抗抑郁焦慮治療改善腦卒中患者運(yùn)動(dòng)功能障礙及其機(jī)制的研究進(jìn)展

鄭煊璐，司馬旦旦，桂麗卿，袁奕珂，SCHR?DER Joana，潘衛(wèi)東

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 201203

腦卒中是一組驟然起病，以局灶性神經(jīng)功能缺損為共同特征的急性腦血管疾病，包括缺血性腦卒中和出血性腦卒中，常會(huì)遺留肢體運(yùn)動(dòng)功能障礙[1]，是21 世紀(jì)全球老年人群致殘率最高的3大疾病之一。當(dāng)前的中國(guó)正步入老齡化階段，腦卒中遺留的偏癱以及精神情緒障礙對(duì)于患者及其家庭甚至整個(gè)社會(huì)而言，既是嚴(yán)重的健康問題，也是巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

盡管腦卒中的預(yù)防和治療已取得了顯著的進(jìn)步，但是有一部分幸存患者仍會(huì)出現(xiàn)肢體殘疾。國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道，給予腦卒中后抑郁（poststroke depression，PSD）患者選擇性5-羥色胺再攝取抑制藥（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）以及選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制藥（selective norepinephrine reuptake inhibitor，SNRI）治療，在改善PSD的同時(shí)，肢體運(yùn)動(dòng)功能的改善也尤為顯著[2-3]。一些具有抗抑郁焦慮作用的中成藥也顯示出既有明顯改善腦卒中患者抑郁焦慮癥狀的作用，還能夠改善腦卒中患者肢體運(yùn)動(dòng)功能障礙[2]。近年來，國(guó)內(nèi)外研究對(duì)這類抗抑郁焦慮的中西醫(yī)藥物是否具有獨(dú)立的改善腦卒中后肢體運(yùn)動(dòng)功能障礙的作用及其機(jī)制進(jìn)行了探討。本文對(duì)抗抑郁焦慮的中西醫(yī)藥物改善或獨(dú)立改善腦卒中患者肢體運(yùn)動(dòng)功能障礙的作用及其機(jī)制的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為腦卒中后肢體運(yùn)動(dòng)功能障礙的預(yù)防、治療和康復(fù)提供參考。

1 抗抑郁焦慮藥改善腦卒中患者精神癥狀和（或）肢體運(yùn)動(dòng)功能障礙

1.1 傳統(tǒng)抗抑郁藥

三環(huán)類和四環(huán)類抗抑郁藥是傳統(tǒng)抗抑郁藥，迄今已有近百年的用藥史。這類藥物的共同機(jī)制是基于神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞或與受體的結(jié)合環(huán)節(jié)，通過調(diào)節(jié)大腦內(nèi)神經(jīng)突觸間隙以及突觸后受體間神經(jīng)遞質(zhì)的釋放-傳遞-結(jié)合的平衡而發(fā)揮抗抑郁作用。三環(huán)類和四環(huán)類抗抑郁藥主要包括丙咪嗪、阿米替林、氯丙咪嗪和多塞平等。

單氨氧化酶抑制劑是最早發(fā)現(xiàn)的抗抑郁藥，可用于腦卒中后早期的抗抑郁治療，但不良反應(yīng)較多，可導(dǎo)致錐體外系癥狀以及內(nèi)分泌失調(diào)等，藥物依賴也較為嚴(yán)重。目前，單氨氧化酶抑制劑通常與新型抗抑郁焦慮藥聯(lián)合使用進(jìn)行抗抑郁焦慮治療。

迄今為止，尚無有關(guān)上述傳統(tǒng)抗抑郁藥改善腦卒中患者肢體運(yùn)動(dòng)功能障礙的研究報(bào)道。2016年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)成人腦卒中康復(fù)治療指南也不推薦將這類藥物用于治療腦卒中后精神障礙[4]。

