達(dá)菲林聯(lián)合腹腔鏡術(shù)治療子宮內(nèi)膜異位癥的臨床效果

徐暢 陳英 陸玉蓮

[摘要] 目的 探討達(dá)菲林聯(lián)合腹腔鏡術(shù)治療子宮內(nèi)膜異位癥的臨床效果。 方法 選擇2016年1月～2017年10月浙江省永康市第一人民醫(yī)院收治的103例子宮內(nèi)膜異位癥患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組（51例）和觀察組（52例）。對照組采用腹腔鏡術(shù)治療，觀察組采用達(dá)菲林聯(lián)合腹腔鏡術(shù)治療。評價并比較兩組患者有效率、治療前后盆腔包塊大小、子宮內(nèi)膜異位癥生存質(zhì)量評分（EHP-5評分）、痛經(jīng)視覺模擬評分（VAS）及性激素水平、血管相關(guān)指標(biāo)水平變化，記錄并比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生率。 結(jié)果 觀察組的總有效率高于對照組（P < 0.05）;治療后，兩組盆腔包塊大小、EHP-5評分、痛經(jīng)VAS評分低于本組治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）;治療后，兩組促黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）、血管生長因子（VEGF）、血管生成素（Ang）-2和血管生成素受體-2（Tie-2）水平低于本組治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）;兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 達(dá)菲林聯(lián)合腹腔鏡術(shù)治療子宮內(nèi)膜異位癥的臨床效果顯著，能夠明顯降低機(jī)體的性激素水平、VEGF、Ang等相關(guān)因子的表達(dá)水平，提高子宮內(nèi)膜異位癥患者的臨床治療效果，為臨床研究提供了一定思路。

[關(guān)鍵詞] 達(dá)菲林;腹腔鏡術(shù);子宮內(nèi)膜異位癥;臨床效果

[中圖分類號] R711.7? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）03（b）-0084-04

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMT）是女性常見的婦科疾病，孕齡期發(fā)病率高，常伴有腹痛、月經(jīng)異常、性交痛，嚴(yán)重者可造成不孕，影響女性身體健康及生活質(zhì)量[1-2]。目前，EMT的首選治療方式是腹腔鏡手術(shù)[3]，采用微創(chuàng)方法治療，特點(diǎn)是創(chuàng)傷小，恢復(fù)快，術(shù)后所留瘢痕小。為保持正常女性生育能力，它只通過改變病灶范圍大小來減輕疾病帶來的影響，并不能根治。研究[4]表明，術(shù)后有著較高的復(fù)發(fā)率，這可能與孕齡期女性保留卵巢激素分泌功能有關(guān)，體內(nèi)激素水平的變化會誘發(fā)子宮內(nèi)膜異位證。達(dá)菲林是仿制人體正常分泌的促性腺激素釋放激素（GnRH）結(jié)構(gòu)而人工合成的藥物，通過促性腺激素分泌抑制作用，起到治療EMT的效果，是腹腔鏡術(shù)后治療的有效藥物[5]。但達(dá)菲林治療子宮內(nèi)膜異位癥機(jī)制復(fù)雜多變，臨床研究報道，可與體內(nèi)激素水平變化、炎性因子、機(jī)體免疫功能等因素有關(guān)，而對血管細(xì)胞、內(nèi)皮炎性因子的機(jī)制變化影響研究較少[6]。本研究通過探討達(dá)菲林聯(lián)合腹腔鏡術(shù)治療EMT，從治療盆腔包塊大小、機(jī)體性激素水平變化、血管相關(guān)因子、受體因子變化等多方面研究達(dá)菲林聯(lián)合腹腔鏡術(shù)治療EMT的機(jī)制與療效，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇浙江省永康市第一人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）于2016年1月～2017年10月經(jīng)腹腔鏡手術(shù)治療后并符合納入標(biāo)準(zhǔn)的EMT患者103例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國生育協(xié)會（AFS）EMT分期標(biāo)準(zhǔn)Ⅲ～Ⅳ期[7];②符合EMT的病理診斷[8]，如切片中有子宮內(nèi)膜腺體、子宮內(nèi)膜間質(zhì)或組織內(nèi)有出血證據(jù);③患者及其家屬簽署知情同意書，并獲我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重心、肝、腎重要臟器疾病者;②患有急、慢性或者感染性疾病者;③術(shù)前3個月內(nèi)服用性激素類藥物者，如達(dá)那唑、孕三烯酮等;④患有子宮肌瘤、子宮腺瘤疾病者;⑤伴有嚴(yán)重精神疾病或不配合研究者。將103例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，觀察組52例，對照組51例。觀察組中美國生育協(xié)會分期Ⅲ期35例，Ⅳ期17例;年齡22～55歲，平均（35.62±5.83）歲;病程1～5年，平均（2.97±0.50）年;體重指數(shù)（BMI）平均為（25.49±5.31）kg/m2。對照組中美國生育協(xié)會分期Ⅲ期36例，Ⅳ期15例;年齡21～56歲，平均（35.35±5.91）歲;病程1～5年，平均（2.96±0.48）年;BMI平均為（25.35±5.28）kg/m2。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 方法

