陰道管狀絨毛狀腺瘤臨床病理觀察

劉洋，任俊奇，何惠華，劉琳，閻紅琳，袁靜萍*

（1 武漢大學(xué)人民醫(yī)院病理科，武漢 430060；2 武漢大學(xué)第一臨床學(xué)院，武漢 430060）

陰道管狀絨毛狀腺瘤（tubulo-villous adenoma，TVA）在1987 年由Ciano 等人首先報(bào)道[1]，是一種罕見(jiàn)的陰道腫瘤。WHO 分類定義為有腸上皮分化特點(diǎn)的良性腫瘤?；颊邽榻^經(jīng)前后的婦女，臨床檢查發(fā)現(xiàn)陰道息肉狀腫物。組織學(xué)表現(xiàn)類似結(jié)腸腺瘤，分為管狀、絨毛狀、管狀絨毛狀三種類型。上皮為復(fù)層黏液柱狀上皮，細(xì)胞核橢圓形或長(zhǎng)圓形，可有異型性[2]。國(guó)內(nèi)外有文獻(xiàn)報(bào)道的病例至今為止有13例（表1）[1,3-14]，加本文病例共14 例。本文分析了我院病理科2018 年11 月診斷的陰道管狀絨毛狀腺瘤患者。

材料與方法

1 臨床資料

收集1 例武漢大學(xué)人民醫(yī)院病理科2018 年11月診斷為陰道管狀絨毛狀腺瘤的臨床資料?；颊?，女性，40 歲，以性交后陰道出血為首診癥狀，未絕經(jīng)，HPV16 為陽(yáng)性。陰道鏡檢查：陰道壁中段6 點(diǎn)至11 點(diǎn)處可見(jiàn)成片簇狀贅生物，表面覆蓋黏液，觸之出血，觸診病灶處陰道壁僵硬，宮頸光滑無(wú)異常，鱗柱交界處不可見(jiàn)（圖1A）。

2 方法

標(biāo)本經(jīng)4%中性甲醛液固定，常規(guī)石蠟包埋，4μm 厚切片，行HE 染色，光鏡觀察。免疫組化采用EnVision 兩步法。所用抗體包括villin、CDX2、p53、p16、Ki67，均購(gòu)于DAKO 公司，選取已知陽(yáng)性切片作為陽(yáng)性對(duì)照，以磷酸鹽緩沖液代替一抗作為陰性對(duì)照，操作步驟和抗原修復(fù)按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

圖1 陰道管狀絨毛狀腺瘤病理觀察。A，陰道鏡檢查；B，HE 染色低倍鏡圖像；C，HE 染色高倍鏡圖像；D，villin 免疫組織化學(xué)染色；E，CDX2 免疫組織化學(xué)染色；F，p16 免疫組織化學(xué)染色；比例尺=100μmFig. 1 Pathological observation of tubulovillous adenoma of vagina. A, colposcopy examination； B, low magnification image (HE stain)； C, high magnification image (HE stain)； D, immunohistochemical stain for villin； E, immunohistochemical stain for CDX2； F, immunohistochemical stain for p16； scale bar, 100μm

結(jié) 果

1 肉眼觀陰道腫物右側(cè)邊界清晰

手術(shù)標(biāo)本為肉眼可見(jiàn)的灰紅色外生性腫塊，呈菜花樣，表面附有黏液，質(zhì)地較脆，界限清楚。

2 陰道腫物組織學(xué)形態(tài)與陰道管狀絨毛狀腺瘤形態(tài)相似

低倍鏡下可見(jiàn)腫瘤呈外生性生長(zhǎng)，邊界清晰，浸潤(rùn)較淺，深層組織正常。腫瘤由大量絨毛狀腺管組成，腺管大小不一（圖1B），內(nèi)含纖維血管軸心，其中可見(jiàn)間質(zhì)細(xì)胞和炎細(xì)胞。高倍鏡下可見(jiàn)絨毛表面被覆復(fù)層黏液柱狀上皮細(xì)胞，大小較相似，排列較整齊，核長(zhǎng)圓形位于基底部（圖1C），輕度的細(xì)胞異型性，核分裂象少見(jiàn)，無(wú)深層，神經(jīng)脈管及周?chē)鞴俳M織侵犯。

3 免疫表型提示腫物來(lái)源于女性生殖系統(tǒng)

