維持性血液透析合并高尿酸血癥患者的臨床治療研究進展

彭婷 劉玲

[摘要]腎功能不全是導致高尿酸血癥的危險因素，研究顯示高尿酸血癥易導致血管內(nèi)皮功能障礙。對于維持性血液透析伴高尿酸血癥患者，由于藥物副作用及治療效果不確切，目前尚無規(guī)范化的臨床治療標準，導致臨床上治療方案各異。為此，本研究就維持性血液透析合并高尿酸血癥患者的臨床治療進行綜述，為進一步指導相關(guān)治療提供建議。

[關(guān)鍵詞]血液透析;高尿酸血癥;內(nèi)皮功能;治療

[中圖分類號] R459.5? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2019）3（a）-0021-04

由于現(xiàn)代人群生活方式及飲食習慣的改變，高尿酸血癥發(fā)病率逐漸升高。腎臟是嘌呤排泄的主要途徑，慢性腎臟病患者尿尿酸排泄率降低，高尿酸血癥在腎病患者中尤為明顯，其中維持性血液透析患者因為定期透析的緣故，其血尿酸水平呈周期性變化。

近期多項研究提示，高尿酸血癥與血管內(nèi)皮功能障礙相關(guān)，內(nèi)皮功能障礙是終末期腎病患者發(fā)生心血管疾病的重要危險因素，降尿酸治療能否改善血管內(nèi)皮功能、降低患者死亡率，目前尚無定論。在一項包括10 000名慢性腎病患者的觀察性研究中，Tsai等[1]調(diào)查發(fā)現(xiàn)基線血清尿酸水平每增加1 mg/dl，總死亡率增加8%。最近兩項[2-3]對于維持性血液透析合并高尿酸血癥患者的臨床研究都提示非布司他降尿酸治療可改善維持性血液透析合并高尿酸血癥患者的內(nèi)皮功能障礙，降低血清尿酸水平和氧化應(yīng)激。Manal等[4]所做的一項薈萃分析提示別嘌醇降尿酸治療對慢性心力衰竭和慢性腎病患者的內(nèi)皮功能改善有統(tǒng)計學意義，而在2型糖尿病患者中則無統(tǒng)計學意義。但一項大規(guī)模和全面的孟德爾隨機分析[5]提示血清尿酸是痛風發(fā)展的原因，但未能證明尿酸鹽與血壓、冠心病、缺血性腦卒中、心力衰竭或腎功能標志之間的因果關(guān)系。而由于血液透析患者用藥副作用及治療效果不確切等多方面因素，針對該類患者的高尿酸血癥目前尚無統(tǒng)一治療標準。本研究旨在探討關(guān)于維持性血液透析合并高尿酸血癥患者臨床治療的意義及治療方案的選擇。

1病因及相關(guān)機制

1.1高尿酸血癥病因

近年來，高尿酸血癥的遺傳學研究較前已取得很大進展，對血清尿酸的全基因組關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)確定了影響血清尿酸水平的28個位點[6]。對血清尿酸的最大遺傳效應(yīng)來自編碼尿酸轉(zhuǎn)運體的基因，這些轉(zhuǎn)運體通過腎臟和（或）腸道排出尿酸。有研究提示[7]尿酸轉(zhuǎn)運體1（URAT-1）是由SCL22A12編碼的腎轉(zhuǎn)運體，ABCG 2是一種同時表達于腸道和腎臟的尿酸轉(zhuǎn)運體。高尿酸血癥可由嘌呤攝入過多、內(nèi)源性過量分泌或主要由腎臟和消化排泄不足所致。

1.2高尿酸血癥與心血管事件的機制

高尿酸血癥與心血管事件的相關(guān)機制尚不清楚，但可能包括黃嘌呤氧化酶所產(chǎn)生的氧化應(yīng)激，黃嘌呤氧化酶是一種催化尿酸[8-9]形成的酶。其他解釋是與直接導致內(nèi)皮功能障礙[10]、低度炎癥與尿酸鹽和痛風石[11]的增加有關(guān)。

