衰老在祖國醫(yī)學(xué)的認(rèn)識(shí)及其中藥研究進(jìn)展

項(xiàng)敏泓 文杭 趙艷青 繆晚虹

[摘要] 衰老是一種復(fù)雜的自然現(xiàn)象，其發(fā)病機(jī)制眾說紛紜，代表性學(xué)說有自由基學(xué)說、線粒體DNA損傷學(xué)說、端粒學(xué)說、信號(hào)通路學(xué)說等。衰老起始于五臟，波及六腑，五臟皆虛是衰老之本，腎虛、脾虛、心虛、肝虛、肺虛均導(dǎo)致衰老。隨著人口老齡化，抗衰老成為醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。各種單味的中藥材不僅可以單獨(dú)發(fā)揮，也可協(xié)同發(fā)揮抗衰老的功效。本文通過闡述衰老在現(xiàn)代理論和中醫(yī)方面的認(rèn)識(shí)，探討中藥防治衰老的研究進(jìn)展，以期指導(dǎo)臨床。

[關(guān)鍵詞] 衰老;現(xiàn)代理論;五臟學(xué)說;中藥;抗衰老

[中圖分類號(hào)] R285? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）03（c）-0047-05

[Abstract] Aging is a complex natural phenomenon. There are different opinions on its pathogenesis， the representative theories have free radical theory， mitochondrial DNA damage theory， telomere theory， signaling pathway theory and so on. The aging begins with the five viscera organs， which affect the six fu organs. Deficiency of the five viscera organs is the root of aging. Kidney deficiency， spleen deficiency， heart deficiency， liver deficiency and lung deficiency all lead to aging. As the population ages， anti-aging has become a hot topic in medical research. All kinds of single Chinese medicinal herbs can not only play alone， but also play a synergistic role in anti-aging effect. Based on the understanding of aging in modern theory and traditional Chinese medicine， this article discusses the research progress of traditional Chinese medicine in the prevention and treatment of aging， in order to guide clinical practice.

[Key words] Aging; Modern theory; Five viscera theory; Traditional Chinese medicine; Anti-aging

衰老是生物隨著時(shí)間推移自發(fā)的過程，是復(fù)雜的自然現(xiàn)象。最早于1961年由Hayflick和Moorhead提出，衰老與許多生理及病理過程密切相關(guān)[1]。近來研究表明，衰老是在特定刺激時(shí)激活的細(xì)胞應(yīng)答程序，衰老細(xì)胞特異性表現(xiàn)為體積增大、細(xì)胞核染色質(zhì)損傷，衰老相關(guān)的β-半乳糖苷酶表達(dá)陽性[2]。隨著人口老齡化，抗衰老已成為研究熱點(diǎn)，針對(duì)抗衰老藥物的探索越來越多。

1 衰老的現(xiàn)代理論學(xué)說

關(guān)于衰老的機(jī)制眾說紛紜，代表性學(xué)說有自由基學(xué)說、線粒體DNA損傷學(xué)說、端粒學(xué)說、信號(hào)通路學(xué)說等。自由基學(xué)說認(rèn)為機(jī)體代謝產(chǎn)生的自由基引起脂質(zhì)過氧化，破壞生物膜的穩(wěn)定性，產(chǎn)生褐脂素、脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、基因突變等，最終導(dǎo)致衰老[3]。近年來線粒體DNA損傷學(xué)說成為研究熱點(diǎn)，線粒體DNA損傷導(dǎo)致三磷酸腺苷（ATP）產(chǎn)生減少，出現(xiàn)細(xì)胞、組織和器官功能衰退[4-5]。端粒學(xué)說認(rèn)為衰老源自細(xì)胞染色體端?？s短的“生物鐘”理論，端粒的長度代表生物體的“年輪”和細(xì)胞衰老的“生命之鐘”，調(diào)控細(xì)胞壽命[6]。信號(hào)通路學(xué)說在衰老進(jìn)程中發(fā)揮重要作用，包括MAPK信號(hào)通路、p53/p21信號(hào)通路、Wnt信號(hào)通路、NF-κB信號(hào)通路、mTOR信號(hào)通路及Notch信號(hào)通路等[7-9]。