腫瘤細(xì)胞villin（圖1D）、CDX2（圖1E）、CEA、CK7、CK20 呈陽(yáng)性，p16 呈彌漫強(qiáng)陽(yáng)性（圖1F），p53（野生型），SATB-2 陰性，Ki67 LI 約90%。

4 病理診斷

（陰道壁腫物）活檢組織：管狀絨毛狀腺瘤。

討 論

發(fā)復(fù)/訪月隨 法方療治* 他查其檢----12無(wú)除切術(shù)手-37無(wú)除切術(shù)手---除切術(shù)手常正無(wú)3除切術(shù)手---除切術(shù)手---除切術(shù)手-20無(wú)除切術(shù)手常正--除切術(shù)手腸肉結(jié)息12無(wú)除切術(shù)手常正2 次25除切術(shù)手常正--除切術(shù)手常正--除切術(shù)手常正----Ki67-80%53%----------90%息信訪隨及征特學(xué)理病床TVA 臨道陰14 例道報(bào)獻(xiàn)1 文表CEA p53 p16 CK20 CK7 CDX2觀眼肉位部生發(fā)訴主齡年獻(xiàn)文考參------物腫樣肉息 隔道陰腸直-72[1]Ciano 等-+） （+） （+）（+） （-物腫樣花菜內(nèi)唇陰小6血出道陰斷余間年75[3]等麗亞胡（-）+）（+） （（-）（+）（-）物腫樣肉息 壁前右道陰血出道19陰[4]Pena-Fer nandez 等------物腫樣花菜壁前道陰2血出則規(guī)不道陰月78[5]娟姚---+）（+） （-物腫樣肉息 側(cè)內(nèi)唇陰小30 年物腫陰69外[6]等剛志宋------物腫樣肉息壁道陰2出2 周血道重陰加斷，間年67[7]偉漢肖------物腫樣肉息隆穹道陰2血流道陰性斷余間月30[8]Shivapr akash 等+）（+） （-+）（+） （-物腫壁后道陰6 周血出后經(jīng)55絕 [9]Tjalma 等-（+）-+）（+） （-物腫 壁前右道陰泌分道陰性歇常間異 [10]61 Lee 等（+）--（+）（-）-物腫樣肉息壁后道陰3 天血出道56陰 Mudhar 等[11]（+）--+）（+） （-物腫樣肉息 緣后膜女處，常異物分2 月泌道血陰出43 Mortensen [12]等（+）-----物腫樣肉息膜女處，常異物分6 月泌道血陰出 [13]59 Fox 等------物腫樣肉息 壁道陰側(cè)左，異2 月常物血泌出分性道觸陰接 [14]39 Umit 等-+）（+） （--（+）物腫樣花菜 壁道陰側(cè)左1血出道陰后交性年40例病文本等影造餐鋇和腸灌劑鋇，查檢鏡腸結(jié)狀乙，查檢鏡胱膀，查檢鏡腸直：查檢他其；測(cè)未* -：

臨床特點(diǎn)：目前認(rèn)為陰道TVA 是一種多發(fā)生在絕經(jīng)期前后女性陰道壁的良性腫瘤，臨床很少見(jiàn)。本文總結(jié)了國(guó)內(nèi)外有文獻(xiàn)報(bào)道的13 例陰道TVA[1,3-14]以及本文報(bào)道的1 例（表1），結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)其臨床病理學(xué)特點(diǎn)及預(yù)后進(jìn)行分析和討論。14 例陰道TVA 發(fā)病年齡為19～78 歲，平均為54.5 歲，符合絕經(jīng)期的正常年齡。其中超過(guò)54.5 歲的有9 例，低于54.5 歲的有5 例。雖然發(fā)病年齡的平均年齡在絕經(jīng)前后，但5 例低于54.5 歲的病人為 19～43 歲，平均年齡為34.2 歲，處于未絕經(jīng)的年齡。故該腺瘤的發(fā)病年齡是否處于絕經(jīng)期前后還有待進(jìn)一步流行病學(xué)調(diào)查。主要臨床癥狀為接觸性出血、陰道不規(guī)則出血或陰道分泌物異常，包括本例患者在內(nèi)的11 例患者以陰道不規(guī)則流血為首發(fā)癥狀。無(wú)人報(bào)道陰道TVA 的發(fā)病可能與HPV 的感染相關(guān)，本病例HPV16檢測(cè)呈陽(yáng)性，但本文也認(rèn)為發(fā)病與HPV 感染無(wú)明顯相關(guān)性。大多文獻(xiàn)都未記載患者HPV 是否感染，有1 例病例顯示病人HPV 為陰性[4]。陰道TVA 和其他陰道腫瘤類型相比，基本不侵犯深層，神經(jīng)脈管及周?chē)鞴俳M織。包括本次病例在內(nèi)的14 個(gè)病例中，僅1 例腫瘤侵入直腸粘膜下層，但不侵入粘膜[9]。8例病人腫瘤發(fā)生在陰道壁，2 例在小陰唇周?chē)? 例在處女膜周?chē)?，? 例分別發(fā)生在直腸陰道隔和陰道穹隆，提示陰道壁可能為該病的好發(fā)部位，但其他部位也可發(fā)病。所有病例均為外生性菜花樣或息肉樣腫塊，可能說(shuō)明該病發(fā)病類型相對(duì)單一，無(wú)其他亞型。