2治療

治療主要包括非藥物治療及藥物治療，非藥物治療主要通過飲食控制完成，本研究主要探討藥物治療，而促進尿酸排泄相關(guān)藥物不適用于本研究人群，故暫不予以討論。

2.1別嘌醇

2.1.1一般特性? 別嘌醇為次黃嘌呤類似物，通過與次黃嘌呤、黃嘌呤競爭性地和黃嘌呤氧化酶結(jié)合，減少尿酸生成。別嘌醇治療效果上僅對還原型黃嘌呤氧化酶有效，且別嘌醇的活性代謝產(chǎn)物羥嘌呤醇主要經(jīng)腎臟排泄，在腎功能不全患者可出現(xiàn)積聚，導致較普通人群發(fā)生變態(tài)反應(yīng)風險增高。在腎功能中重度不良患者中，為避免不良反應(yīng)，可能需要減少別嘌醇的劑量，有時導致血尿酸水平控制不佳。

2.1.2臨床分析? George等[12]發(fā)現(xiàn)，別嘌醇與改善的內(nèi)皮功能之間存在陡峭的劑量-反應(yīng)關(guān)系，這種關(guān)系主要歸因于別嘌醇降低血管氧化應(yīng)激的能力，而不是降低尿酸水平。一項大樣本（6252例）多中心的臨床研究發(fā)現(xiàn)，在沒有心血管疾病（cardiovascular diseases，CVD）病史的相對健康患者中，別嘌醇可以幫助保護尚未進行晚期CVD的血液透析患者中CVD的進展或發(fā)作[13]，因此，別嘌醇可以在CVD進展早期階段的關(guān)鍵步驟中發(fā)揮潛在的有益效果。

2.1.3藥物代謝及劑量? 尿酸鹽與尿素一樣都是一種小分子化合物，在每次高分子量時都可以通過透析去除大部分。這意味著在每次透析過程之后，患者將從低循環(huán)血清尿酸開始重新累積，而別嘌醇本身也可通過透析除去。有研究提示[14]對于間歇性血液透析患者建議別嘌醇起始劑量為100 mg（透析后隔日使用），對于每日透析的患者，透析后可追加50%的劑量。另一項關(guān)于對透析患者高尿酸血癥別嘌醇最佳劑量的研究顯示，如果尿酸顯著減少是臨床目的，那么300 mg可能是一個合理劑量[15]，因為較低劑量的別嘌呤醇不太可能對尿酸鹽水平有顯著影響，且口服該劑量過程中未見明顯不良反應(yīng)。但該實驗是一個小樣本實驗，不能指導臨床用藥，仍需進行設(shè)計嚴謹?shù)拇髽颖玖繉嶒炦M一步探討對于透析患者高尿酸治療的最佳劑量。

2.2非布司他

2.2.1一般特性? 慢性腎臟?。–KD）患者治療高尿酸血癥的主要挑戰(zhàn)是出現(xiàn)與腎功能不全相關(guān)的藥物副作用。非布司他對氧化型及還原型的黃嘌呤氧化酶均有抑制作用，降尿酸作用強于別嘌醇，現(xiàn)作為別嘌醇的替代治療被廣泛應(yīng)用于臨床高尿酸血癥治療。Hira等[16]進行的關(guān)于非布司他群體藥代動力學分析和治療分析顯示，嚴重的腎功能不全對非布司他的藥代動力學參數(shù)無影響。Mukoyoshi等[17]的研究也提示非布司他主要通過尿苷二磷酸葡醛酸轉(zhuǎn)移酶和細胞色素P450s在肝臟代謝成無活性的葡萄糖醛酸鹽，并通過肝臟和腎臟共同排泄，對嚴重腎功能不全無需改變劑量，更有利于血尿酸水平的控制，但對于維持性血液透析（HD）患者的用藥尚未進行足夠詳細的檢查，故對于維持性血透患者的臨床用藥仍需大量臨床研究的證實。