1.2 SSRI

SSRI 作為目前臨床上抗抑郁的一線藥物，具有抗抑郁與抗焦慮的雙重功效[5-6]，已被廣泛應(yīng)用于PSD、焦慮和腦卒中伴抑郁的治療，并且同時(shí)顯示出促進(jìn)肢體運(yùn)動(dòng)功能改善的療效[7]。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，腦卒中后早期規(guī)律使用氟西汀或帕羅西汀等藥物能夠促進(jìn)PSD 患者神經(jīng)功能的恢復(fù)。MEAD 等[7]對(duì)多種SSRI（氟西汀、帕羅西汀、舍曲林和西酞普蘭）治療腦卒中伴抑郁患者的療效進(jìn)行了Meta 分析，結(jié)果顯示與安慰劑相比，SSRI 能夠一定程度地改善患者的肢體運(yùn)動(dòng)功能。

1.3 SNRI

SNRI 的代表藥物是度洛西汀和文拉法辛。

度洛西汀可顯著改善抑郁患者的抑郁癥狀，且起效迅速，其作用機(jī)制是通過增加大腦和脊髓中5-羥色胺及去甲腎上腺素的水平、抑制2 者的吸收以及阻斷2 者的轉(zhuǎn)運(yùn)，提高2 者對(duì)情感和疼痛敏感度的調(diào)控作用，從而發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)。度洛西汀不僅具有預(yù)防和治療PSD 的作用，還能夠明顯改善患者的軀體癥狀[8]。

有臨床試驗(yàn)結(jié)果揭示，給予美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分為6～24 的PSD 患者文拉法辛治療，可以顯著改善患者的抑郁癥狀，同時(shí)促進(jìn)神經(jīng)功能康復(fù)，提高日常生活活動(dòng)能力[9]。

1.4 中成藥

舒肝解郁膠囊和烏靈膠囊是臨床上治療輕至中度抑郁焦慮的常用中成藥。

1.4.1 舒肝解郁膠囊

舒肝解郁膠囊是純中藥復(fù)方制劑，其成分主要來源于貫葉金絲桃和刺五加，是首個(gè)獲得中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的治療輕至中度抑郁癥的中成藥。貫葉金絲桃在國(guó)外又被稱為圣約翰草。張錦等[10]開展的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)給予抑郁大鼠300 mg/kg 圣約翰草，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大鼠的行為學(xué)指標(biāo)有一定程度的改善。舒肝解郁膠囊成分來源之一的刺五加不僅具有鎮(zhèn)靜、抗疲勞和增強(qiáng)免疫力等作用，還具有提高神經(jīng)元存活率的作用。

侯吉星等[11]開展的臨床研究發(fā)現(xiàn)，舒肝解郁膠囊在改善腦卒中后輕至中度抑郁患者抑郁癥狀的同時(shí)，對(duì)促進(jìn)其神經(jīng)功能的康復(fù)也具有明顯的療效。甄莉麗等[12]開展的Meta 分析結(jié)果顯示，舒肝解郁膠囊能夠明顯改善PSD 患者的日常生活活動(dòng)能力，并且與其他抗抑郁藥聯(lián)合使用時(shí)，可以取得更為顯著的療效。本課題組開展了一項(xiàng)為期90 d 的舒肝解郁膠囊治療急性缺血性腦卒中患者運(yùn)動(dòng)功能障礙的臨床試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，舒肝解郁膠囊與舍曲林在改善急性缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能缺損方面，顯示出相似的療效，且無明顯不良反應(yīng)（結(jié)果尚未發(fā)表）。

1.4.2 烏靈膠囊

烏靈膠囊的主要成分是烏靈菌粉。研究發(fā)現(xiàn)，烏靈膠囊不僅能夠顯著改善PSD 癥狀[13]，而且還能夠顯著改善腦卒中后神經(jīng)功能缺損[14]，對(duì)于腦卒中老年患者神經(jīng)功能的改善作用尤為顯著[15]。一項(xiàng)Meta 分析的結(jié)果顯示，腦卒中后及時(shí)接受烏靈膠囊治療可顯著改善腦卒中后的焦慮癥狀、神經(jīng)功能以及日常生活活動(dòng)能力[16]。