病理學(xué)特點(diǎn)：陰道TVA 鏡下形態(tài)與結(jié)直腸絨毛腺管狀腺瘤相似。大體觀陰道TVA 層次表淺，并不侵入深層，同時(shí)界限清楚，不侵入周?chē)M織。由于腫瘤內(nèi)含大量絨毛腺管，故形成外生性腫塊，質(zhì)地較脆，并可分泌黏液。本次病例與其他文獻(xiàn)報(bào)道在內(nèi)的14 個(gè)病例均為外生性腫塊。鏡下腫瘤由大量絨毛狀腺管組成，絨毛較細(xì)長(zhǎng)密集，表面被覆復(fù)層黏液柱狀細(xì)胞，細(xì)胞形態(tài)較正常，大小無(wú)明顯差異性，排列也無(wú)明顯紊亂，異型性不明顯，核分裂象少見(jiàn)。腫瘤常局限于發(fā)病部位淺層，基本不侵犯深層，神經(jīng)脈管及周?chē)鞴俳M織。文獻(xiàn)報(bào)道腫瘤幾乎無(wú)浸潤(rùn)，本文病例陰道TVA 也無(wú)明顯浸潤(rùn)，符合文獻(xiàn)報(bào)道。腺瘤與管狀絨毛狀結(jié)腸腺瘤形態(tài)相似，但有相關(guān)記載的文獻(xiàn)報(bào)道通過(guò)結(jié)腸鏡膀胱鏡鏡檢等方法確認(rèn)病人的腸道及泌尿道大多正常[5,9-14]，僅1 例為結(jié)腸息肉（類癌）伴先天性右腎發(fā)育不全，提示該病的發(fā)生機(jī)制可能與消化道及泌尿道的病變無(wú)明顯相關(guān)，為原發(fā)性疾病的可能較大。

免疫表型：有文獻(xiàn)報(bào)道腫瘤細(xì)胞CEA、CK7、CK20 廣泛陽(yáng)性[9-13]，少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道腫瘤細(xì)胞表達(dá)HID/AB、PR[4,14]，不表達(dá)CDX2、Vimentin、ER[4,6,12]，Ki67 LI 53%-90%[3,4]。本文病例陽(yáng)性表達(dá)p16、villin、CDX2，不表達(dá)SATB2。p16 表達(dá)存在于大多數(shù)宮頸癌中，但也可能由原發(fā)性卵巢粘液癌等腫瘤表達(dá)[15]。CK7 在卵巢腫瘤中陽(yáng)性率很高，但在結(jié)直腸癌中也有局灶或彌漫性表達(dá)的可能。Villin、CK20、CDX2的陽(yáng)性常常預(yù)示著腫瘤的消化道來(lái)源，但也有少數(shù)情況三者均陽(yáng)性出現(xiàn)在原發(fā)性婦科腫瘤中[16]。所以這些標(biāo)記的免疫組織化學(xué)結(jié)果可能重疊，當(dāng)以上均呈陽(yáng)性時(shí)，就不能依靠這組免疫表型來(lái)識(shí)別腫瘤來(lái)源。而SATB-2 對(duì)結(jié)直腸或闌尾起源表現(xiàn)出很高的特異性。正常組織中SATB-2 表達(dá)見(jiàn)于結(jié)腸、直腸和闌尾的上皮以及額葉皮質(zhì)和海馬神經(jīng)元[15]。雖然本病共表達(dá)CK7、Villin、CK20、CDX2，但SATB-2 的陰性表達(dá)有助于排除腫瘤的結(jié)直腸來(lái)源。其他文獻(xiàn)均通過(guò)結(jié)直腸鏡等檢查排除腸腫瘤轉(zhuǎn)移的可能，但如果SATB-2 陰性，我們可以直接排除腫瘤結(jié)直腸來(lái)源的可能，此外還可以免除病人結(jié)腸鏡的檢查，緩解病人的身體及經(jīng)濟(jì)壓力。該病的發(fā)病原因目前還沒(méi)有得到確認(rèn)，醫(yī)學(xué)界多數(shù)認(rèn)為該腺瘤是從泄殖腔遺留物中發(fā)展而來(lái)[4,5,7]，本文認(rèn)為免疫表型對(duì)該病診斷的幫助還需更多的科學(xué)理論研究。

