益生菌制劑輔助治療中重度脂肪肝患者腸功能紊亂的臨床療效*

任習芳 ，張麗靜

(1.武漢大學基礎(chǔ)醫(yī)學院生物化學系，武漢 430071；2.三峽大學人民醫(yī)院消化內(nèi)科，宜昌 443000)

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease ，NAFLD)是指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的肝細胞內(nèi)脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)的獲得性代謝應(yīng)激性肝損傷[1]。不同于其他常見慢性肝臟疾病，NAFLD被視為全身性系統(tǒng)性慢性炎癥狀態(tài)[2]。其除與2型糖尿病、慢性腎臟疾病、心腦血管事件的發(fā)生密切關(guān)聯(lián)外，尚與結(jié)直腸腫瘤、甲狀腺功能減退、骨質(zhì)疏松等眾多肝外并發(fā)癥有關(guān)[3-4]。腸道與肝臟在功能上也存在廣泛的聯(lián)系，腸道黏膜屏障功能受損可促進NAFLD的發(fā)生和發(fā)展[5]。研究腸道對于NAFLD影響，可能找到從腸道入手治療NAFLD的途徑和策略。目前，使用益生菌制劑治療NAFLD較少見。2015年3月—2017年3月，筆者使用益生菌制劑對 NAFLD患者腸功能紊亂進行干預(yù)，觀察益生菌對NAFLD腸道功能的影響，探討脂肪肝與腸道內(nèi)環(huán)境之間密切關(guān)系及相互作用。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取三峽大學人民醫(yī)院體檢中心及門診確診的NAFLD 患者122例，其中中度NAFLD 78例，重度NAFLD 44例，均合并超重或肥胖。NAFLD入選患者具備下列第1～5項：①無飲酒史或飲酒折合乙醇量男性每周<140 g，女性每周<70 g；②除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆狀核變性等可導(dǎo)致脂肪肝的特定疾??；③可有體質(zhì)量超重和(或)內(nèi)臟性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊亂、高血壓等代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)相關(guān)組分；④血清轉(zhuǎn)氨酶和γ-谷氨酞轉(zhuǎn)移酶(GGT)水平可有輕至中度增高(小于5倍正常值上限)；⑤肝臟影像學表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的影像學診斷標準。 所有患者均為初次來我院就診，治療前均行結(jié)腸鏡檢查，排除器質(zhì)性病變，如結(jié)直腸腫瘤、息肉、炎癥性腸病、腸結(jié)核、缺血性腸病等，大便培養(yǎng)排除腸道感染性疾病，查大便常規(guī)+潛血陰性。122例 NAFLD 患者在超重或肥胖的基礎(chǔ)上還合并MS其他組分(如糖代謝異常、血壓升高、血脂異常)，其中僅合并超重或肥胖28例；合并2個 MS組分者41例；合并3個 MS 組分者38 例；合并4個MS 組分者15例。122例NAFLD患者分層隨機分為A組34例，B組48例，C組40例。本次研究相關(guān)檢查均得到所有研究對象的知情同意。

3組患者臨床資料進行兩組間比較，如性別、年齡、身高、收縮壓(SBP)、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腰圍等均差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表1。

1.2治療方法 3組均行基礎(chǔ)治療(控制飲食+運動)，A組(對照組)同時口服多烯磷脂酰膽堿膠囊；B組口服多烯磷脂酰膽堿膠囊+胰酶腸溶膠囊；C組口服多烯磷脂酰膽堿膠囊+胰酶腸溶膠囊+雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊。用法：多烯磷脂酰膽堿膠囊(商品名為易善復(fù)，賽諾菲北京制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20059010 )456 mg(2粒)，每天3次，隨餐服用；胰酶腸溶膠囊(商品名為得每通，AbbottLaboratories GmbH，批準文號：國藥準字H20160180)，0.3 g(2粒)，每天3次，隨餐服用；雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊(商品名為培菲康，上海信誼藥廠有限公司 ，批準文號：國藥準字S10970105) 420 mg(2粒)，每天3次，餐后0.5 h服用。3組療程均為1個月。

