還原型谷胱甘肽對膿毒癥患者急性腎損傷的治療作用

張林 白俐

[摘要]目的 探討還原型谷胱甘肽對膿毒癥患者急性腎損傷（AKI）的治療作用。方法 選取我院2014年12月～2017年12月收治的80例膿毒癥合并急性腎損傷患者作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分成觀察組（40例）和對照組（40例）。對照組給予常規(guī)綜合治療，觀察組在常規(guī)綜合治療的基礎(chǔ)上加用還原型谷胱甘肽治療。比較兩組的血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）、C反應(yīng)蛋白（CRP）及急性生理學(xué)和慢性健康狀況評分（APACHEⅡ評分）。結(jié)果 兩組治療后3、7 d的CRP水平、APACHEⅡ評分，血SCr、BUN均較治療前明顯降低，且觀察組治療后3、7 d的上述指標(biāo)均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 還原型谷胱甘肽能減輕膿毒癥致急性腎損傷，從而改善患者的病情。

[關(guān)鍵詞]急性腎損傷;膿毒癥;還原型谷胱甘肽;急性生理學(xué)和慢性健康狀況評分

[中圖分類號] R692.9? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2019）3（c）-0054-04

[Abstract] Objective To investigate the therapeutic effect of Reduced Glutathione on acute kidney injury （AKI） in septic patients. Methods From December 2014 to December 2017， a total of 80 patients with sepsis complicated with AKI were selected as objects. According to the random number table， all the patients were divided into the observation group （40 cases） and the control group （40 cases）. The control group was treated with conventional comprehensive therapy， while the observation group was treated with Reduced Glutathione on the basis of routine comprehensive therapy. The levels of serum creatinine （SCr）， blood urea nitrogen （BUN）， C reactive protein （CRP） and acute physiology and chronic health status scores （APACHⅡ score） were compared between the two groups. Results The CRP level， APACHEⅡ score， blood SCr and BUN of the two groups were significantly lower than those of the control group at 3 and 7 days after treatment， and the above indexes of the observation group were significantly lower than those of the control group at 3 and 7 days after treatment， and the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion Reduced Glutathione can alleviate AKI caused by sepsis and improve the patient′s condition.

[Key words] Acute kidney injury; Sepsis; Reduced Glutathione; Acute physiology and chronic health status scores

膿毒癥是由病原體嚴(yán)重感染造成機(jī)體器官功能損害引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），其發(fā)病率和病死率均較高[1]。相關(guān)研究顯示，膿毒癥患者發(fā)生合并急性腎損傷（AKI）的概率能達(dá)到41.8%，AKI的誘因約31.7%是膿毒癥[2]。病情危重患者容易出現(xiàn)多器官功能障礙綜合征（MODS），腎臟是其中最容易受累的一個器官[3]。AKI是指血肌酐（SCr）在48 h內(nèi)增加≥26.5 μmol/L，或者達(dá)到SCr基線值1.5倍以上，或尿量<0.5 ml/（kg·h），且持續(xù)時間在6 h以上[4]。膿毒癥導(dǎo)致AKI的常見發(fā)病機(jī)制包括缺血再灌注、炎癥因子的表達(dá)、細(xì)胞凋亡和相關(guān)基因多態(tài)性以及內(nèi)毒素可直接損傷、血管內(nèi)皮功能障礙、凝血纖溶功能紊亂、氧化應(yīng)激損傷等因素?fù)p傷腎小球和腎小管，導(dǎo)致腎小球率過濾下降，腎小管損傷，最終導(dǎo)致腎功能不全[5]。在以上眾多發(fā)病機(jī)制中，缺血再灌注損傷是導(dǎo)致AKI的重要因素之一，其病理機(jī)制是產(chǎn)生大量氧自由基，損傷膜脂質(zhì)，由此引起膜功能受損，破壞腎臟細(xì)胞，在這一過程中，同時釋放了大量的炎癥因子，加重了腎臟損傷[6]。Alastair等[7-8]的研究顯示，應(yīng)用氧自由基清除劑可以降低多器官功能衰竭的發(fā)生率。根據(jù)有關(guān)研究可知，及時清除和抑制細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的氧自由基，提高機(jī)體內(nèi)抗氧化反應(yīng)的能力，使細(xì)胞內(nèi)的氧化還原體系恢復(fù)到正常水平是AKI的治療重點(diǎn)之一。還原型谷胱甘肽（GSH）是人體內(nèi)自身合成的一種活性成分，具有抗氧化活性和酶活性，是體內(nèi)重要的自由基清除劑[9]。本研究對膿毒癥AKI患者在按膿毒癥常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用GSH，探討GSH對膿毒癥患者AKI的治療作用。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2014年12月～2017年12月廣州新海醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的80例膿毒癥合并AKI患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組各40例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①SCr在48 h內(nèi)增加≥26.5 μmol/L，或者達(dá)到SCr基線值1.5倍以上，或尿量<0.5 ml/（kg·h），且持續(xù)時間在6 h以上;②有以下2個或2個以上臨床表現(xiàn)，心率>90次/min，體溫>38℃或<36℃，白細(xì)胞計(jì)數(shù)>12×109/L或幼稚粒細(xì)胞百分比>10%，呼吸頻率>20次/min或動脈血PaCO2<32 mmHg;③伴有或可疑感染。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院24 h內(nèi)死亡的患者;②3個月內(nèi)接受過免疫抑制劑治療的患者;③終末期腎臟疾病患者;④血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤的患者;⑤年齡<18歲者。觀察組中，男24例，女16例;年齡為46～85歲，平均（68.6±11.9）歲。對照組中，男22例，女18例;年齡47～84歲，平均（67.4±10.6）歲。兩組患者的性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本臨床研究已獲得患者或患者家屬知情同意，且經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2治療方法

