萬古霉素治療新生兒感染的谷濃度與臨床效果*

韋邦妮，陸華，程道海

(廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院藥學部，南寧 530021)

萬古霉素作為第一個上市的糖肽類抗生素，已廣泛應(yīng)用于治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和其他革蘭陽性菌感染[1]。臨床在治療嚴重復(fù)雜感染中占重要地位。萬古霉素治療窗窄，個體差異大，影響因素多，耳、腎毒性大。新生兒腎臟等器官發(fā)育未成熟，腎臟清除功能較差[2-3]，所以臨床對新生兒選用萬古霉素需要慎重。嚴重感染的新生兒使用萬古霉素的血藥濃度測定及臨床研究已有報道[4-6]，但筆者未見廣西壯族自治區(qū)有這方面的研究，現(xiàn)采用回顧性調(diào)查方法，統(tǒng)計2013年1月—2017年5月廣西壯族自治區(qū)某大型綜合性“三甲”醫(yī)院使用萬古霉素并檢測其血藥濃度的新生兒病例，結(jié)合萬古霉素臨床使用的安全有效性和血藥濃度谷值的情況進行用藥分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 通過醫(yī)院信息管理系統(tǒng)，收集醫(yī)院2013年1月—2017年5月所有使用萬古霉素治療并進行血藥濃度監(jiān)測的新生兒臨床資料，共45例。統(tǒng)計新生兒患者的基本信息、萬古霉素使用情況、血藥濃度谷值、病原學檢查、藥物敏感性試驗、抗菌藥物聯(lián)合用藥、疾病診斷、肝腎功能、耳毒性等指標及療效等數(shù)據(jù)。

1.2萬古霉素測定儀器與方法 儀器：西門子Viva-E酶放大免疫檢測儀(西門子醫(yī)學診斷產(chǎn)品有限公司)；試劑盒：EMIT 2000 Vancomycin Assay(西門子醫(yī)學診斷產(chǎn)品有限公司提供)；萬古霉素血藥濃度測定采用均相酶放大免疫檢測技術(shù)；萬古霉素谷濃度測定要求：達到穩(wěn)態(tài)濃度后在下一次給藥前30 min采集血樣測定。

1.3療效判定標準 依據(jù)臨床癥狀、主要感染體征、實驗室檢查及病原學檢查4項進行判斷。治愈：治療后上述4項均恢復(fù)正常；顯效：治療后病情明顯好轉(zhuǎn)，但上述4項中有1項未恢復(fù)正常；進步：用藥后病情有所好轉(zhuǎn)，但不夠明顯；無效：用藥后無明顯進步或有所加重。治愈+顯效=有效，以此計算有效率[4，7]。

2 結(jié)果

2.1患兒基本信息 篩選出使用萬古霉素治療并進行血藥濃度監(jiān)測的新生兒病例共45例，其中男23例，女22例；入院時年齡0～7 d有2例，>7～28 d有43例；入院時平均體質(zhì)量(2.25±0.99) kg；平均住院時間(41.20±27.15) d。所使用的萬古霉素(商品名：穩(wěn)可信)由Eli Lilly Japan K.K.公司生產(chǎn)，規(guī)格：每支0.5 g。患兒疾病診斷：新生兒肺炎20例，新生兒敗血癥15例，化膿性腦膜炎3例，大皰性表皮松解癥2例，膿毒血癥、新生兒皮膚感染、葡萄球菌燙傷樣皮膚綜合征、新生兒輕度窒息、新生兒胎糞吸入綜合征各1例。

2.2病原學檢查及血清降鈣素原(procalcitonin，PCT)檢測

2.2.1病原學檢查 45例患兒均進行了病原學檢查，送檢率為100.0%；檢出陽性結(jié)果24例，檢出率53.3%，其中陽性球菌16例，陰性桿菌8例，另有2例為混合菌感染。具體培養(yǎng)結(jié)果見表1。

所有病例的送檢標本數(shù)總計112例次，包括血液36次，腦脊液18次，痰29次，氣管插管尖端11次，創(chuàng)面分泌物5次，尿液3次，糞便6次，PICC管和胸腔積液各2次。

2.2.2PCT檢測 45例患兒中有34例進行了血清中PCT的檢測，送檢率75.6%，其中使用萬古霉素治療前后都進行PCT測定16例，檢測結(jié)果見表2。

表1 病原學檢查陽性結(jié)果

表2 血清中PCT檢測結(jié)果

Tab.2ResultsofserumPCTtexts

例

PCT值的感染判定參考標準，0.05～0.50 ng·mL-1：全身感染可能性非常小，考慮局部細菌感染可能；PCT>0.50～2.00 ng·mL-1：考慮全身感染，排除可導致PCT升高的其他情況；>2.00～10.00 ng·mL-1：在排除其他已知病因的情況可以確診為全身感染；>10.00 ng·mL-1：重度膿毒癥或膿毒癥休克。