1.3觀察指標 采用日立 7600 全自動生化分析儀及其配套試劑檢測血生化指標。全部研究對象行生化指標、代謝指標檢測，采血前應(yīng)禁食8～10 h，次晨于我院體檢中心采集血清檢測：①肝臟生化指標，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、γ-GGT。②代謝指標，總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、尿酸(UA)、空腹血糖(FBG)。

2 結(jié)果

2.13組治療前后肝功能、血脂水平、血尿酸、空腹血糖的變化情況 見表2。A、B、C組治療前后血尿酸、TG、總膽固醇、轉(zhuǎn)氨酶、空腹血糖檢測指標差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。但B組、C組與A組治療后各項指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；C組與B組各項指標治療后比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.23組治療前后腸功能癥狀的改善情況比較結(jié)果 見表3。A、B、C組腹瀉有效率分別為5.9%，50.0%，65.0%；里急后重有效率分別為2.9%，20.8%，30.0%；肛門排氣有效率分別為2.9%，22.9%，37.5%。 A、B、C組治療后腹痛、腹瀉、腹脹、腸鳴、大便黏液、里急后重及肛門排氣等有效率比較有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。C組腹瀉、里急后重、肛門排氣等與B組治療后有效率差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表1 3組患者基線指標比較

Tab.1Comparisonofbaselinedataamongthreegroupsofpatients

組別例數(shù)性別男女年齡/歲收縮壓/mmHg體質(zhì)量指數(shù)/[kg·(m2)-1]腰圍/cmA組3425939.46±8.02124.22±9.60 27.67±2.0191.64±4.56B組4840840.79±11.62123.28±10.9628.54±2.4592.87±7.01C組4036440.06±7.12123.16±9.5227.19±1.2591.82±3.23

表2 3組治療前后肝功能、血脂水平、血尿酸、空腹血糖指標比較

Tab.2Comparisonoftheindexesofliverfunction,bloodlipid,blooduricacidandfastingbloodglucoseamongthreegroupsofpatientsbeforeandafterthetreatment

組別與時間例數(shù)ALTAST( U·L-1)TCTG(mmol·L-1)A組34 治療前62.65±38.3053.17±30.475.65±1.072.85±1.23 治療后41.43±36.6539.76±25.444.78±1.451.79±0.36B組48 治療前63.56±40.3153.91±26.455.67±1.352.96±0.68 治療后62.23±42.31?140.36±24.28?14.62±1.18?11.45±0.66?1C組40 治療前62.36±30.1050.25±27.175.39±1.522.91±1.23 治療后41.83±33.26?1?239.76±22.41?1?24.28±1.45?1?21.86±0.45?1?2組別與時間HDLLDL(mmol·L-1)UA/(μmol·L-1)FBG/(mmol·L-1)A組 治療前1.35±0.662.96±0.54380.42±80.325.63±0.50 治療后1.12±0.472.32±0.78311.91±68.584.69±0.54B組 治療前1.28±0.183.25±0.62379.58±70.515.56±0.76 治療后1.16±0.56?12.56±0.45?1316.52±69.32?14.56±0.38?1C組 治療前1.55±0.263.16±0.55385.43±79.265.03±0.50 治療后1.02±0.42?1?22.22±0.18?1?2291.91±53.50 ?1?23.90±0.44?1?2

與A組治療后比較，*1P<0.05；與B組治療后比較，*2P<0.05

Compared with group A after treatment，*1P<0.05；Compared with group B after treatment，*2P<0.05

表3 3組治療前后腸功能紊亂癥狀的改善情況比較

Tab.3Comparisonoftheimprovementofintestinaldsyfuctionamongthreegroupsofpatientsbeforeandafterthetreatment

%

與A組治療后比較，*1P<0.05；與B組治療后比較，*2P<0.05

Compared with group A after treatment，*1P<0.05；Compared with group B after treatment，*2P<0.05

