原發(fā)性甲狀腺鱗癌患者生存率影響因素的研究進(jìn)展

林史昂 張?jiān)嘛w 羅國(guó)慶 何若云

[摘要]原發(fā)性甲狀腺鱗狀細(xì)胞癌是一種罕見(jiàn)的疾病，目前并沒(méi)有相應(yīng)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。原發(fā)性甲狀腺鱗狀細(xì)胞癌患者的生存率不盡相同，并且不盡如人意。影響原發(fā)性甲狀腺鱗狀細(xì)胞癌患者生存率的因素成為近年來(lái)越來(lái)越多的學(xué)者關(guān)注的熱點(diǎn)。本文總結(jié)近年來(lái)該領(lǐng)域重要文獻(xiàn)的研究結(jié)果，探討原發(fā)性甲狀腺鱗狀細(xì)胞癌患者生存率的影響因素。

[關(guān)鍵詞]甲狀腺腫瘤;癌;鱗狀細(xì)胞癌;原發(fā)性

[中圖分類(lèi)號(hào)] R736.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）3（a）-0017-04

原發(fā)性甲狀腺鱗狀細(xì)胞癌（primary squamous cell carcinoma thyroid，PSCCT）是一種非常罕見(jiàn)的腫瘤，占所有甲狀腺腫瘤的1%以下[1-2]，頸部腫塊是最多的常見(jiàn)癥狀（60%），隨后為呼吸困難或吞咽困難（20%）和聲音改變（15%）[3]，而且這些患者的主要死因是繼發(fā)于直接入侵或壓迫氣管引起的呼吸系統(tǒng)干擾[4]。甲狀腺的鱗狀細(xì)胞癌（SCC）可以是甲狀腺原發(fā)性或繼發(fā)性疾病，也可能是由于相鄰病變的直接延伸或來(lái)自其他原發(fā)灶[1，3]的轉(zhuǎn)移，后者更常見(jiàn)[5]。因此，當(dāng)診斷出SCC時(shí)，在將惡性腫瘤作為SCC的臨床結(jié)局之前，必須考慮鄰近器官（食管、喉）發(fā)生腫瘤或代表原發(fā)性轉(zhuǎn)移性疾?。ǚ尾浚┑目赡苄浴SCCT的臨床特征和最佳治療策略由于其稀有性而界定不清[6]。近年來(lái)多數(shù)學(xué)者研究認(rèn)為PSCCT臨床特點(diǎn)及治療方案與甲狀腺未分化癌相似（anaplastic thyroid cancer，ATC）[7]。大多數(shù)已發(fā)表的文章報(bào)道了少數(shù)病例的經(jīng)驗(yàn)，沒(méi)有進(jìn)行全面和系統(tǒng)的綜述[8]。對(duì)于明確影響甲狀腺鱗癌患者生存率因素的研究一直是一個(gè)值得探討的問(wèn)題，本文將回顧既往文獻(xiàn)，探討甲狀腺鱗癌患者生存率的影響因素。

1年齡和性別

有資料顯示，PSCCT在女性中更常見(jiàn)，女性平均發(fā)病年齡為60歲。Neff等[9]的研究結(jié)果顯示，ATC好發(fā)于70歲左右的老年人。國(guó)外一項(xiàng)針對(duì)5538例甲狀腺癌患者的回顧性研究顯示，67%的ATC為老年患者，男女之比為1∶2.33[10]。此外，Kebebew等[11]對(duì)516例ATC患者進(jìn)行回顧性研究，結(jié)果顯示，ATC患者的男女之比為1∶2.01，年齡為15～95歲，平均年齡為71.3歲。有研究結(jié)果顯示，ATC患者的男女之比為1∶1.33，年齡為22～82歲，中位年齡為65歲，≥60歲者40例，占71.4%。與其他類(lèi)型甲狀腺癌不同的是，性別和年齡并不是影響患者預(yù)后的重要因素[12]。史業(yè)輝等[13]的研究也顯示，ATC男女比例接近1∶1，幾乎無(wú)男女差別，且多發(fā)于老年人，其研究病例中患者平均年齡為55歲，其中>40歲者的比例>88.9%，而且經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，年齡因素并不是影響患者預(yù)后的指標(biāo)。無(wú)文獻(xiàn)表明甲狀腺鱗癌患者的年齡及性別對(duì)其生存率有明確聯(lián)系。