2.3萬古霉素應(yīng)用情況

2.3.145例患兒的萬古霉素初始用藥劑量及給藥間隔統(tǒng)計 結(jié)果見表3。

2.3.2萬古霉素用藥療程 45例患兒萬古霉素用藥療程3～46 d，平均用藥療程為(16.96±8.96) d。

2.3.3萬古霉素聯(lián)合用藥 45例新生兒患兒中，單獨使用萬古霉素者僅有2例；聯(lián)合使用抗菌藥物的總計43例，其中二聯(lián)15例，三聯(lián)22例，四聯(lián)6例。其中有17例聯(lián)用美羅培南、13例聯(lián)用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉、9例聯(lián)用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉、7例聯(lián)用紅霉素以及27例聯(lián)用抗真菌藥氟康唑。

2.4萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度與用藥量分析 45例患兒均為靜脈滴注給藥，排除測定峰值濃度及非穩(wěn)態(tài)谷濃度測定值，收集有43例患兒共91次的穩(wěn)態(tài)谷濃度，平均值為(11.90±10.08) μg·mL-1。其中給藥劑量為每次10～15 mg·kg-1，q12h有39次，穩(wěn)態(tài)谷濃度為(11.63±9.73)μg·mL-1；q8h有42次，穩(wěn)態(tài)谷濃度為(11.44±7.09)μg·mL-1，兩組穩(wěn)態(tài)谷濃度差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表3 45例患兒初始治療用藥劑量和給藥間隔統(tǒng)計

Tab.3Initialdrugdosageandtreatmentintervalsin45pediatriccases

年齡/d 例數(shù)劑量/(mg·kg-1)給藥間隔0～7210～15q12h>71<10 q12h>7110～15qd>71910～15q12h>72110～15q8h>7115～20q12h

2.5臨床療效 45例患兒治愈15例，顯效23例，進步2例，無效5例。總有效率為84.4%。

2.6耳毒性、肝腎功能評價 45例患兒經(jīng)過臨床病程記錄審核，無一例發(fā)現(xiàn)有聽力損傷。使用萬古霉素后肝、腎功能指標均較用藥前降低，其中尿素氮(UREA)、血清肌酐值(CREA)、總膽紅素(T-BiL)指標差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)；而胱抑素C(CysC)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表4。

萬古霉素谷濃度>20 μg·mL-1患兒16例，用藥后腎功能指標均較用藥前有所升高，肝功能指標均較用藥前降低，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表5。

3 討論

本次調(diào)查的45例新生兒多數(shù)屬于嚴重感染，革蘭陽性球菌感染為主。經(jīng)萬古霉素聯(lián)合其他抗菌藥物抗感染治療后，臨床療效較好。PCT是近年發(fā)現(xiàn)的用于全身感染診斷和鑒別診斷的新的血清標志物，對療效觀察、預(yù)后判斷具有較高的臨床價值，還可以反映疾病的嚴重程度及炎癥活動情況[8]。表2的PCT值比較分析顯示，患兒在使用萬古霉素治療后PCT值均有不同程度下降，感染有不同程度好轉(zhuǎn)。

萬古霉素在臨床上用于革蘭陽性菌嚴重感染，尤其是對其他抗菌藥耐藥的耐甲氧西林菌株[9]。本研究中45例新生兒有43例聯(lián)用其他抗菌藥物，主要以碳青霉烯類抗生素、β內(nèi)酰胺類+酶抑制劑復(fù)方制劑及抗真菌藥聯(lián)用為主。另外發(fā)現(xiàn)有7例患兒同時聯(lián)用了乳糖酸紅霉素，醫(yī)囑的用藥理由為作為一種促胃腸動力藥使用。文獻[9]提出，雖然紅霉素具有胃動素受體激動劑的作用，可促進胃腸蠕動，但由于胃動素受體的下調(diào)作用，紅霉素可產(chǎn)生快速耐受性，同時金黃色葡萄球菌易對其產(chǎn)生耐藥，所以是否可以使用乳糖酸紅霉素作為新生兒的促胃腸動力藥仍需進一步研究。

參考萬古霉素說明書推薦的用藥劑量：新生兒每次給藥量10～15 mg·kg-1，出生1周內(nèi)新生兒每12 h給藥1次，出生1周至1個月新生兒每8 h給藥1次，每次靜脈滴注在60 min以上。此次調(diào)查發(fā)現(xiàn)只有21例出生1周以上的新生兒按照說明書給藥，另有19例新生兒每12 h給藥1次，說明臨床醫(yī)生對于新生兒在使用萬古霉素治療方面比較慎重，給藥頻率偏低。

