間質(zhì)性肺疾病早診早治仍極具挑戰(zhàn)性

潘鋒

間質(zhì)性肺疾病（ILD）是一組包含200多種不同程度累及肺間質(zhì)和肺泡腔的肺部疾病總稱。近年來，我國ILD患病率逐年上升，但對ILD，公眾和醫(yī)生認(rèn)知率低，漏診率和誤診率高，特別是基層，ILD漏診誤診情況更為嚴(yán)重。在2018年11月17日于北京舉行的“2018朝陽國際醫(yī)學(xué)大會”上，國家呼吸疾病臨床研究中心、中日友好醫(yī)院呼吸與危重醫(yī)學(xué)科代華平教授在題為《我國間質(zhì)性肺疾病發(fā)病及診治情況》的學(xué)術(shù)報告中指出，目前ILD診斷還比較困難，ILD臨床早診早治仍極具挑戰(zhàn)性。提高我國ILD診療和疾病全程管理水平，對促進(jìn)呼吸學(xué)科發(fā)展具有重要意義。

ILD患者逐年增加

代華平教授首先介紹說，由于ILD十分復(fù)雜，診斷要求技術(shù)條件比較高，因此目前還缺乏準(zhǔn)確的ILD自然人群患病率和發(fā)病率等流行病學(xué)資料，這也是ILD早診早治比較困難的原因之一。目前我國ILD流行病學(xué)資料多來源于多中心或單中心對住院患者的回顧性研究資料分析，其中包括由中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會間質(zhì)性肺疾病學(xué)組（CMA-CTS）組織的“10家教學(xué)醫(yī)院1990年至2003年ILD住院病人調(diào)查”，北京朝陽醫(yī)院單中心完成的“2000年至2012年間質(zhì)性肺疾病譜變遷”研究，上海市肺科醫(yī)院完成的“CTD- ILD臨床特征研究”以及重慶5個中心完成的“重慶ILD診治現(xiàn)狀”和天津10個中心完成的“天津ILD診治現(xiàn)狀”研究等。來自10個教學(xué)醫(yī)院的多中心研究和朝陽醫(yī)院單中心的調(diào)查都顯示，ILD年住院患者占呼吸患者或全院患者的比例都在逐年增加。如來自北京協(xié)和醫(yī)院、北京朝陽醫(yī)院等的調(diào)查，ILD患者占住院患者比例明顯增加。

代華平教授介紹，ILD是一組主要累及肺間質(zhì)和肺泡腔，導(dǎo)致肺泡-毛細(xì)血管功能單位喪失的彌漫性肺疾病的總稱，特發(fā)性間質(zhì)性肺疾?。↖IP）是一種病因不明的間質(zhì)性肺炎，是ILD疾病譜中的一組疾病，主要表現(xiàn)為彌漫性肺泡炎、肺泡單位結(jié)構(gòu)紊亂和肺纖維化。而特發(fā)性肺纖維化（IPF）則是IIP中最重要的一種類型。

ILD疾病譜調(diào)查顯示多中心與單中心分布類型有所不同。來自1990年至2003年10家教學(xué)醫(yī)院多中心研究分析了2764例ILD患者，其中IPF占25%，結(jié)締組織病相關(guān)性間質(zhì)性肺?。–TD-ILD）占15%，其他類型占51%。2000年到2012年朝陽醫(yī)院單中心研究分析了2615例ILD患者，顯示IIP逐年下降，但CTD- ILD逐年上升，這是由于IIP并不是沒有原因，而是還沒有找到確切原因。近年來，隨著檢測診斷技術(shù)的進(jìn)步，更多的IIP得到明確診斷。1999年1月到2013年1月，上海市肺科醫(yī)院開展ILD單中心回顧性研究，納入住院診斷ILD患者2678例，其中CTD-ILD達(dá)占67%，CTD-ILD中較為確定的結(jié)締組織疾病占28%，其他不分類確定的占72%。

代華平教授總結(jié)分析認(rèn)為，上述對ILD疾病譜的多中心或單中心分析所得到的數(shù)據(jù)比較接近。如北京朝陽醫(yī)院1990年至2012年間診斷的2615例ILD，其中IPF占26.5%，CTD-ILD占24.1%;上海市肺科醫(yī)院1999年至2013年間診斷的2763例ILD，其中IPF占11.2%，CTD-ILD占26.6%～67%。全國10家教學(xué)醫(yī)院1990年到2003年間診斷的2678例ILD患者，其中IPF占25%，CTD-ILD占15%。天津地區(qū)10個中心2003年至2009年間診斷的804例ILD患者，其中IPF占24.5%，CTD-ILD占9.7%。總體來看，IPF約占間質(zhì)性肺疾病25%。