對照組采用腹腔鏡術(shù)治療，方法如下：在月經(jīng)結(jié)束后的第5～7天對患者行腹腔鏡手術(shù)，先行氣管插管術(shù)對患者進(jìn)行全身麻醉處理，成功建立人工氣腹，使用冷光源照明，插入腹腔鏡探查子宮內(nèi)膜異位包塊位置、盆底病變部位、與組織粘連情況等，找到子宮異位內(nèi)膜病灶部位后，對病灶部位進(jìn)行切除，松開粘連的組織器官，恢復(fù)人體正常解剖結(jié)構(gòu)。術(shù)后，持續(xù)用生理鹽術(shù)沖洗盆腔組織，改善盆腔內(nèi)環(huán)境，防止細(xì)菌、病毒滋生，為后期卵泡成長、排卵及受精提供有利環(huán)境，創(chuàng)面置透明質(zhì)酸鈉防止盆腔粘連。觀察組采用達(dá)菲林（法國益普生生物制藥公司，規(guī)格3.75 mg/支，批號：20151124）聯(lián)合腹腔鏡術(shù)治療，在對照組治療基礎(chǔ)上，術(shù)后在月經(jīng)周期的第1天注射達(dá)菲林，1次1支，每4周注射1次，連續(xù)治療6個月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效? 治療6個月后，觀察患者臨床癥狀、B超檢查、血生化等指標(biāo)檢測，按恢復(fù)情況分為顯效、有效和無效。顯效：患者盆腔痛、痛經(jīng)、月經(jīng)異常等臨床癥狀完全消失，B超檢查盆腔，未見腫塊，血生化指標(biāo)恢復(fù)正常;有效：患者臨床癥狀如盆腔痛、痛經(jīng)、月經(jīng)異常等癥狀明顯緩解，B超檢查盆腔，未見包塊，血生化指標(biāo)改善顯著;無效：患者出現(xiàn)嚴(yán)重臨床癥狀或無改善，B超檢查盆腔，包塊增大或不變，血生化指標(biāo)無變化[9]?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 盆腔包塊大小? 在兩組患者治療前后，通過彩色多普勒超聲儀對患者進(jìn)行經(jīng)陰道（已婚婦女）或經(jīng)腹（未婚婦女）盆腔超聲檢查，方法：設(shè)置探頭頻率為3.5 MHz，患者膀胱充盈，取患者仰臥位，陰道內(nèi)置陰道探頭（陰超），或腹部皮膚涂抹耦合劑（腹超），專業(yè)B超醫(yī)師進(jìn)行常規(guī)部位探查，記錄超聲條件下所見的低回聲特征[10]。

1.3.3生存質(zhì)量評分（EHP-5評分）和痛經(jīng)視覺模擬評分（VAS）? EHP-5評分[11]是從軀體疼痛、社會功能、角色、情感、自我印象5個方面對EMT患者進(jìn)行生存質(zhì)量評價，各項0～100分，0分表示最佳的生活狀態(tài)，100分表示最壞的生活狀態(tài)，各項相加，分值越高患者的生存質(zhì)量越差。

痛經(jīng)VAS評分[12]分值為0～10分，0分代表無疼痛，1分代表疼痛輕微，輕度影響患者日常工作，2分代表疼痛加劇，需要臥床休息，3分代表疼痛無法忍受，患者工作能力喪失;其中分值越高代表疼痛越劇烈。

1.3.4 血生化指標(biāo)? 患者在晨起空腹?fàn)顟B(tài)下抽取血液4 mL，室溫靜置半小時后，以半徑為10 cm，3000 r/min離心20 min，分離血清，置于-70℃的低溫冰箱中備存。采用酶聯(lián)免疫法測定血清中促黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH），采用美國BioTEK ELX800全自動酶標(biāo)儀檢測分析血清中血管生長因子（VEGF）、血管生成素（Ang）-2和血管生成素受體（Tie）-2水平，嚴(yán)格按照試劑盒操作進(jìn)行，實驗所用試劑均購自美國R&D公司。

1.3.5 安全性評價? 記錄兩組患者體重變化、圍經(jīng)期表現(xiàn)、體溫升高、胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、痤瘡等不良反應(yīng)并比較。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床總有效率比較

觀察組的臨床總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組盆腔包塊大小、EHP-5及痛經(jīng)VAS評分比較

治療前，兩組盆腔包塊大小、EHP-5及VAS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）;治療后，兩組盆腔包塊大小、EHP-5評分和痛經(jīng)VAS評分均較本組治療前顯著減少或降低，且觀察組低于對照組（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組性激素水平比較

治療前，兩組性激素LH、E2、FSH水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）;治療后，兩組性激素LH、E2、FSH水平較本組治療前降低，且觀察組低于對照組（P < 0.05）。