2 抗抑郁焦慮藥獨(dú)立改善腦卒中后肢體運(yùn)動(dòng)功能障礙

研究發(fā)現(xiàn)，去甲腎上腺素能和5-羥色胺能神經(jīng)元胞體位于腦干，其軸突通過丘腦和基底神經(jīng)節(jié)到達(dá)額葉皮質(zhì)，如果腦卒中病灶累及此神經(jīng)通路，可減少甲腎上腺素和5-羥色胺含量，引起反應(yīng)性抑郁。PSD 患者由于存在神經(jīng)功能缺損而無法或不愿意配合治療，并且影響主動(dòng)鍛煉的積極性，而身體不適及行動(dòng)不便又會(huì)加重抑郁，如此形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致致殘率和病死率上升。因此，抗抑郁焦慮藥通過改善腦卒中后抑郁焦慮癥狀，能夠提高患者接受康復(fù)治療的能動(dòng)性。

新型抗抑郁焦慮藥對(duì)腦卒中患者神經(jīng)功能缺損的改善亦有促進(jìn)作用。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，抑郁焦慮癥狀改善與神經(jīng)功能缺損改善的時(shí)間線并不一致，由此促使研究人員開始關(guān)注新型抗抑郁焦慮藥在促進(jìn)腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能障礙恢復(fù)中的獨(dú)立作用。目前的研究大多集中于SSRI[17]。

周波等[18]開展了一項(xiàng)氟西汀對(duì)腦卒中后非抑郁患者神經(jīng)功能康復(fù)影響的研究，共納入60例腦卒中后非抑郁患者，其腦卒中平均發(fā)病時(shí)間為13～34 d，至少有1 個(gè)肢體的肌力≤3 級(jí)；治療30 d 和60 d 后采用相關(guān)量表對(duì)患者的神經(jīng)功能和日常生活活動(dòng)能力進(jìn)行評(píng)分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)氟西汀可以改善神經(jīng)功能和日常生活活動(dòng)能力，且對(duì)于日常生活活動(dòng)能力的改善作用較早出現(xiàn)；通過使用抑郁量表，證實(shí)氟西汀改善神經(jīng)功能的作用與其抗抑郁作用無關(guān)。PARIENTE 等[19]開展的一項(xiàng)雙盲交叉的前瞻性臨床對(duì)照試驗(yàn)納入腔隙性腦梗死的非抑郁患者，均表現(xiàn)為單純運(yùn)動(dòng)性偏癱，結(jié)果發(fā)現(xiàn)早期氟西汀治療能夠改善患側(cè)運(yùn)動(dòng)功能，而聯(lián)合進(jìn)行康復(fù)治療可以取得更為顯著的療效。ASADOLLAHI 等[20]的研究也發(fā)現(xiàn)，早期使用氟西汀與西酞普蘭均能有效改善非抑郁的缺血性腦卒中患者的運(yùn)動(dòng)功能，且氟西汀與西酞普蘭的療效無明顯差異。MARQUEZ-ROMERO 等[21]開展了一項(xiàng)為期3 個(gè)月的臨床試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)早期給予氟西汀治療可以顯著促進(jìn)非抑郁的出血性腦卒中患者運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)；并且指出，在相同的抗抑郁治療條件下，出血性腦卒中患者運(yùn)動(dòng)功能改善的可能性要大于缺血性腦卒中患者，且改善所需時(shí)間也更短。然而，目前絕大多數(shù)研究均關(guān)注于缺血性腦卒中，因此有待進(jìn)一步研究。

3 抗抑郁焦慮藥改善腦卒中后肢體運(yùn)動(dòng)功能障礙的可能機(jī)制

3.1 提高腦卒中患者的主觀能動(dòng)性以促進(jìn)肢體運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)（神經(jīng)易化作用）