2腫瘤來(lái)源

PSCCT的來(lái)源不確定，因?yàn)榧谞钕偃狈[狀上皮，目前有三種理論，具體如下。①胚胎巢理論認(rèn)為，鱗狀細(xì)胞來(lái)源于胚胎殘留物，如甲狀舌管、胸腺上皮和支氣管體[14];②化生理論認(rèn)為，環(huán)境刺激（炎癥和橋本氏甲狀腺炎）導(dǎo)致鱗狀化生[15];③去分化理論認(rèn)為現(xiàn)有的乳頭狀、濾泡狀、延髓和未分化甲狀腺癌分化為SCC[16]。同時(shí)，笪冀平等[17]發(fā)現(xiàn)，部分原發(fā)性甲狀腺鱗狀上皮癌伴有胸腺樣成分，其來(lái)自異位胸腺或腮裂囊殘留組織，預(yù)后較好。Shimaoka等[18]報(bào)道1例因甲狀腺乳頭狀癌復(fù)發(fā)而死亡的患者，尸檢證實(shí)合并有鱗癌。目前尚沒(méi)有研究表明腫瘤來(lái)源與PSCCT生存率存在必然的聯(lián)系，還有待進(jìn)一步研究。

3原發(fā)灶的大小

張俠等[19]回顧28例PSCCT時(shí)發(fā)現(xiàn)，原發(fā)灶小于6 cm患者，2年生存率為42.1%，5年生存率為31.6%，中位生存期達(dá)到20.2個(gè)月。經(jīng)Cox回歸模型多因素分析顯示，原發(fā)灶大小是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。孟剛等[20]的研究也提示，甲狀腺鱗癌的預(yù)后因素與原發(fā)灶大小有關(guān)，直徑越大則預(yù)后越差。腫瘤一旦侵犯食管及頸部大血管很難達(dá)到根治性切除，預(yù)后極差。Kim等[21]對(duì)121例韓國(guó)ATC患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示年齡<60歲、腫瘤<7 cm、受累程度越小是低死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Sugitani等[22]的研究結(jié)果則認(rèn)為，雖然大多數(shù)ATC患者死于局部病灶引起的癥狀，即使存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，如能有效控制ATC患者的局部癥狀也有利于提高患者的短期生存率。

綜上所述，腫瘤直徑的大小是影響PSCCT患者生存率的一個(gè)重要因素，雖然也有資料認(rèn)為是否伴頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及是否遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移對(duì)患者的生存率沒(méi)有多大的影響，但結(jié)合文獻(xiàn)數(shù)據(jù)來(lái)看，腫瘤直徑越大，生存率越低。部分研究認(rèn)為PSCCT病程短，進(jìn)展迅速，且腫瘤呈彌散浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，早期即有周?chē)鞴俚那址?，單純從腫瘤大小或是否肉眼全切難以決定該病的預(yù)后，該病的死亡原因主要是局部病灶難以控制，往往在未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)患者已經(jīng)死于局部病灶復(fù)發(fā)，因而有否轉(zhuǎn)移并非是決定預(yù)后的獨(dú)立因素。