2.2.2臨床分析? 血流介導的血管擴張（flow mediated dilatation，F(xiàn)MD）是評估內(nèi)皮功能障礙最廣泛使用的技術(shù)，Tsuruta等[18]所進行的一項臨床隨機試驗結(jié)果提示非布司他組治療4周后FMD明顯升高。FMD應(yīng)用在技術(shù)上具有挑戰(zhàn)性，Yilmaz等[19]所做的多元回歸分析提示非對稱性二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine，ADMA）也可以被認為是CKD患者FMD的獨立決定因素，ADMA可以獨立確定內(nèi)皮功能障礙，該研究顯示維持性血液透析患者的血清ADMA水平與健康對照組相比增加。Alshahawey等[2]所做的一項隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)服用非布司他2個月的患者血清ADMA水平明顯下降，提示非布司他可能在改善血液透析患者內(nèi)皮功能障礙方面發(fā)揮作用。

2.2.3藥物代謝及劑量? 由于非布司他對血漿蛋白如白蛋白具有較高的親和力（>98%），所以很難通過腎臟排出或透析膜透析，是具有不依賴透析的藥物動力學的藥物，對維持透析患者穩(wěn)定的高尿酸血癥管理是有用的。盡管有一些報告[14]提示對于透析患者可使用非布司他80 mg/d，但目前因為缺乏試驗證據(jù)而沒有FDA審核通過的推薦劑量。

2.3托匹司他

2.3.1一般特性? 托匹司他與非布司他結(jié)合位點相同，但該藥物100%從肝臟代謝，代謝產(chǎn)物由膽汁排泄，對腎臟安全性較高。

2.3.2臨床分析? Mitsuboshi等[20]的研究提示對于維持性血液透析患者，在非布司他10 mg/d劑量血尿酸控制不佳時轉(zhuǎn)換為托匹司他40 mg/d，可能會充分降低血清尿酸水平，且在試驗觀察的16個月里未見明顯副作用。但目前該藥在我國尚未上市，故缺乏針對我國人群的大數(shù)據(jù)研究。

2.4其他

2.4.1尿酸氧化酶? 尿酸氧化酶可催化尿酸分解為尿囊素，尿囊素分子量更小、水溶性更高，更易于通過腎臟排出體外，從而達到降低尿酸的目的。尿酸酶廣泛存在于自然界的多個物種體內(nèi)，但有研究提示[21]人的尿酸酶基因編碼33和187位精氨酸密碼子無義突變成終止密碼子，故人體不能合成有活性的尿酸酶。目前作為生物制劑的尿酸酶主要來源于黃曲霉和哺乳動物，其可分為非重組氧化酶和重組氧化酶兩類。非重組氧化酶因易誘發(fā)變態(tài)反應(yīng)，臨床耐受性差，現(xiàn)已被淘汰使用;而重組尿酸氧化酶作為現(xiàn)階段臨床使用的尿酸分解藥物，主要包括黃曲霉尿酸氧化酶（rasburicase，拉布立酶）及聚乙二醇化重組尿酸氧化酶（gloticase，培戈洛酶）。但目前尚無維持性血液透析合并高尿酸血癥患者使用拉布立酶的臨床研究，故不作為常規(guī)治療方案推薦，需進一步標準的大數(shù)據(jù)研究證實其療效、副作用及其經(jīng)濟效益。