鑒別診斷：陰道TVA 主要與具有外生性生長(zhǎng)方式和與出血癥狀相關(guān)的陰道病變鑒別。①陰道腺癌：多由腺管和小囊組成，或形成實(shí)性、囊狀、乳頭狀或混合型結(jié)構(gòu)，很少以乳頭狀結(jié)構(gòu)為主。細(xì)胞形態(tài)多樣，異型性明顯，浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，病變邊緣難以確認(rèn)。②繼發(fā)性腫瘤：轉(zhuǎn)移性腸腫瘤通過(guò)結(jié)腸鏡會(huì)發(fā)現(xiàn)腸道病變。宮頸和外陰腫瘤也可直接浸潤(rùn)或經(jīng)血道、淋巴道，或直接種植至陰道；組織學(xué)形態(tài)與原發(fā)性腫瘤一致。轉(zhuǎn)移性腫瘤常為惡性，異型性明顯，核質(zhì)比大，結(jié)構(gòu)紊亂。③子宮內(nèi)膜異位癥：鏡下可見(jiàn)子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)。④米勒管上皮乳頭狀瘤：該病多見(jiàn)于嬰幼兒和年輕女性。鏡下可見(jiàn)分支狀的乳頭狀結(jié)構(gòu)，為良性腫瘤，缺乏細(xì)胞異形性。

治療與預(yù)后：相關(guān)文獻(xiàn)有6 例獲隨訪資料[3,4,6,9,11,12]，隨訪時(shí)間3～37 個(gè)月，1 例復(fù)發(fā)[12]。術(shù)后未見(jiàn)癌殘留，達(dá)到病理緩解，另7 例失訪。該病侵犯神經(jīng)脈管及周?chē)M織少見(jiàn)，文獻(xiàn)報(bào)道13 例患者未侵犯神經(jīng)脈管及周?chē)M織，僅1 例腫瘤侵入直腸粘膜下層，但不侵入粘膜，6 例可隨訪患者術(shù)后僅1 例復(fù)發(fā)，故預(yù)后相對(duì)其他陰道腫瘤較好。雖然有文獻(xiàn)報(bào)道該病易復(fù)發(fā)，需要定期隨訪[5,7]，但本文認(rèn)為該病如果得到了及時(shí)徹底的治療，復(fù)發(fā)率并不高。陰道TVA 和其他陰道腫瘤類型相比，浸潤(rùn)少且表淺，行腫瘤切除術(shù)后療效明顯，癥狀得到基本緩解，提示該病手術(shù)方案的選擇可以相對(duì)保守，可以僅僅切除腫瘤，不需要周?chē)M織的切除。

綜上所述，陰道TVA 有著和其它婦科腫瘤相似的臨床表現(xiàn)，雖然該病相對(duì)少見(jiàn)，但根據(jù)組織的鏡下觀進(jìn)行診斷并不困難。該病鏡下表現(xiàn)容易誤診為結(jié)直腸腫瘤轉(zhuǎn)移，但通過(guò)結(jié)直腸鏡檢查或SATB2 免疫組織化學(xué)陰性可以排除腸腫瘤轉(zhuǎn)移的可能，從而明確診斷。當(dāng)前該病的診斷和治療標(biāo)準(zhǔn)還沒(méi)有制定出來(lái)，對(duì)該病的認(rèn)識(shí)還需更多的病例報(bào)道及流行病學(xué)研究。