4手術(shù)方式

目前尚無(wú)公認(rèn)的PSCCT標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但對(duì)于初診的患者，如果可以手術(shù)則多首選手術(shù)治療，甚至有學(xué)者認(rèn)為手術(shù)完整切除是治療本病的唯一機(jī)會(huì)[23]。手術(shù)方式根據(jù)手術(shù)切除范圍分為根治術(shù)、廣泛切除術(shù)和部分切除術(shù)3種。有研究顯示，對(duì)于ATC患者實(shí)施甲狀腺癌聯(lián)合根治術(shù)，可以延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間[24]。McIver等[25]認(rèn)為，不同的手術(shù)方式對(duì)ATC患者的預(yù)后并沒(méi)有影響。史業(yè)輝等[13]通過(guò)27例回顧也認(rèn)為根治術(shù)并不能增加患者的生存期。與此同時(shí)，大量證據(jù)表明手術(shù)范圍的擴(kuò)大并不提高ATC患者的存活率，反而可能增加手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生而影響生存質(zhì)量[26]。2010版NCCN指南也指出試圖徹底切除腫瘤的甲狀腺全切除術(shù)未被證明能延長(zhǎng)ATC患者的生存期，但除外腫瘤完全局限于甲狀腺或易于切除的組織內(nèi)的患者[24]。甚至有研究認(rèn)為[13]，術(shù)后是否有肉眼腫瘤殘余及切緣陰性與否，即手術(shù)的切除范圍也對(duì)患者的生存率沒(méi)有明顯的影響。

綜上所述，目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為手術(shù)的方式對(duì)甲狀腺鱗狀細(xì)胞癌患者的生存率沒(méi)有影響，有研究甚至認(rèn)為盲目擴(kuò)大手術(shù)范圍反而會(huì)因?yàn)樵黾有g(shù)后并發(fā)癥而不利于患者的生存質(zhì)量。筆者認(rèn)為，對(duì)于已發(fā)生局部侵犯的PSCCT患者不應(yīng)盲目追求徹底切除腫瘤，應(yīng)結(jié)合其他治療方式，治療效果可能會(huì)更好一些。

5是否放化療

除了手術(shù)，有部分學(xué)者提出放化療治療PSCCT。Simpson等[4]認(rèn)為術(shù)后輔助放射治療可提高患者生存率。并且有研究認(rèn)為，術(shù)后聯(lián)合放療可明顯延長(zhǎng)患者的存活時(shí)間，此種治療方式已成為PSCCT的常選治療方案[26]。然而，Zimmer等[23]認(rèn)為放化療對(duì)PSCCT無(wú)效，只有手術(shù)完整切除才是惟一可能治愈本病的手段。但近年來(lái)多數(shù)學(xué)者研究認(rèn)為PSCCT臨床特點(diǎn)及治療方案與甲狀腺未分化癌相近，即患者在接受腫瘤根治性或廣泛切除手術(shù)后輔以局部足量放療，可有效延長(zhǎng)患者生存期[9]。有意思的是，Cook等[27]也在對(duì)甲狀腺鱗狀細(xì)胞癌的研究中發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期生存的患者均為手術(shù)完整切除瘤灶并行術(shù)后放療治療的患者。除此之外，有學(xué)者認(rèn)為放療既可以單獨(dú)作為一種姑息治療方式，也可以在術(shù)前或術(shù)后進(jìn)行輔助治療，以延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間[28]。當(dāng)晚期腫瘤巨大或已侵犯大血管而無(wú)法進(jìn)行手術(shù)時(shí)放療可作為姑息性治療，曾有國(guó)內(nèi)學(xué)者報(bào)道1例心臟轉(zhuǎn)移的PSCCT患者對(duì)放療敏感[29]，但放療對(duì)PSCCT遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶的效果仍待進(jìn)一步的觀察。雖然，一些報(bào)道稱(chēng)甲狀腺鱗狀細(xì)胞癌具有抗放射性[30]，但放療對(duì)于提高PSCCT的生存率還是值得肯定的。