代華平教授說，ILD診斷要分步驟進(jìn)行，掌握診斷與鑒別診斷的技巧對提高ILD診斷水平至關(guān)重要。首先是通過病史、癥狀、體征、胸片、高分辨率CT（HRCT）、肺功能檢查等診斷是否為LID，然后進(jìn)行結(jié)締組織相關(guān)的化驗檢查，排除其他已知原因的 ILD，如家庭或職業(yè)環(huán)境暴露、結(jié)締組織病和藥物毒性。如果沒有明確病因，通過病史、體檢、胸片/HRCT等診斷是否為IIP。IIP有很多類型，胸部HRCT分為普通型間質(zhì)性肺炎（UIP）型和非UIP型，對疑似患者肺功能初步篩查之后進(jìn)行HRCT檢查必不可少，是確診IPF的必要手段，只有UIP型的IIP才是IPF，但在日常工作中HRCT往往被忽視。最后，當(dāng)HRCT影像輔助學(xué)檢查還無法確診時，需要請包括來自呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科、放射科、病理科、風(fēng)濕免疫科、胸外科在內(nèi)的多個學(xué)科討論，聯(lián)合會診對盡早確診和正確分型是有意義的。

IPF是慢性致死性疾病

代華平教授說，由于 IPF的總體患病人數(shù)較少，病因還未完全認(rèn)識清楚，臨床醫(yī)生經(jīng)驗有限，因此很多IPF常被誤診為慢阻肺、哮喘等疾病，IPF誤診和漏診現(xiàn)象較為普遍。為規(guī)范IPF診治，2016年CMA-CTS修訂了《特發(fā)性肺纖維化診斷與治療中國專家共識》，將IPF定義為慢性進(jìn)行性纖維化性間質(zhì)性肺炎，僅發(fā)生于肺臟，HRCT或病理表現(xiàn)為UIP，IPF病因不明。IPF的臨床特征是呼吸困難、咳嗽、乏力、咯血、胸痛;IPF超過半數(shù)可見杵狀指（趾）。終末期患者可出現(xiàn)發(fā)紺、肺動脈高壓、肺心病和右心功能不全的征象。IPF臨床上起病隱匿，男性發(fā)病多于女性，多見中年和老年，主要是吸煙人群。由于IPF進(jìn)行性加重呼吸困難的和肺功能惡化，因此預(yù)后較差。胸部HRCT 是診斷 IPF 的必要手段，組織病理學(xué)聯(lián)合HRCT分型是重要的診斷依據(jù)。

代華平教授特別強(qiáng)調(diào)了IPF早診早治的重要性。代華平教授說，IPF是一種慢性進(jìn)展性致死性疾病，但患者的自然病程和預(yù)后與疾病診斷早晚有很大關(guān)系。IPF患者生存分析研究顯示，以確診時間為起點，IPF患者中位存活期為36個月，1年、2年和5年生存率分別為 59%、53%、36%;以發(fā)病時間為起點，IPF患者中位存活期為85個月，1年、2年和5年生存率分別為88%、78%、55%，說明早期診斷IPF是十分重要的。另外，杵狀指、肺動脈高壓（PAH）的IPF預(yù)后最差，合并感染或靜脈血栓栓塞癥（VTE）是IPF死亡的獨(dú)立危險因素。

代華平教授說，IPF治療需要綜合治療與全程管理。非藥物治療方面，《專家共識》肯定了戒煙、氧療、肺康復(fù)等的重要作用，如IPF患者死亡風(fēng)險高，有條件者可進(jìn)行肺移植。藥物治療方面要酌情使用吡非尼酮、尼達(dá)尼布，抗酸制劑、NAC。吡非尼酮能夠顯著地延緩用力肺活量（FVC）下降速率，可能在一定程度上降低死亡率;尼達(dá)尼布能夠顯著地減少 IPF 患者 FVC 下降的絕對值，一定程度上緩解疾病進(jìn)程。不再推薦使用Pred+ Aza+ NAC，華法林等。IPF急性加重期治療可酌情加大激素使用量。在姑息治療方面，IPF患者多伴肺動脈高壓、胃食管反流等多種合并癥，增加了死亡風(fēng)險，因此要加強(qiáng)合并癥治療，同時要對癥治療，預(yù)防感染和流感，改善患者生存質(zhì)量，加強(qiáng)患者教育。IPF疾病進(jìn)展期需加強(qiáng)監(jiān)測，每4個月到6個月或更短間隔的監(jiān)測;呼吸衰竭可使用無創(chuàng)通氣，由于IPF進(jìn)展不推薦使用機(jī)械通氣。IPF全程管理過程中要建立良好的醫(yī)患關(guān)系，指導(dǎo)患者制定教育和康復(fù)計劃，幫助患者改善生活質(zhì)量。