2.4.2氯沙坦? 氯沙坦經(jīng)羧化作用形成活性代謝產(chǎn)物E-3174及其他一些無活性產(chǎn)物，其中氯沙坦本體是AⅡ與AT1受體結(jié)合的競爭性拮抗劑，E-3174為非競爭性拮抗劑，共同作用阻斷其收縮血管等作用。且氯沙坦可以通過抑制尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運體1（URAT1）活性促進尿酸排泄，明顯降低慢性腎病患者血尿酸水平，延緩腎臟病進展。有研究顯示[22]，對于維持性血液透析高尿性血癥合并高血壓患者，氯沙坦降尿酸治療及降壓治療均具有統(tǒng)計學意義，且副作用少，是治療尿毒癥血液透析患者高血壓的理想藥物。

2.4.3鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（sodium glucose transporter 2，SGLT2）抑制劑? SGLT2抑制劑是一類新型降糖藥物，通過抑制腎臟近端小管SGLT2對葡萄糖的重吸收而降低血糖。2015年T2DM恩格列凈心血管結(jié)局事件研究證實SGLT2抑制劑恩格列凈有心血管獲益之后，2017年ADA年會上發(fā)布了坎格列凈心血管安全性的研究——CANVAS研究[23-25]，同樣提示有心血管獲益。而SGLT2抑制劑能夠起到上訴作用，則由于其不僅能夠降低血糖，大量的臨床及基礎(chǔ)實驗證實，SGLT2抑制劑還能夠減輕體重，降低血壓，降低尿酸及尿蛋白水平，改善血脂異常等。故對于維持性血液透析合并高尿酸、糖尿病患者，其心血管疾病發(fā)病率明顯增高，可以使用降低心血管事件風險的藥物。但對于維持性血液透析患者，目前尚無大數(shù)據(jù)試驗明確提示可以降低心血管事件及死亡風險，故仍需進一步證實。

綜上所述，維持性血液透析患者發(fā)生高尿酸風險較普通人群明顯增高，而高尿酸血癥可能會導致心血管風險增高，故對于維持性血液透析患者，即使痛風發(fā)作較透析前明顯減少，仍需降尿酸治療。通過對上訴治療方案的對比，非布司他是首選治療方案，當非布司他控制效果不佳時，可轉(zhuǎn)換為托匹司他繼續(xù)治療。但對于臨床降尿酸治療的方案選擇需合并考慮療效、并發(fā)癥、副作用、經(jīng)濟效益等多方面因素，故對于維持性血液透析患者的降尿酸治療方案仍需依靠大數(shù)據(jù)臨床試驗進一步分析。

[參考文獻]

[1]Tsai CW，Chiu HT，Huang HC，et al.Uric acid predicts adverse outcomes in chronic kidney disease：a novel insight from trajectory analyse[J].Nephrol Dial Transplant，2018，33（2）：231-241.

[2]Alshahawey M，Shahin SM，Elsaid TW，et al.Effect of Febuxostat on the endothelial dysfunction in hemodialysis patients：a randomized，placebo-controlled，double-blinded study[J].Am J Nephrol，2017，45（5）：452-459.

[3]Yuki T，Kan K，Yukio T，et al.Febuxostat improves endothelial function in hemodialysis patients with hyperuricemia：a randomized controlled study[J].Hemodialysis Int，2015，19（4）：514-520.

[4]Alem MM.Allopurinol and Endothelial function：a systematic review with Meta-analysis of randomized controlled trials[J].Cardiovasc Ther，2018，36（4）：e12432.

[5]Keenan T，Zhao W，Rasheed A，et al.Causal assessment of serum uratelevels in cardiometabolic diseases through a mendelian randomization study[J].J Am Coll Cardiol，2016，67（4）：407-416.

[6]K■ttgen A，Albrecht E，Teumer A，et al.Genome-wide association analyses identify 18 new loci associated with serum urate concentrations[J].Nat Genet，2013，45（2）：145-154.

[7]Matsuo H，Nakayama A，Sakiyama M，et al.ABCG2 dysfunction causes hyperuricemia due to both renal urate underexcretion and renal urate overload[J].Sci Rep，2014，4（1）：3755.

