯著相關(guān)性（P＞0.05）。

表1 急性非心源性缺血性腦卒中患者預(yù)后的單因素分析

表2 急性非心源性缺血性腦卒中患者預(yù)后的多因素logistic 回歸分析

外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)（比值比為1.788，95%置信區(qū)間為1.119～2.854，P＝0.015）、NLR（比值比為1.275，95%置信區(qū)間為1.031～1.576，P＝0.025）、LMR（＜2.97vs2.97～4.83：比值比為0.277，95%置信區(qū)間為0.072～0.814，P＝0.013）、超敏C 反應(yīng)蛋白水平（比值比為2.389，95%置信區(qū)間為1.194～4.799，P＝0.014）和基線NHISS 評(píng)分（比值比為12.630，95%置信區(qū)間為6.115～27.741，P＜0.001）是急性非心源性缺血性腦卒中患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.3 ROC 曲線評(píng)價(jià)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR 和LMR 對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)能力

應(yīng)用ROC 曲線評(píng)價(jià)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR和LMR 對(duì)急性非心源性缺血性腦卒中患者預(yù)后的預(yù)測(cè)能力，結(jié)果見(jiàn)圖1。

2.3.1 外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)

ROC 曲線下面積為0.545（95%置信區(qū)間為0.481～0.609，P＜0.05），最佳截?cái)嘀禐?.22，敏感度為45.1%，特異度為66.0%。

2.3.2 NLR

ROC 曲線下面積為0.597（95% 置信區(qū)間為0.537～0.658，P＜0.05），最佳截?cái)嘀禐?.57，敏感度為56.4%，特異度為58.3%。

圖1 ROC 曲線評(píng)價(jià)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR 和LMR 對(duì)急性非心源性缺血性腦卒中患者預(yù)后的預(yù)測(cè)能力。曲線：深灰色實(shí)線代表NLR；黑色短虛線代表外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)；黑色長(zhǎng)虛線代表LMR。

2.3.3 LMR

ROC 曲線下面積為0.575（95%置信區(qū)間為0.514～0.636，P＜0.05），最佳截?cái)嘀禐?.65，敏感度為51.9%，特異度為52.1%。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR、LMR、超敏C 反應(yīng)蛋白水平和基線NIHSS 評(píng)分是急性非心源性缺血性腦卒中患者預(yù)后（MRS 評(píng)分）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。既往研究也發(fā)現(xiàn)，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR 和LMR 與急性缺血性腦卒中患者不良預(yù)后存在相關(guān)性。ELKIND 等[14]的回顧性隊(duì)列研究納入2 808 例急性腦梗死患者，經(jīng)校正混雜因素后，白細(xì)胞的第2、3 和4 分位組與第1 分位組相比，發(fā)生不良結(jié)局的比值比（95%置信區(qū)間）分別為2.098（0.96～4.58）、4.79（2.24～10.22）和5.59（3.14～9.98）；隨著入院后24 h 內(nèi)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)的增加，發(fā)生不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增加（趨勢(shì)P＜0.05）。有研究發(fā)現(xiàn)，NLR 與腦梗死的發(fā)生以及疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后相關(guān)[15-16]。REN 等[17]的研究納入512 例急性缺血性腦卒中患者，經(jīng)校正多項(xiàng)混雜因素后，顯示LMR 是急性缺血性腦卒中患者預(yù)后的獨(dú)立保護(hù)因素。