除上述學(xué)說外，還有基因調(diào)控學(xué)說、染色體突變學(xué)說、交聯(lián)學(xué)說、免疫學(xué)說、差錯(cuò)學(xué)說等，有待深入研究[10-11]。

2 中醫(yī)五臟學(xué)說對(duì)衰老的認(rèn)識(shí)

祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為，人的衰老和壽命不僅取決于先天稟賦，腎氣、脾氣、臟腑虛衰與陰陽失調(diào)均導(dǎo)致衰老。人體是以五臟為中心的統(tǒng)一體，衰老起始于五臟，波及六腑，至經(jīng)絡(luò)、筋、骨、肉、皮、毛等全身組織。《本草綱目》認(rèn)為人體衰老的機(jī)制是五臟虛損[12]。五臟堅(jiān)固為長壽之根，而五臟皆虛是衰老之本[13]。歷代中醫(yī)都非常重視協(xié)調(diào)臟腑功能，因此縱觀中醫(yī)五臟的認(rèn)識(shí)及其對(duì)衰老的影響：

2.1 腎虛衰老

腎為先天之本，主藏精，主生長發(fā)育與生殖，腎氣虧耗及由此產(chǎn)生的陰陽氣血失調(diào)是造成衰老的重要原因。早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中腎虛與衰老的關(guān)系已有闡述，《素問·上古天真論》認(rèn)為腎中精氣充足與否和衰老密切相關(guān)，所謂“天壽過度，氣脈常通，而腎氣有余也”[14]。清朝葉天士在《臨證指南醫(yī)案》中曰“高年下焦根蒂已虛”闡明腎氣在衰老中的重要作用。研究證實(shí)衰老大鼠骨骼肌功能減退與線粒體生物合成相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及能量代謝相關(guān)酶蛋白基因表達(dá)異常有關(guān)，補(bǔ)腎益氣方聯(lián)合有氧運(yùn)動(dòng)可一定程度改善其異常變化，延緩骨骼肌衰老[15]。

2.2 脾虛衰老

脾胃為后天之本、氣血生化之源，主運(yùn)化水谷精微?！蹲C治匯補(bǔ)·內(nèi)因門·脾胃》中曰“脾旺則飲食運(yùn)動(dòng)，脾衰則運(yùn)動(dòng)遲難”，指出脾胃功能健旺，氣血生生不息，人體才能保持旺盛的精力。研究顯示脾氣虛致脾運(yùn)化功能失常，出現(xiàn)免疫系統(tǒng)紊亂、代謝功能下降、樞機(jī)不利，自由基損傷最終導(dǎo)致衰老，經(jīng)補(bǔ)脾方劑治療后，脾氣虛動(dòng)物衰老方面的相關(guān)指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)[16]。老年脾虛小鼠體重逐漸下降，懶動(dòng)，大便時(shí)干時(shí)稀，后期出現(xiàn)進(jìn)食量減少等“脾虛”癥狀，證實(shí)脾虛可導(dǎo)致或促進(jìn)衰老[17]。

2.3 心虛衰老

心藏神而主血脈，《素問·平人氣象論》道：“心臟，血脈之氣?！毙臑槲迮K六腑之主，是人體生命活動(dòng)的主宰?！端貑枴れ`蘭秘典論》中曰“主明則下安，以此養(yǎng)生則壽”，說明心血充足則全身臟腑功能得以正常維持，身強(qiáng)體壯。反之，“心動(dòng)則五臟六腑皆搖”，心臟虛衰致氣虧血少、神疲乏力、減壽早衰。自然衰老心氣虛大鼠模型證實(shí)心氣虛大鼠心功能與能量物質(zhì)琥珀酸脫氫酶（SDH）和部分ATP酶息息相關(guān)，最終導(dǎo)致衰老[18]。