腦卒中后肢體運(yùn)動(dòng)功能受損可能是引起中至重度抑郁焦慮的最主要原因之一，患者往往表現(xiàn)為情緒低落，陷入悲觀狀態(tài)，對(duì)于肢體康復(fù)以及回歸社會(huì)缺乏主觀能動(dòng)性。給予西藥如SSRI 和SNRI 以及中成藥如烏靈膠囊和舒肝解郁膠囊等治療，能夠改善患者的不良情緒，提高患者進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練的主動(dòng)性，有助于促進(jìn)患者肢體運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)。

目前有關(guān)抗抑郁焦慮藥改善肢體運(yùn)動(dòng)功能障礙的機(jī)制，尚未達(dá)成共識(shí)。中國(guó)學(xué)者大多從心理因素以及神經(jīng)易化角度進(jìn)行分析，認(rèn)為抗抑郁藥如氟西汀可能通過改善患者的不良情緒和軀體不適，增強(qiáng)其對(duì)康復(fù)治療的信心，促使其積極主動(dòng)地參與康復(fù)治療，從而間接地促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)[3,18]。

3.2 激活大腦皮質(zhì)

GONZENBACH 等[22]應(yīng)用全腦功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）對(duì)缺血性腦卒中患者進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)每日使用單劑量氟西汀（20 mg/d）能夠激活患肢對(duì)側(cè)的初級(jí)感覺-運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)，提高偏癱側(cè)肢體的運(yùn)動(dòng)輸出速度和力度；氟西汀能夠通過5-羥色胺能神經(jīng)系統(tǒng)刺激患側(cè)大腦M1 區(qū)皮質(zhì)內(nèi)大量存在的錐體細(xì)胞，使皮質(zhì)發(fā)生重組，改變M1 區(qū)皮質(zhì)投射定位，從而發(fā)揮治療作用?？紤]到抗抑郁焦慮藥聯(lián)合患側(cè)肢體康復(fù)治療能夠取得更為顯著的療效，有學(xué)者認(rèn)為在進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練的同時(shí)，氟西汀通過刺激和調(diào)節(jié)大腦功能，進(jìn)行患側(cè)敏感化/健側(cè)抑制的調(diào)節(jié)，從而發(fā)揮促進(jìn)肢體運(yùn)動(dòng)功能障礙改善的作用[23]。

3.3 對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的影響

目前，有關(guān)抑郁焦慮的神經(jīng)遞質(zhì)受體機(jī)制研究主要集中于5-羥色胺和去甲腎上腺素受體。

5-羥色胺受體在位于基底節(jié)區(qū)的突觸間隙中的含量與人體的運(yùn)動(dòng)功能密切相關(guān)。腦卒中患者，尤其是累及基底節(jié)區(qū)運(yùn)動(dòng)功能的腦卒中患者，一方面較易產(chǎn)生抑郁焦慮情緒，另一方面其肢體運(yùn)動(dòng)功能受損后常不易恢復(fù)。腦卒中患者早期接受西酞普蘭、舍曲林或氟西汀等SSRI 治療，能夠高度選擇性地抑制突觸間隙中5-羥色胺的再攝取，提高5-羥色胺的水平，從而內(nèi)源性地提高患者肢體的能動(dòng)性。

度洛西丁和文拉法辛這類SNRI 具有雙通道抑制受體代謝的作用，因此從理論上而言，對(duì)于腦卒中患者大腦中運(yùn)動(dòng)相關(guān)受體水平的影響更為顯著，有助于促進(jìn)腦卒中患者肢體運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)[24]。

3.4 中成藥的可能機(jī)制

3.4.1 舒肝解郁膠囊

現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，中成藥舒肝解郁膠囊所含的貫葉金絲桃提取物能夠有效抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)5-羥色胺和多巴胺的再攝取，發(fā)揮抗抑郁作用。金絲桃素是世界公認(rèn)的抗抑郁藥，能夠抑制5-羥色胺、多巴胺和去甲腎上腺素被突觸前膜再攝取，增加單胺遞質(zhì)的濃度，具有多系統(tǒng)、多靶點(diǎn)作用的特點(diǎn)，與SSRI 對(duì)于腦卒中患者神經(jīng)功能缺損改善的機(jī)制相似。此外，中成藥抗抑郁作用的機(jī)制可能還包括調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸功能以及提升神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平等。