迄今為止，尚無(wú)法闡明外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR和LMR 影響急性非心源性缺血性腦卒中發(fā)生和發(fā)展以及預(yù)后的機(jī)制。目前推測(cè)可能與以下機(jī)制有關(guān)。在急性腦梗死發(fā)生的早期，由于腦組織水腫等原因使白細(xì)胞變形能力明顯下降，引起腦血管微循環(huán)障礙，導(dǎo)致側(cè)支循環(huán)建立受限，并且白細(xì)胞沾附于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面形成小栓子而阻塞微血管，導(dǎo)致微循環(huán)障礙，降低腦血流量[18-19]；同時(shí)，粘附于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的白細(xì)胞與浸潤(rùn)于腦組織內(nèi)的白細(xì)胞互相激活，產(chǎn)生和釋放氧自由基以及血管活性因子如白三烯和血小板激活因子等，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，誘導(dǎo)血小板聚集，引發(fā)血管收縮，導(dǎo)致神經(jīng)元缺血和缺氧加重甚至死亡，進(jìn)一步破壞血腦屏障，從而加重腦水腫，導(dǎo)致更為嚴(yán)重的腦損傷[20-22]。中性粒細(xì)胞是參與腦卒中后早期反應(yīng)的主要白細(xì)胞亞型，能夠引發(fā)強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)[23-25]。淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞作為炎癥反應(yīng)的2 個(gè)主要參與者，被認(rèn)為加劇了腦卒中后繼發(fā)性腦損傷。根據(jù)免疫反應(yīng)過(guò)程的不同，將淋巴細(xì)胞分為B 淋巴細(xì)胞和T 淋巴細(xì)胞。一般認(rèn)為，腦卒中發(fā)生后，T 淋巴細(xì)胞發(fā)揮激發(fā)炎癥反應(yīng)的作用，分泌的促炎細(xì)胞因子包括干擾素γ、腫瘤壞死因子β、白細(xì)胞介素4、白細(xì)胞介素5、白細(xì)胞介素10 和白細(xì)胞介素13 等[26]。缺血性腦卒中患者外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降可以導(dǎo)致免疫抑制[27]。單核細(xì)胞是另一種能夠驅(qū)動(dòng)缺血后炎癥反應(yīng)的重要免疫調(diào)節(jié)因子，其浸潤(rùn)于腦梗死區(qū)可加重腦損傷。CD14+CD16-單核細(xì)胞作為經(jīng)典單核細(xì)胞，主要分泌腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6 和白細(xì)胞介素1β，發(fā)揮促炎作用，加重腦卒中后腦損傷[28]。

既往研究已證實(shí)，超敏C 反應(yīng)蛋白和同型半胱氨酸水平是腦血管病不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且已在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用。本研究也證實(shí)，超敏C 反應(yīng)蛋白水平是急性非心源性缺血性腦卒中患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與史帝[29]的研究結(jié)果一致。

YAGHI 等[30]的研究發(fā)現(xiàn)，NIHSS 評(píng)分增加是腦卒中患者腦梗死體積增加的重要危險(xiǎn)因素，腦梗死體積越大，預(yù)后越差。本研究也證實(shí)，基線NHISS 評(píng)分是急性非心源性缺血性腦卒中患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由此可見(jiàn)，NHISS 評(píng)分能夠直觀地反映腦卒中的嚴(yán)重程度，NHISS 評(píng)分越高，代表神經(jīng)功能損傷越嚴(yán)重，預(yù)后也越差。

為了比較外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR 和LMR 對(duì)急性非心源性缺血性腦卒中患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，本研究采用ROC 曲線計(jì)算曲線下面積，結(jié)果顯示在外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR 和LMR 的曲線下面積中，NLR 的曲線下面積最大，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)的曲線下面積最小。盡管外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR 和LMR 與急性非心源性缺血性腦卒中患者預(yù)后顯著相關(guān)，但鑒于曲線下面積均小于0.7，因此均不是理想的預(yù)測(cè)指標(biāo)，而聯(lián)合檢測(cè)可能對(duì)急性非心源性缺血性腦卒中患者的預(yù)后具有更高的預(yù)測(cè)價(jià)值。

此外，腦卒中是一種具有高發(fā)病率、高致殘率和高死亡率的疾病。本研究結(jié)果顯示，既往有腦卒中史患者的不良預(yù)后發(fā)生率顯著高于初發(fā)腦卒中患者，這一結(jié)果與HEUSCHMANN 等[31]的研究結(jié)果一致。

綜上所述，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR、LMR、超敏C 反應(yīng)蛋白水平和基線NIHSS 評(píng)分是急性非心源性缺血性腦卒中患者預(yù)后（MRS評(píng)分）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。鑒于外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR 和LMR 的檢測(cè)簡(jiǎn)便易行且費(fèi)用低廉，因此適合臨床推廣應(yīng)用。今后有待開(kāi)展更大樣本的多中心前瞻性研究，進(jìn)一步驗(yàn)證上述研究結(jié)果。