2.4 肝虛衰老

肝主疏泄，主藏血而為血海，為百病之綱領(lǐng)。肝開竅于目，在體合筋，筋與目的異常與肝關(guān)系密切。隨年齡增長，“目始不明”“筋不能動(dòng)”是人體最早出現(xiàn)的衰老表現(xiàn)。視物模糊、雙目干澀、體力下降是人體衰老的標(biāo)志?！鹅`樞·天年》中“五十歲，肝氣始衰，肝葉始薄，膽汁始滅，目始不明”強(qiáng)調(diào)肝氣虛衰、視力減退是人體逐漸衰老的表現(xiàn)[19]。

2.5 肺虛衰老

肺司呼吸，所謂“在體合皮，其華在毛”，肺主氣，為百脈之宗。肺氣虛衰，則多病早衰而夭亡[20]?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》指出“邪之所湊，其氣必虛”?！端貑枴の迮K生成》曰：“諸氣者，皆屬于肺?！狈涡l(fā)肅降直接影響著主氣與主行水的功能。《辨證錄·虛損門》中記載“肺衰則氣衰”。人至老年，臟腑虛衰，始見于肺，故肺虛是老年人最為常見的虛證，而保肺理虛是老年人抗衰老的重要措施[21]。

3 衰老的中藥治療

祖國醫(yī)學(xué)從整體出發(fā)辨證施治，“虛者補(bǔ)之”，研發(fā)出各味中藥或復(fù)方制劑，其中單味中藥材不僅單獨(dú)亦可協(xié)同發(fā)揮抗衰老的功效[22]，現(xiàn)就應(yīng)用廣泛的抗衰老中藥研究進(jìn)行概括：

3.1 人參

人參被譽(yù)為“百草之王，補(bǔ)藥之王”，具有滋補(bǔ)強(qiáng)壯、抗腫瘤、調(diào)節(jié)臟腑、改善記憶、延緩衰老等功效?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》記載其“補(bǔ)五臟，安精神，定魂魄，止驚悸，除邪氣，明目開心益智，久服輕身延年”。人參皂苷是主要成分，可提高機(jī)體內(nèi)超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）活性;減少過氧化脂質(zhì)（LPO）、丙二醛（MDA）含量，調(diào)節(jié)免疫、衰老基因、細(xì)胞周期，延長端粒長度等多方面延緩衰老[23]。人參皂苷Rg1可拮抗D-半乳糖所致衰老小鼠海馬損傷和延緩海馬衰老，其機(jī)制與抑制氧化應(yīng)激及下調(diào)其下游p53-p21信號(hào)通路有關(guān)[24]。人參皂苷Rg1還可調(diào)控SIRT6/NF-κB信號(hào)通路，延緩造血干/祖細(xì)胞（HSC/HPC）的衰老，對(duì)抗輻射所致的HSC衰老[25];且預(yù)處理后可預(yù)防三丁基過氧化氫誘導(dǎo)的異染色質(zhì)聚集，呈顯著劑量依賴性治療神經(jīng)細(xì)胞衰老[26]。

