金銀花防治西妥昔單抗引起的皮膚毒性反應的臨床研究

杜永麗 羅丹谷 譚志博

[摘要]目的 探討金銀花液濕敷對西妥昔單抗引起的皮膚毒性反應的預防和治療效果。方法 選取2016年7月～2018年4月南方醫(yī)科大學深圳醫(yī)院及中山大學附屬第八醫(yī)院的60例接受西妥昔單抗聯(lián)合化療的結(jié)直腸癌初治患者作為研究對象，采用1∶1比例隨機將其分為試驗組（30例）和對照組（30例）。試驗組全程給予金銀花液濕敷，4次/d，對照組僅在發(fā)生Ⅲ度及以上皮膚毒性反應給予金銀花液濕敷，單盲法觀察記錄兩組皮膚毒性反應的發(fā)生情況。比較各級皮膚毒性反應的例數(shù)、發(fā)生時間、緩解比例。結(jié)果 試驗組的整體皮膚毒性反應的嚴重程度低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。在首次出現(xiàn)Ⅱ度皮膚毒性反應后，試驗組中皮膚毒性反應不再繼續(xù)加重的比例高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。試驗組首次出現(xiàn)Ⅱ度皮膚毒性反應的時間[（23.8±3.8）d]長于對照組[（15.1±3.2）d]，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;試驗組中出現(xiàn)Ⅱ度皮膚毒性反應后不再繼續(xù)加重的比例（68.2%）高于對照組（33.3%），差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;試驗組和對照組Ⅲ度及以上皮膚毒性反應經(jīng)金銀花液濕敷治療后得到緩解的比例（分別為71.4% 和72.7%），差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結(jié)論 金銀花液濕敷可能對西妥昔單抗引起的皮膚毒性反應有較好的預防和治療效果，但尚需大樣本研究。

[關鍵詞]金銀花;西妥昔單抗;皮膚毒性反應;臨床研究

[中圖分類號] R473.73? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2019）3（c）-0214-05

[Abstract] Objective To evaluate the effect of Honeysuckle in preventing and curing skin toxicity induced by Cetuximab. Methods From July 2016 to April 2018， 60 patients with colorectal cancer treated by Cetuximab Plus chemotherapy in Shenzhen Hospital of Southern Medical University and the Eighth Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University were selected as subjects， and randomly divided into experimental group （30 cases） and control group （30 cases） in a 1∶1 ratio. The experimental group was given Honeysuckle 4 times per day during the whole process， while Honeysuckle was administered in the control group only after the occurrence of skin toxicity of grade Ⅲ or above. Single-blind method was used to record the occurrence of skin toxicity in two groups. The number of cases in each grade of skin toxicity， the occurrence time， the alleviation proportion in two groups were compared. Results The severity of skin toxicity in the experimental group was lower than that in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. After the first second degree of skin toxicity，the proportion of skin toxicity in the experimental group that did not continue to aggravate was higher that in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. The occurrence time of grade Ⅱ skin toxicity in the experimental group （[23.8±3.8] days） was longer than that in the control group （[15.1±3.2] days）， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The proportion of patients suffering from grade Ⅱ skin toxicity that has not deteriorated in the experimental group （68.2%） was higher than that in the control group （33.3%）， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The alleviation proportion of grade Ⅲ skin toxicity or above in experimental group and control group （71.4% and 72.7% respectively） was statistically insignificant （P>0.05）. Conclusion Honeysuckle may have a good effect on prevention and treatment of skin toxicity induced by Cetuximab， but it needs further studies with large samples.

[Key words] Honeysuckle; Cetuximab; Skin toxicity; Clinical trial

在我國，結(jié)直腸癌的預期年發(fā)病率和死亡率均居于惡性腫瘤的前5位，且均呈顯著增長趨勢[1]。約20%的結(jié)直腸癌患者在診斷時已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移[2]。西妥昔單抗聯(lián)合化療是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的標準治療方案之一[3-6]，但在治療的患者中，約80%會出現(xiàn)皮膚毒性反應，約12.1%的患者因此而停藥[7-8]。目前臨床上對西妥昔單抗引起的皮膚毒性反應的防治手段單一且療效欠佳[9]，因此，尋找有效且經(jīng)濟的處理皮膚毒性反應的方法是臨床迫切需要的。金銀花為常用傳統(tǒng)中藥，具有清熱解毒、涼散風熱的功效[10-12]。少量文獻[13-18]提示金銀花在防治西妥昔單抗引起的皮膚毒性反應中發(fā)揮良好效果，但尚缺乏隨機對照的臨床試驗，本研究擬通過Ⅱ期隨機對照試驗，評價金銀花對西妥昔單抗引起的皮膚毒性反應的防治效果，為其臨床應用提供依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2016年7月～2018年4月南方醫(yī)科大學深圳醫(yī)院及中山大學附屬第八醫(yī)院的60例經(jīng)病理學證實為結(jié)直腸癌，且表皮生長因子受體（EGFR）及K-RAS/N-RAS無突變有遠處轉(zhuǎn)移的初治患者作為研究對象。納入標準：①年齡25～70歲;②體力狀態(tài)評分0～1分;③無主要器官功能障礙;④預期能完成試驗。排除標準：①無完全行為能力，依從性差;②孕期及哺乳期女性;③入組前30 d參加過藥物臨床試驗;④有>1級的外周神經(jīng)病變或嚴重皮膚疾病者;⑤長期激素治療者;⑥重癥肌無力、閉角型青光眼、前列腺增生患者。剔除標準：①治療中因西妥昔單抗的其他嚴重不良反應而終止使用者;②治療中因其他藥物（非西妥昔單抗）所致皮疹患者;③在疾病進展后使用其他單克隆抗體藥物及激素藥物者;④不遵循試驗要求或中途要求退出該試驗的患者。按1∶1比例隨機分為試驗組（30例）和對照組（30例），兩組中各有4例因非皮膚毒性反應的其他嚴重不良反應而終止使用西妥昔單抗，其余52例順利完成本研究。兩組的一般資料（年齡、性別、ECOG評分、TNM分期）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表1），具有可比性。