[8]Richette P，Perez-Ruiz F，Doherty M，et al.Improving cardiovascular and renal outcomes in gout：what should we target？[J].Nat Rev Rheumatol，2014，10（11）：654-661.

[9]Okafor ON，F(xiàn)arrington K，Gorog DA.Allopurinol as a therapeutic option in cardiovascular disease[J].Pharmacol Ther，2017，172：139-150.

[10]Feig DI，Kang DH，Johnson RJ，et al.Uric acid and cardiovascular risk[J].N Engl J Med，2008，359（17）：1811-1821.

[11]Perez-Ruiz F，Martinez-Indart L，Carmona L，et al.Tophaceous gout and high level of hyperuricaemia are both associated with increased risk of mortality in patients with gout[J].Ann Rheum Dis，2014，73（1）：177-182.

[12]George J，Carr E，Davies J，et al.Highdose allopurinol improves endothelial function by profoundly reducing vascular oxidative stress and not by lowering uric acid[J].Circulation，2006，114（23）：2508-2516.

[13]Tsuruta Y，Nitta K，Akizawa T，et al.Association between allopurinol and mortality among Japanese hemodialysis patients：results from the DOPPS[J].Int Urol Nephrol，2014，46（9）：1833-1841.

[14]Vargas-Santos AB，Neogi T.Management of gout and hyperuricemia in CKD[J].Am J Kidney Dis，2017，70（3）：422-439.

[15]Keenan RT，O′Brien WR，Lee KH，et al.Prevalence of contraindications and prescription of pharmacologic therapies for gout[J].Am J Med，2011，124（2）：155-163.

[16]Hira D，Chisaki Y，Noda S，et al.Population pharmacokinetics and therapeutic efficacy of febuxostat in patients with severe renal impairment[J].Pharmacology，2015，96（1-2）：90-98.

[17]Mukoyoshi M，Nishimura S，Hoshide S，et al.In vitro drug-drug interaction studies with febuxostat，a novel non-purine selective inhibitor of xanthine oxidase：plasma protein binding，identification of metabolic enzymes and cytochrome P450 inhibition[J].Xenobiotica，2008，38（5）：496-510.

[18]Tsuruta Y，Kikuchi K，Tsuruta Y，et al.Febuxostat improves endothelial function in hemodialysis patients with hyperuricemia：a randomized controlled study[J].Hemodial Int，2015，19（4）：514-520.

[19]Yilmaz MI，Saglam M，Caglar K，et al.The determinants of endothelial dysfunction in CKD：oxidative stress and asymmetric dimethylarginine[J].Am J Kidney Dis，2006，47（1）：42-50.

[20]Mitsuboshi S，Yamada H，Nagai K，et al.Comparison of clinical advantage between Topiroxostat and Febuxostat in hem-odialysis patients[J].Biol Pharm Bull，2017，40（9）：1463-1467.

[21]Wu XW，Lee CC，Muzny DM，et al.Urate oxidase：primary structure and evolutionary implications[J].Proc Natl Acad Sci USA，1989，86（23）：9412-9416.

[22]劉麗秋，趙震霄，趙秀珍.氯沙坦治療尿毒癥血液透析病人高血壓的臨床研究[J].青島大學醫(yī)學院學報，2001，37（4）：20.

[23]Zinman B，Wanner C，Lachin JM，et al.Empagliflozin，cardiovascular outcomes，and mortality in type 2 diabetes[J].N Engl J Med，2015，373（22）：2117-2128.

[24]Neal B，Perkovic V，Mahaffey KW，et al.Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2diabetes[J].N Engl J Med，2017，377（7）：644-657.

[25]Mahaffey KW，Neal B，Perkovic V，et al.Canagliflozin for primary and secondary prevention of cardiovascular events：results from the CANVAS program （Canagliflozin cardiovascular assessment study）[J].Circulation，2018，137（4）：323-334.

（收稿日期：2018-08-29? 本文編輯：祁海文）