提升ILD規(guī)范診治能力

代華平教授說，ILD由于復(fù)雜多樣，早期并未得到關(guān)注，2000年后才逐漸開始得到臨床重視。2001年CMA-CTS成立后對推動ILD規(guī)范化診療起到了積極作用，加入學(xué)組的成員越來越多，目前已覆蓋我國絕大多數(shù)省份。2017年10月，學(xué)組在北京召開了間質(zhì)性肺病國際學(xué)術(shù)會議，促進(jìn)了我國ILD的國際學(xué)術(shù)交流。近年來，學(xué)組積極推動ILD規(guī)范診治和診治能力提升，組織專家制定了一系列中國ILD相關(guān)指南或?qū)＜夜沧R。包括2002年發(fā)布的《特發(fā)性肺纖維化診斷與治療指南（草案）》，2002年發(fā)布的《支氣管肺泡灌洗液細(xì)胞檢測技術(shù)規(guī)范》，2016年發(fā)布的《特發(fā)性肺纖維化診斷與治療中國專家共識》，2018年中國醫(yī)師協(xié)會風(fēng)濕免疫科醫(yī)師分會風(fēng)濕病相關(guān)肺血管/間質(zhì)病學(xué)組（CDMA）發(fā)布的《中國結(jié)締組織疾病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病診斷和治療專家共識》和2018年發(fā)布的《粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子治療自身免疫性肺泡蛋白沉積癥專家共識》。《特發(fā)性肺纖維化急性加重（AE-IPF）診斷與治療專家共識》和《結(jié)節(jié)病診斷與治療專家共識》將于2019年發(fā)布。這些指南和專家共識的制定和發(fā)布，對于我國不同類型ILD的診斷和治療起到了指導(dǎo)和規(guī)范作用。同時，學(xué)組積極推動我國ILD研究體系的建立和研究能力提升，以國家重點研發(fā)計劃精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究重點專項——呼吸系統(tǒng)疾病專病隊列研究為契機(jī)開展ILD隊列研究，建立了規(guī)范的ILD研究體系，包括研究平臺、數(shù)據(jù)庫、樣本庫建設(shè)、臨床研究團(tuán)隊培養(yǎng)和開展多中心協(xié)作研究。

在中國醫(yī)師協(xié)會、中國醫(yī)師協(xié)會呼吸醫(yī)師分會等的支持下，2018年12月15日，“間質(zhì)性肺疾?。↖LD）規(guī)范化診療項目”項目在北京啟動，該項目旨在通過培育和發(fā)展ILD規(guī)范診療中心，提高醫(yī)院及醫(yī)生對以IPF為主的ILD的認(rèn)知和診療水平，促進(jìn)醫(yī)院雙向轉(zhuǎn)診與會診機(jī)制的完善，建立明確的轉(zhuǎn)診渠道，幫助患者盡快到達(dá)診療體系更為完善規(guī)范的中心就診，為患者提供高質(zhì)量醫(yī)療照護(hù)。作為項目的重要組成部分，中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、中日友好醫(yī)院、北京協(xié)和醫(yī)院、南京鼓樓醫(yī)院、上海市肺科醫(yī)院、四川大學(xué)華西醫(yī)院、廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院等7家醫(yī)院，首批被中國醫(yī)師協(xié)會認(rèn)定為“間質(zhì)性肺疾?。↖LD）診療中心”，疑似ILD患者到上述中心就診將極大地縮短確診時間，盡早接受到規(guī)范化治療，從而延緩疾病進(jìn)展，提高生活質(zhì)量。

代華平教授介紹說，首批7家ILD診療中心與呼吸?？漆t(yī)聯(lián)體間質(zhì)性肺疾病協(xié)作組，共同建立起了間質(zhì)性肺疾病協(xié)作網(wǎng)絡(luò)，將在更廣的范圍內(nèi)為ILD患者提供診治指導(dǎo)和醫(yī)療照護(hù)。中心也是ILD診治平臺規(guī)范建設(shè)的示范項目和ILD專業(yè)隊伍的培養(yǎng)基地，中心將通過國家級、區(qū)域級學(xué)習(xí)培訓(xùn)班、巡講、網(wǎng)絡(luò)直播、參訪、點對點多學(xué)科討論等多種方式，普及推廣ILD知識和診療技術(shù)，培養(yǎng)和發(fā)展更多的ILD診療中心，帶動更多省份ILD的診療和全程管理水平的提高，把ILD規(guī)范化診療輻射到全國各級醫(yī)院。隨著首批7家ILD診療中心的成立，以這些中心為核心的ILD規(guī)范化診療培訓(xùn)項目也即將陸續(xù)開展，逐步形成“以點帶面”的教學(xué)網(wǎng)絡(luò)，從而培育更多區(qū)域的規(guī)范化ILD診療中心，輻射更偏遠(yuǎn)地區(qū)，繼而帶動我國診療水平的均衡發(fā)展，促進(jìn)區(qū)域ILD的規(guī)范化診療和早診早治，降低誤診率和漏診率。