《2012年萬古霉素臨床應(yīng)用劑量中國專家共識》[1]指出，近年來國際上所有的指南和共識均建議萬古霉素血藥谷濃度應(yīng)保持在10 μg·mL-1以上，萬古霉素血藥谷濃度<10 μg·mL-1易誘導耐藥。本次調(diào)查得出的萬

表4 使用萬古霉素治療前后肝、腎功能指標比較

Tab.4Comparisonoftheindexesofliverandrenalfunctionbeforeandaftervancomycintreatment

臨床指標UREA/(mmol·L-1)CREAT-BiL(μmol·L-1)CysC/(mg·L-1)ASTALT(U·L-1)用藥前5.39±2.8442.93±21.9981.00±64.781.506±0.44075.13±164.8930.60±63.59用藥后4.13±3.7329.43±14.5930.04±33.221.425±0.46440.31±28.9724.51±15.26P0.0200.0010.0000.2920.1790.525

表5 谷濃度大于20 μg·mL-1患兒用藥前后肝、腎功能指標比較

Tab.5Comparisonoftheindexesofliverandrenalfunctionbeforeandaftervancomycintreatmentinpediatriccaseswithtroughconcentrationsgreaterthan20μg·mL-1

臨床指標UREA/(mmol·L-1)CREA T-BiL(μmol·L-1)CysC/(mg·L-1)ASTALT(U·L-1)用藥前8.99±4.36 30.66±23.4483.64±55.701.723±0.48187.20±134.1734.00±59.35用藥后9.23±9.0140.20±26.6252.82±42.751.853±1.11755.20±55.5025.60±9.13

古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度平均值為(11.90±10.08) μg·mL-1，基本達到10 μg·mL-1以上。但兩個測定次數(shù)最多的給藥方案組(15 mg·kg-1，q8h組和15 mg·kg-1，q12h組)的谷濃度進行比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但考慮可能因為新生兒的細胞外液濃度高，使血漿中萬古霉素游離濃度受到影響[10]；重癥患兒合并疾病可能存在快代謝或慢代謝影響萬古霉素的藥動學特性[11]；新生兒是否早產(chǎn)、日齡和血肌酐水平等因素均可影響萬古霉素血藥濃度[12]，從而影響清除率及劑量與濃度的相關(guān)性分析。但臨床治療的總有效率較滿意。

新生兒在嚴重感染時，易引發(fā)膽紅素升高，導致病理性黃疸[5]。并且新生兒肝、腎等臟器功能發(fā)育不完全，以及萬古霉素存在耳、腎毒性方面的不良反應(yīng)，所以收集患兒的肝、腎功能指標以及聽力情況進行分析。通過對醫(yī)生的病程記錄調(diào)查，在耳毒性方面，使用萬古霉素治療的45例患兒中無一例發(fā)現(xiàn)有聽力損傷。對患兒的肝、腎功能也未造成明顯不良影響；同時，T-BiL值趨于正常，也從側(cè)面反映應(yīng)用萬古霉素后，可以有效控制感染。國外文獻報道萬古霉素谷濃度大于20 μg·mL-1時，腎毒性發(fā)生率可達65%[13]；國內(nèi)也有文獻指出，當萬古霉素谷濃度大于20 μg·mL-1值時，發(fā)生急性腎損傷的概率會增加到57.69%[14]，因此本次調(diào)查將萬古霉素谷值大于20 μg·mL-1患兒的肝、腎功能指標進行用藥前后比較。雖然用藥前后的腎功能指標差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但從平均數(shù)的分析看，用藥后均較用藥前有所升高，提示可能存在高濃度谷值對患兒的腎功能造成損傷的趨勢；而用藥后肝功能的各項指標均較用藥前下降，說明高濃度谷值對患兒的肝功能沒有造成損傷。

該院使用萬古霉素治療新生兒復(fù)雜嚴重感染的臨床總有效率較高，較少發(fā)生嚴重不良反應(yīng)，這與國內(nèi)已有的相關(guān)研究[4-6]報道一致，但不同之處在于按照說明書常規(guī)用藥劑量的情況下，大部分血藥濃度谷值能夠達到10～20 μg·mL-1的濃度范圍。且本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，15 mg·kg-1，q8h組和15 mg·kg-1，q12h組的谷濃度沒有顯著差異，另外對于測定萬古霉素谷濃度>20 μg·mL-1的新生兒應(yīng)該注意其對腎功能造成損傷的趨勢。總之，對于嚴重感染新生兒要加強血藥濃度的監(jiān)測，進行個體化劑量調(diào)整，使其治療更安全，有效。