2.4 兩組血管相關(guān)指標(biāo)比較

治療前，兩組VEGF、Ang-2和Tie-2水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）;治療后，兩組VEGF、Ang-2和Tie-2水平較本組治療前降低，且觀察組低于對照組（P < 0.05）。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組出現(xiàn)體重變化、圍經(jīng)期異常表現(xiàn)、體溫升高、胃腸道反應(yīng)各1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.69%;對照組出現(xiàn)體重變化、體溫升高、胃腸道反應(yīng)各1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.88%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。

3 討論

EMT是正常子宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)在子宮腔以外而引起的病癥，在組織學(xué)表現(xiàn)有內(nèi)膜腺體或間質(zhì)圍繞，功能上保持子宮內(nèi)膜原有功能，雌、孕激素水平變化或月經(jīng)周期變化均會影響異位子宮內(nèi)膜，從而產(chǎn)生痛經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)及肛門墜脹疼痛等臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重影響患病女性的日常生活[13]。隨著腹腔鏡術(shù)研究不斷發(fā)展，在治療EMT患者取得了滿意效果，因其具有創(chuàng)傷小、減輕患者術(shù)后的應(yīng)激反應(yīng)、副作用小等特點(diǎn)，成為治療EMT患者的首選治療方式[14]，但在臨床實踐中，醫(yī)生受二維視野影響，對深部位置病灶、隱匿性病灶處理不徹底，造成EMT患者的高復(fù)發(fā)率。因此，學(xué)者們對腹腔鏡術(shù)后聯(lián)合藥物治療EMT患者達(dá)成一致觀點(diǎn)[15]。目前對于EMT患者發(fā)病機(jī)制研究有多種假說，可與機(jī)體激素水平變化、血小板因子、血管內(nèi)皮細(xì)胞、炎癥免疫等因素有關(guān)，但均不能給出完整解釋，因此治療常采用丹那唑、米非司酮、孕三烯酮等與機(jī)體激素水平變化相關(guān)的藥物[16]。達(dá)菲林為仿制GnRH結(jié)構(gòu)人工合成的藥物，具有促性腺激素釋放激素作用，可與異位子宮內(nèi)膜組織中高表達(dá)GnRH受體結(jié)合，通過調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸作用，減少機(jī)體雌、孕激素產(chǎn)生，并通過在促細(xì)胞凋亡與炎性反應(yīng)、血管生成、細(xì)胞增殖中發(fā)揮抑制作用，使子宮內(nèi)膜異位病灶萎縮，達(dá)到治療子宮內(nèi)膜異位的作用[17]。

本研究結(jié)果中，觀察組臨床總有效率高于對照組。觀察組盆腔包塊大小、EHP-5評分、痛經(jīng)VAS評分明顯低于對照組（P < 0.05），提示達(dá)菲林聯(lián)合腹腔鏡術(shù)治療EMT有顯著的臨床效果，有效減小患者盆腔包塊，降低EHP-5評分及痛經(jīng)VAS評分，這可能是在腹腔鏡術(shù)后使用的達(dá)菲林與GnRH受體結(jié)合，抑制垂體、卵巢功能，卵巢維持在低雌激素水平或停經(jīng)狀態(tài)，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異位病灶萎縮或被吸收，達(dá)到療效[18]。本研究結(jié)果表明，觀察組的LH、E2、FSH的激素水平較對照組降低（P < 0.05），這可能與觀察組應(yīng)用達(dá)菲林后作用與下丘腦-垂體-卵巢軸，導(dǎo)致LH、E2、FSH表達(dá)水平下降，當(dāng)各個激素處于低水平時，異位的子宮內(nèi)膜不會再生長，從而減輕腹腔鏡術(shù)后的復(fù)發(fā)率[19]。本研究結(jié)果表明，觀察組的VEGF、Ang-2和Tie-2的指標(biāo)水平低于對照組（P < 0.05），提示達(dá)菲林通過影響VEGF間接作用于內(nèi)皮細(xì)胞血管，在重構(gòu)血管、增加新血管長度和增殖毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上發(fā)揮作用，這可能與高水平VEGF、Ang-2和Tie-2的情況下，在酪氨酸激酶作用下，血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，血管生成及血管的通透性增加，血漿蛋白滲透增強(qiáng)，形成高度血管化的基質(zhì)，為異位的子宮內(nèi)膜提供很好的生存環(huán)境，而達(dá)菲林通過降低VEGF、Ang-2和Tie-2表達(dá)水平，從而對腹腔鏡術(shù)后的殘存病灶起到抑制作用，降低復(fù)發(fā)率[20]。另外本研究結(jié)果顯示，兩組治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示達(dá)菲林與腹腔鏡術(shù)作用于機(jī)體安全性好。

綜上所述，達(dá)菲林聯(lián)合腹腔鏡術(shù)對EMT的臨床效果顯著，能夠明顯降低機(jī)體的性激素水平、血管生長因子、血管生成素及其受體相關(guān)因子的表達(dá)水平，提高EMT患者的臨床治療效果，為臨床研究提供了一定思路。

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（收稿日期：2018-09-11? 本文編輯：金? ?虹）