3.2 黃芪

黃芪被譽(yù)為“補(bǔ)氣諸藥之最”“益元?dú)舛a(bǔ)三焦”，味甘、性溫，補(bǔ)氣之外兼具補(bǔ)氣升陽、利水消腫，其主要成分是多糖和黃芪苷，可擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，改善心肌供血，增強(qiáng)免疫力，提高抗氧化能力，清除自由基。研究發(fā)現(xiàn)黃芪提取液能改善D-半乳糖所致亞急性衰老大鼠的體征，適量黃芪可明顯提高大鼠機(jī)體抗氧化、抗衰老能力[27]。黃芪抗衰老的機(jī)制與提高機(jī)體抗氧化能力、減輕自由基對(duì)腦細(xì)胞DNA的損傷、維護(hù)海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)完整性、改善或延遲腦組織和神經(jīng)元退行性變有關(guān)[28]。酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）檢測發(fā)現(xiàn)四君子湯加黃芪可使衰老大鼠血液中SOD濃度升高以延緩衰老[29]。黃芪多糖能顯著提高衰老小鼠心腎組織的GSH-Px、谷胱甘肽還原酶、過氧化物酶活性，并降低脂褐素含量，提高衰老小鼠機(jī)體抗氧化和清除氧自由基能力，起到延緩衰老的作用[30]。

3.3 枸杞

枸杞最初載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，被譽(yù)為“養(yǎng)命仙藥”。味甘性平，歸肝、腎兩經(jīng)，可滋補(bǔ)肝腎、益精明目，對(duì)肝陰虛、腎陰虛均有一定療效[31]。枸杞多糖是主要成分，有抗氧化、抗輻射和保護(hù)細(xì)胞等作用。羅文娟等[32]觀察黑果枸杞對(duì)D-半乳糖聯(lián)合紫外線輻射后衰老小鼠皮膚的氧化應(yīng)激指標(biāo)SOD、GSH-Px活力和MDA、羥脯氨酸（Hyp）水平及凋亡相關(guān)蛋白，發(fā)現(xiàn)黑果枸杞能抑制衰老小鼠皮膚的氧化損傷，下調(diào)半胱氨酸蛋白酶（Caspase）-9、Caspase-3表達(dá)來抑制細(xì)胞凋亡延緩皮膚衰老。研究還發(fā)現(xiàn)，枸杞多糖不僅能提高衰老小鼠血液中SOD、CAT、GSH-Px水平，降低MDA值;還能提高小鼠皮膚SOD活力，降低MDA含量，從而抗衰老[33]。四甲基偶氮唑藍(lán)（MTT）證實(shí)枸杞多糖延遲成纖維細(xì)胞進(jìn)入衰老和凋亡狀態(tài)，發(fā)揮衰老的拮抗作用[34]。年齡相關(guān)性黃斑變性與視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）細(xì)胞的衰老有關(guān)，杜秀娟等[35]證實(shí)枸杞多糖通過提高RPE細(xì)胞吞噬光感受器外節(jié)、清除脂褐素及細(xì)胞增生活性，從而增強(qiáng)人RPE細(xì)胞的抗衰老作用。

3.4 黃精

黃精滋陰潤肺、補(bǔ)脾，首見于《雷公炮炙論》?！睹t(yī)別錄》中記載黃精“主補(bǔ)中益氣，除風(fēng)濕，安五臟，久服輕身延年不饑”，可對(duì)抗自由基損傷，增強(qiáng)端粒酶活性，改善線粒體代謝，改善神經(jīng)內(nèi)分泌功能，增強(qiáng)免疫力和心肌收縮力，降血脂及抗動(dòng)脈粥樣硬化等[36]。實(shí)驗(yàn)證實(shí)黃精多糖影響細(xì)胞周期分布，可將腫瘤細(xì)胞阻滯于G0/G1期，并激活Caspase系統(tǒng)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[37]。對(duì)D-半乳糖致衰老動(dòng)物予黃精多糖后，給藥組的腦、性腺組織端粒酶活性上升[38]，且黃精可促進(jìn)血清抗氧化水平和細(xì)胞端粒酶活性來保護(hù)受損的衰老大鼠骨髓內(nèi)皮祖細(xì)胞功能，從而延緩衰老[39]。