1.2方法

1.2.1研究總體流程? 試驗組和對照組均給予西妥昔單抗（默沙東藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批次207723、219265）聯(lián)合化療治療，于首次化療前1周起給予，1次/周，首次劑量為400 mg/m2，其后每次250 mg/m2;化療給予FOLFOX方案（奧沙利鉑：默沙東藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批次15I08、16F06、17C23;氟尿嘧啶：上海旭東海普藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批次FA160301、FA161105;亞葉酸鈣：重慶藥友制藥有限責任公司，生產(chǎn)批次16081040、16081770），每兩周1次，共12個周期。試驗組在西妥昔單抗治療起始時即使用金銀花液濕敷，而對照組在出現(xiàn)Ⅲ度或以上皮膚毒性反應時才開始使用金銀花液濕敷。以西妥昔單抗聯(lián)合化療結(jié)束或出現(xiàn)不能耐受的毒性反應而停用西妥昔單抗作為研究終點（圖1）。

1.2.2金銀花液濕敷的實施方案? 金銀花（深圳一致藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批次151007、170601）10 g放入無菌用水200 ml中，文火煮沸10 min，醫(yī)用濾紙過濾后取濾液，室溫冷卻至30℃，用醫(yī)用紗布浸入濾液中，將浸濕的紗布置于患者面頸部、胸背部，每次15 min，4次/d。試驗組和對照組的具體研究流程詳見圖2和圖3。

1.3觀察指標與評價標準

由1名不知分組情況的研究者每日觀察入組的皮膚毒性反應的部位、程度，按NCI-CTCAE 4.0.3版本的標準評價并記錄。

1.4統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0進行統(tǒng)計學分析，對兩組計量資料行雙樣本異方差t檢驗，計數(shù)資料行χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1兩組皮膚毒性反應嚴重程度的比較

試驗組的整體皮膚毒性反應的嚴重程度輕于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。在首次出現(xiàn)Ⅱ度皮膚毒性反應后，試驗組中皮膚毒性反應不再繼續(xù)加重的比例高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。在首次出現(xiàn)度Ⅲ或Ⅳ度皮膚毒性反應后，兩組中皮膚毒性反應得到緩解的比例比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表2）。

2.2兩組皮膚毒性反應發(fā)生時間的比較

試驗組首次出現(xiàn)任何程度的皮膚毒性反應的時間長于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;者首次出現(xiàn)Ⅱ皮膚毒性反應的時間長于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;試驗組首次出現(xiàn)Ⅲ度及以上的皮膚毒性反應的時間長于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。試驗組和對照組中，部分病例的皮膚毒性反應從Ⅱ度進展至Ⅲ度及以上，試驗組的進展時間長于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。試驗組和對照組中，部分病例的皮膚毒性反應從Ⅲ度減輕至Ⅱ度，兩組的緩解時間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表3）。

3討論

既往研究發(fā)現(xiàn)，EGFR在皮膚的基底層、皮脂腺和毛囊外根鞘等處高表達[20]，西妥昔單抗作為一種EGFR抑制劑，可競爭性阻斷表皮EGF與皮膚EGFR的結(jié)合，引起皮膚基底角質(zhì)細胞生長停滯、過早分化和凋亡，誘導中性粒細胞釋放炎性介質(zhì)[21]，并可繼發(fā)感染，形成丘疹膿皰型皮疹、甲床炎等[22]。而金銀花中的黃酮類物質(zhì)能有效降低中性粒細胞對溶酶體酶的釋放和合成[23]，馬錢素、忍冬甙等有與阿司匹林相當?shù)目寡谆钚訹24]，鞣酸、皂甙、肌醇等成分存在還原基團，具有較強的抑菌作用[25]，因而，金銀花可能以多重機制抑制西妥昔單抗引起的皮膚毒性反應。

本研究結(jié)果顯示，試驗組皮膚毒性反應的嚴重程度輕于對照組、出現(xiàn)時間長于對照組、進一步加重的比例低于對照組、進展時間長于對照組（P<0.05），提示金銀花液濕敷對西妥昔單抗引起的皮膚毒性反應的發(fā)生發(fā)展具有較好的預防效果;結(jié)果還顯示，當出現(xiàn)Ⅲ度及以上的皮膚毒性反應后，兩組在使用金銀花液濕敷后，大部分患者的皮膚毒性反應都能及時得到緩解，提示金銀花液濕敷對西妥昔單抗引起的皮膚毒性反應也有較好的治療效果。

本研究在設計和執(zhí)行時，嚴格遵循西妥昔單抗藥物使用說明和停藥原則，并始終遵循不妨礙抗腫瘤治療的原則，因而是符合倫理學要求的;本研究的設計流程，涵蓋了金銀花在皮膚毒性反應的預防和治療兩方面的作用，使研究數(shù)據(jù)更有說服力;西妥昔單抗廣泛用于頭頸部腫瘤及結(jié)直腸腫瘤的靶向治療，本研究選取結(jié)直腸癌患者為研究對象，是為排除頭頸部腫瘤患者放療所致皮膚毒性反應而帶來的研究偏倚。但本研究因樣本量少可能導致結(jié)果偏倚。

綜上所述，金銀花液濕敷可能對西妥昔單抗引起的皮膚毒性反應有較好的預防和治療效果，但尚需在大樣本的人群中進行進一步研究。

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（收稿日期：2018-07-12? 本文編輯：崔建中）