重癥哮喘需個體化治療

北京醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會主任委員、中日醫(yī)院呼吸內(nèi)科主任林江濤教授在本屆論壇上作了題為《哮喘治療進(jìn)展：經(jīng)典治療與靶向選擇》的報告，介紹了《重癥哮喘診斷和處理中國專家共識（2017）》中的亮點。林江濤教授介紹，現(xiàn)在對重癥哮喘的定義遵循了兩個“基本點”，辨證統(tǒng)一了“重癥哮喘”與“難治性哮喘”的概念。專家共識高度概括了重癥哮喘的病理生理學(xué)特征，集百家之長提出了重癥哮喘的表型特征和分型標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步完善了重癥哮喘的診斷和評估程序，指出重癥哮喘管理的核心是個體化治療，結(jié)合國情提出了我國重癥哮喘的研究方向。

林江濤教授分別介紹了重癥哮喘的5個臨床表型的臨床特征和治療反應(yīng)性。一是早發(fā)、過敏性哮喘，其臨床特征是兒童、早發(fā)起病，有過敏性疾病病史及家族史，皮膚點刺試驗陽性，肺部感染病史，誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞等升高，炎癥的特異性靶向治療可能獲益。激素治療敏感。二是晚發(fā)、持續(xù)嗜酸性粒細(xì)胞炎癥哮喘，其臨床特征是成人晚發(fā)起病，起病時往往病情較重，有鼻竇炎、鼻息肉史，IL-5、IL-13等可升高，激素治療反應(yīng)不佳。三是頻繁急性發(fā)作哮喘，其臨床特征是患者有吸煙史，更差的哮喘控制水平，更低的生活質(zhì)量，痰嗜酸性粒細(xì)胞水平較高，肺功能減損較快。需要使用更多的激素治療。四是持續(xù)氣流受限哮喘，其臨床特征是成年起病，男性，有吸煙史和職業(yè)接觸等環(huán)境暴露;FEV1基線水平較低，慢性黏液高分泌狀態(tài)，持續(xù)的血、痰嗜酸性粒細(xì)胞炎癥，頻繁急性加重而缺乏ICS治療。需要使用更多的激素治療，包括OCS。五是肥胖相關(guān)哮喘，其臨床特征是FVC下降，更容易合并濕疹，胃食管反流病，少有鼻息肉病史，血清總IgE下降，需全身激素治療，日需短效β2受體激動劑依賴。重癥哮喘診斷和評估分四個步驟，明確哮喘診斷，明確是否屬于重癥哮喘，明確影響哮喘控制的共患疾病和危險因素，明確重癥哮喘的表型，實現(xiàn)個體化治療。

林江濤教授認(rèn)為，識別特定表型的意義一是有助預(yù)測疾病自然史，二是可能最終促成靶向治療或其他更有效的治療，根據(jù)特定表型選擇適宜的治療，可使患者獲益最大化，避免價格昂貴的生物治療和支氣管熱成型術(shù)造成的醫(yī)療費(fèi)用增加?；谙硇偷陌邢蛑委煂⒊蔀橹匕Y哮喘的研究熱點。生物靶向治療方面，針對高Th2表型患者的生物靶向治療藥物是哮喘新藥開發(fā)的熱點之一。

林江濤教授肯定了吸入性糖皮質(zhì)激素仍是經(jīng)典的哮喘治療方法，強(qiáng)調(diào)吸入性糖皮質(zhì)激素的使用原則是早期用藥、長期用藥和聯(lián)合用藥。長期用藥有助抑制氣道炎癥，控制癥狀，改善肺功能，降低氣道高反應(yīng)性，聯(lián)合用藥有利于中重度持續(xù)哮喘者癥狀改善?！缎掠⒏裉m醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的芬蘭的一項研究顯示，吸入性糖皮質(zhì)激素可降低哮喘的死亡與住院，研究顯示，吸入性糖皮質(zhì)激素的臨床益處在于改善肺功能，控制哮喘癥狀，降低哮喘發(fā)作的頻率，降低住院率，減少死亡率。

專家簡介

代華平，女，教授，博士生導(dǎo)師。國家呼吸疾病臨床研究中心、中日友好醫(yī)院呼吸與危重醫(yī)學(xué)科主任醫(yī)師。主持科技部重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金等項目多項，組織建立了我國較為完備的ILD臨床病例庫與生物樣本庫，開展多項ILD臨床表型與基因組學(xué)研究，主持制定《特發(fā)性肺纖維化診治中國專家共識》。