從中醫(yī)理論來看，舒肝解郁膠囊作為純中藥的復(fù)合制劑，其主要成分來源于貫葉金絲桃和刺五加。其中，貫葉金絲桃具有開郁安神、涼血養(yǎng)陰、清熱解毒之功，刺五加具有補(bǔ)腎健脾、益氣安神之功；2 藥協(xié)同，能夠起到強(qiáng)身健腦、寧心安神、補(bǔ)氣扶正的功效。

3.4.2 烏靈膠囊

中成藥烏靈膠囊所含的主要成分是烏靈菌粉。《四川中藥志》記載烏靈菌具有“補(bǔ)心神、治失眠”等藥用價(jià)值，還具有補(bǔ)腎健腦、解肝郁及養(yǎng)心神等功效，適用于心腎不交或心脾兩虛引起的失眠、多夢(mèng)、健忘、神疲乏力、腰膝酸軟、頭暈耳鳴、心悸、少氣懶言等。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，烏靈膠囊所含烏靈菌粉的有效成分中含有腺苷、多糖、甾醇類、谷氨酸、色氨酸和賴氨酸等多種氨基酸以及多種維生素和微量元素等，能夠顯著提高抑郁大鼠腦組織內(nèi)乙?；M蛋白的水平，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)5-羥色胺和酪氨酸羥化酶的表達(dá)水平，從而發(fā)揮抗抑郁作用。研究還發(fā)現(xiàn)，烏靈膠囊不僅能夠調(diào)節(jié)大腦中樞興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸的生物活性，還能夠增加大腦的能量?jī)?chǔ)備，減少能量消耗，對(duì)各種原因所致的受損神經(jīng)細(xì)胞具有保護(hù)作用，能夠發(fā)揮護(hù)腦健腦之功。烏靈膠囊還能夠通過調(diào)節(jié)白細(xì)胞介素β1 和白細(xì)胞介素9 等炎癥指標(biāo)，增強(qiáng)谷氨酸脫羧酶的活性，增加大腦的能量?jī)?chǔ)備，對(duì)受損神經(jīng)細(xì)胞具有保護(hù)作用，有助于神經(jīng)細(xì)胞的康復(fù)，尤其對(duì)于腦卒中老年患者神經(jīng)功能的改善具有積極作用。烏靈膠囊還具有中樞鎮(zhèn)靜作用，并可能通過改善大腦的能量代謝，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的康復(fù)。

4 小 結(jié)

腦卒中后遺留的運(yùn)動(dòng)功能障礙，在某種意義上，或許可以被歸類為非典型性抑郁焦慮行為。一般情況下，通常會(huì)在腦卒中患者神志清醒后，對(duì)其開展運(yùn)動(dòng)性康復(fù)治療。丹麥的一項(xiàng)研究證實(shí)，95%的腦卒中患者的肢體功能恢復(fù)取得最顯著療效的時(shí)間是在腦卒中發(fā)生后11 周內(nèi)。因此，早期進(jìn)行抗抑郁焦慮藥治療，有利于爭(zhēng)取運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)的時(shí)間窗。

然而，目前有關(guān)抗抑郁焦慮藥治療非抑郁焦慮的腦卒中患者運(yùn)動(dòng)功能障礙的研究較少。此外，對(duì)于抗抑郁焦慮藥治療的啟動(dòng)時(shí)間窗、療程與長(zhǎng)期維持治療、療效與初始神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重度之間的相關(guān)性，以及肢體功能改善作用的差異等問題，仍有待相關(guān)研究。

總之，早期抗抑郁焦慮藥治療在促進(jìn)腦卒中后肢體運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)方面，顯示出潛在的有效性，值得進(jìn)一步研究。