3.5 靈芝

靈芝扶正固本，補(bǔ)五臟之氣，《神農(nóng)本草經(jīng)》記載靈芝“益心氣，補(bǔ)中，增智慧”“久食輕身不老，延年神仙”，對(duì)心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)都有調(diào)節(jié)作用，通過抗腫瘤、清除自由基，減少細(xì)胞的變性和死亡以延緩衰老[40]。對(duì)D-半乳糖致亞急性衰老小鼠背部涂抹靈芝提取液，發(fā)現(xiàn)靈芝低、中、高劑量均能不同程度提高皮膚SOD活力，降低MDA，減少脂褐質(zhì)，提高小鼠皮膚中羥脯氨酸含量，具有明顯的量效關(guān)系，從而延緩皮膚衰老[41]。李宜培等[42]研究靈芝多糖肽對(duì)持續(xù)光照導(dǎo)致的阿爾茨海默病大鼠空間記憶能力的影響，發(fā)現(xiàn)靈芝多糖肽可使大鼠海馬β淀粉樣蛋白水平降低，抑制tau蛋白過度磷酸化，減輕超微結(jié)構(gòu)的損傷，提高大鼠空間記憶能力延緩衰老。對(duì)阿爾茨海默病的藥理研究也發(fā)現(xiàn)，靈芝多糖抗氧化應(yīng)激能延緩細(xì)胞、器官和組織的衰老，與靈芝的抗氧化清除自由基作用密切相關(guān)[43]。

3.6 冬蟲夏草

冬蟲夏草味甘、寒，歸肺、腎二經(jīng)，可補(bǔ)肺益腎、止血化痰，有抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、降血糖、抗氧化及保護(hù)腎臟的作用?；钚匝酰≧OS）誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激是衰老或疾病所致退行性變的主要原因，而冬蟲夏草含有相當(dāng)豐富的SOD，具有清除自由基、ROS及過氧化氫的能力，促進(jìn)新陳代謝，起到延緩衰老、健康長壽的作用[44]。黃可等[45]觀察冬蟲夏草對(duì)糖尿病大鼠腎小管損傷的影響，發(fā)現(xiàn)冬蟲夏草可延緩糖尿病腎病進(jìn)展，機(jī)制與其在腎小管間質(zhì)發(fā)揮的抗氧化及抗衰老作用有關(guān)。

3.7 三七

三七又被稱為“金不換”，始載于《本草綱目》，具有補(bǔ)益氣血、止血散瘀、消腫定痛等功效。三七總皂苷是主要成分，可清除自由基，增加SOD活性，減少脂質(zhì)過氧化物，促進(jìn)蛋白質(zhì)及核酸代謝以抗衰老[46]。研究發(fā)現(xiàn)三七總皂苷對(duì)自然衰老模型大鼠肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)因子葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（GRP78）、磷酸化真核翻譯起始因子2α（p-eIF2α）、磷酸化PKR樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)調(diào)節(jié)激酶（p-PERK）及炎性因子有調(diào)節(jié)作用，對(duì)抗衰老大鼠肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致的炎性反應(yīng)[47]。三七總皂苷還可減輕自然衰老大鼠睪丸組織DNA損傷，其機(jī)制與調(diào)控ATR/Chk1/P53信號(hào)通路有關(guān)[48]。三七皂苷R1可調(diào)控miRNA-34a/SIRT1/p53通路，從而延緩H2O2誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞的衰老[49]。

4 小結(jié)

隨著經(jīng)濟(jì)、科技、醫(yī)療水平的快速發(fā)展和人口老齡化，對(duì)抗衰老的中藥研究必將更加深入。由于目前衰老機(jī)制不確定，缺乏評(píng)價(jià)藥物抗衰老療效的統(tǒng)一指標(biāo)，因此限制了抗衰老中藥的推廣。今后可運(yùn)用蛋白組學(xué)、基因組學(xué)、代謝組學(xué)等高科技手段，從分子、蛋白、基因水平進(jìn)一步闡明中藥抗衰老的作用機(jī)制，促進(jìn)抗衰老的各味中藥更為廣泛地應(yīng)用。

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（收稿日期：2018-10-11? 本文編輯：張瑜杰）