對照組患者予常規(guī)治療，包括去除病因、液體復(fù)蘇、必要時使用血管活性藥物、小劑量使用糖皮質(zhì)激素、經(jīng)驗(yàn)性或針對性使用抗生素、營養(yǎng)支持、控制血糖、預(yù)防應(yīng)激性潰瘍及對癥支持治療。觀察組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上使用還原型谷胱甘肽注射液（重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字 H20051599，規(guī)格：1.0 g/支）2 g+生理鹽水20 ml，靜脈注射，1次/d，連續(xù)7 d。

1.3觀察指標(biāo)

每例患者在治療前1 d及治療后3 d、治療后7 d清晨留取3 ml血標(biāo)本即刻送我院檢驗(yàn)科，檢測SCr、尿素氮（BUN）及C反應(yīng)蛋白（CRP）水平。同時進(jìn)行急性生理學(xué)和慢性健康狀況（APACHE Ⅱ）評分，包括急性生理學(xué)、年齡及慢性健康狀況3個方面，評分越高表明病情越嚴(yán)重。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療前后不同時間點(diǎn)CRP水平的比較

2.2兩組治療前后不同時間點(diǎn)APACHE Ⅱ評分的比較

2.3兩組治療前后不同時間點(diǎn)血SCr、BUN水平的比較

3討論

膿毒癥是由病原體嚴(yán)重感染造成機(jī)體器官功能損害引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，常見于嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、感染、休克等危重疾病患者[10]。目前，在膿毒癥治療方面雖然取得一些進(jìn)展，但膿毒癥患者病死率仍然很高，且膿毒癥患者合并AKI的病死率增加將近2倍，病死率高達(dá)50%～70%[11]，可見保護(hù)腎功能或減輕腎損傷對降低膿毒癥患者病死率非常重要。膿毒癥導(dǎo)致AKI的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，其中缺血再灌注損傷是導(dǎo)致AKI的重要因素。Zhuo等[12]的研究顯示，腎臟缺血再灌注時，主要通過氧自由基與各類細(xì)胞因子及化學(xué)分子調(diào)控。Yang等[13]從細(xì)胞角度研究分析，發(fā)現(xiàn)腎臟缺血再灌注時，細(xì)胞內(nèi)活性氧簇增加，但是內(nèi)源性的抗氧化物未相應(yīng)增加，從而導(dǎo)致活性氧簇在細(xì)胞內(nèi)累積，進(jìn)而損傷細(xì)胞。Scindia等[14]的研究顯示，在缺氧、缺血等病理狀態(tài)下，機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生的氧自由基會呈爆發(fā)性增加;在炎癥反應(yīng)過程中，中性粒細(xì)胞也有產(chǎn)生活性氧簇的能力。生理狀態(tài)下體內(nèi)也會產(chǎn)生少量活性氧簇，但是很快會被體內(nèi)的超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶等清除[15]。侯靜等[16]的研究顯示，在缺血再灌注損傷過程中，GSH能夠有效控制缺血再灌注所致的局部炎癥反應(yīng)，減少腎組織內(nèi)活性氧簇的積累，降低炎癥因子水平，緩解器官組織氧化應(yīng)激，減輕器官損傷程度。

谷胱甘肽是人類細(xì)胞中自然合成的一種肽，由半胱氨酸、谷氨酸和甘氨酸組成。GSH是主要的活性狀態(tài)，大約占95%。內(nèi)源性谷胱甘肽廣泛分布于機(jī)體各器官組織內(nèi)，對維持細(xì)胞生物功能有重要作用。人體內(nèi)的許多生化反應(yīng)都是酶催化反應(yīng)，這些酶大部分以巰基作為活性基團(tuán)。GSH是這些酶在細(xì)胞內(nèi)的天然激活劑，可通過巰基與體內(nèi)的自由基結(jié)合，使之轉(zhuǎn)化成容易代謝的酸類物質(zhì)，從而加速自由基的排泄。在自由基的反應(yīng)中，GSH更多的是作為細(xì)胞內(nèi)的自然抗氧化劑發(fā)揮作用[17-20]。朱丹平等[21]的研究顯示，GSH具有抗氧化、清除氧自由基作用，從而起到保護(hù)受損腎臟的作用。

本研究的觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用GSH注射液2 g+生理鹽水20 ml，靜脈注射，1次/d，連續(xù)7 d。檢測相關(guān)指標(biāo)顯示，治療后7 d與對照組相比，觀察組患者的血BUN、SCr水平明顯降低，炎癥反應(yīng)指標(biāo)CRP水平亦明顯降低，APACHEⅡ評分在治療后7 d也明顯低于對照組，提示GSH能減少腎損傷的發(fā)生，較好地保護(hù)腎功能，能在一定程度上改善患者的病情，這可能與GSH能抑制和及時清除機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生的活性氧，提高機(jī)體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)的反應(yīng)，恢復(fù)機(jī)體內(nèi)的氧化還原平衡，同時有效控制缺血再灌注所導(dǎo)致的局部炎癥反應(yīng)，降低炎癥因子水平有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，GSH能減少腎損傷的發(fā)生，較好地保護(hù)腎功能，能在一定程度上改善患者的病情。在膿毒癥AKI患者的治療中，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上選擇使用GSH是一種有效的治療方法，其能減輕AKI，在一定程度上改善患者病情，而且無明顯毒副作用。但是本研究病例數(shù)較少，監(jiān)測指標(biāo)有限，因而，其在膿毒癥AKI中的作用如何，仍需大規(guī)模的隨機(jī)對照試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（收稿日期：2019-01-03? 本文編輯：祁海文）