3 討論

人體腸道是一個巨大的細菌庫，包括有益菌及有害菌，各種細菌相互制約，相互依存，維持人體腸道菌群的平衡狀態(tài)。隨著“腸-肝”軸[6]的提出，再次證明 NAFLD 存在腸黏膜屏障的損傷及腸道菌群失調(diào)。腸道微生態(tài)失調(diào)可影響宿主營養(yǎng)吸收及能量儲存，增加腸黏膜的通透性，破壞腸道免疫功能，導(dǎo)致大量腸道有害物質(zhì)經(jīng)門靜脈入肝[7]。小腸細菌過度性生長的現(xiàn)象在NAFLD患者中很常見[8]，通過引入益生菌改善腸道內(nèi)微生物菌群環(huán)境，可抑制致病性細菌的過度生長，從而在NAFLD的治療中發(fā)揮積極影響。

在NAFLD治療中，多烯磷脂酰膽堿膠囊主要修復(fù)受損的肝細胞膜，減少脂質(zhì)過氧化損傷，降低血中的三酰甘油及膽固醇含量[9-10]，治療1個月后，3組肝功能、尿酸、血糖、血脂指標均明顯改善。胰酶腸溶膠囊中含有活性酶含量較高的脂肪酶，能促進脂肪的消化及吸收，有效減少腸道內(nèi)未消化食物的蓄積，降低腸道菌群產(chǎn)物(尤其是氣體)，進而對排便和排氣情況有顯著的改善作用[11]。B組、C組與A組治療后腹痛、腹瀉、腹脹、腹鳴、大便黏液、肛門排氣等均得到明顯緩解。在腹瀉、里急后重、肛門排氣方面C組有效率明顯高于B組(P<0.05)。雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊屬于益生菌制劑，是由糞腸球菌、嗜酸乳桿菌、雙歧桿菌聯(lián)合組成的活菌制劑，主要在小腸內(nèi)吸收，抑制小腸細菌的過度生長，糾正腸道菌群失調(diào)，促進有益菌的生長，抑制尿素酶細菌、腐敗菌等的生長，進一步緩解腸道功能紊亂，特別是在腹瀉、里急后重、肛門排氣等方面。也能夠酸化腸道，從而降低血清內(nèi)毒素，減輕肝臟炎癥反應(yīng)，改善肝功能，并使患者臨床癥狀得到改善。微生態(tài)制劑能調(diào)整肝病患者的腸道菌群失調(diào)，減少腸源性內(nèi)毒素的產(chǎn)生，減少對肝臟的損傷，預(yù)防或者改善腹瀉[12]。

結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)研究[13-15]，NAFLD發(fā)生腸功能紊亂原因為：①腸道菌群失調(diào)；②腸道屏障損傷；③消化吸收不良；④植物神經(jīng)功能紊亂，腸道蠕動加快，出現(xiàn)腹痛、腹脹、腹鳴，大便性狀改變。其中，腸道菌群失調(diào)在 NAFLD 的發(fā)生發(fā)展中起到不可忽視的作用。通過多烯磷脂酰膽堿膠囊、雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊和胰酶腸溶膠囊聯(lián)合治療，不僅患者血生化指標明顯好轉(zhuǎn)，腸道功能紊亂也得到有效控制。腸道益生菌調(diào)節(jié)腸道功能的作用機制可能為：①益生菌在腸道內(nèi)仍保持活性，通過利用其代謝及生長作用，保持腸道內(nèi)菌群的正常，抑制腸內(nèi)腐敗物質(zhì)的產(chǎn)生；②益生菌保持腸道菌群最佳的穩(wěn)定性及優(yōu)勢組合；③免疫調(diào)理作用，通過維持腸道功能的完整性，減輕脂肪肝細胞的免疫應(yīng)激及肝損傷。因此對NAFLD患者給予益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群治療，可恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡，減輕腸源性內(nèi)毒素血癥，減少對肝細胞形成“二次打擊”，對延緩乃至阻止 NAFLD進展為肝纖維化、肝硬化可能有重要作用。