術(shù)后是否常規(guī)給予化療在國(guó)際上仍存在較大爭(zhēng)議，部分學(xué)者[29]堅(jiān)持認(rèn)為化療效果并不滿意，不良反應(yīng)大，不建議常規(guī)使用。同時(shí)有學(xué)者認(rèn)為甲狀腺鱗癌惡性程度高，病程進(jìn)展快，常在出現(xiàn)癥狀而就診時(shí)即屬晚期，手術(shù)切除機(jī)會(huì)少，且對(duì)放療、化療均不敏感。甚至有研究證實(shí)化療藥物包括順鉑、博來(lái)霉素、環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶、氮芥及長(zhǎng)春新堿并不能提高患者生存率，但化療藥物對(duì)甲狀腺鱗狀細(xì)胞癌的治療效果尚需進(jìn)一步研究。盡管目前多數(shù)學(xué)者不推薦對(duì)甲狀腺鱗狀細(xì)胞癌患者進(jìn)行化療，2010年NCCN指南也未推薦具體化療方案，但亦有學(xué)者[31]認(rèn)為在手術(shù)及放療的同時(shí)配合化療可使患者獲得更長(zhǎng)生存時(shí)間。

綜上所述，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為輔助性放療對(duì)患者的生存率是有影響的，化療對(duì)患者的生存率則無(wú)明顯影響。放化療對(duì)甲狀腺鱗狀細(xì)胞癌患者生存率的影響可能與甲狀腺鱗狀細(xì)胞癌的腫瘤分期有關(guān)，因?yàn)镾ugitani等[22]通過(guò)其研究顯示ⅣA期ATC患者進(jìn)行根治手術(shù)再聯(lián)合放療及化療并未顯示出額外的益處，而ⅣB期患者手術(shù)聯(lián)合放化療能明顯提高生存率。無(wú)論如何，爭(zhēng)論還在繼續(xù)。

6早期診斷的重要性

PSCCT是一種罕見(jiàn)的疾病，發(fā)現(xiàn)時(shí)多數(shù)已是晚期[32]，有文獻(xiàn)報(bào)道個(gè)別甲狀腺鱗癌患者術(shù)后生存時(shí)間較長(zhǎng)，但原因不清楚，也可能是病變?cè)缙谥蔥33]，而原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌必須經(jīng)過(guò)全面的臨床研究并排除直接侵犯鄰近器官或其他遠(yuǎn)處器官鱗狀細(xì)胞癌的轉(zhuǎn)移后才能確診[27]。目前，頸部彩超檢查對(duì)甲狀腺腫瘤的篩查和診斷是最常用的方法。有學(xué)者[34]認(rèn)為，為了排除在甲狀腺中轉(zhuǎn)移的鱗狀細(xì)胞癌的其他來(lái)源，例如頸部和胸部的計(jì)算機(jī)成像是必要的，所以，提高對(duì)甲狀腺鱗癌的認(rèn)識(shí)，早期發(fā)現(xiàn)、早期治療是提高生存率的關(guān)鍵。對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)應(yīng)采取積極態(tài)度，及早手術(shù)切除;注意對(duì)甲狀腺癌如乳頭狀癌患者的隨訪，以便及早發(fā)現(xiàn)其可能向惡性程度更高的方向轉(zhuǎn)變，及早治療。

7小結(jié)

如何提高甲狀腺鱗狀細(xì)胞癌患者的生存率是目前不斷探索的課題。甲狀腺缺乏鱗狀上皮細(xì)胞，故甲狀腺鱗狀細(xì)胞癌是一種極其罕見(jiàn)的甲狀腺惡性腫瘤，但其惡性程度卻不亞于甲狀腺未分化癌。經(jīng)過(guò)多年的研究與探討，其組織來(lái)源目前已具有較為統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。回顧文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，首先，年齡和性別不影響患者的生存率;其次，對(duì)于本病的治療，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為單一治療手段很難達(dá)到根治腫瘤的目的，積極的外科手術(shù)加術(shù)后放射治療是提高患者生存率最為有效的方式。但這并不意味著手術(shù)范圍越大，患者的生存率越高，盲目夸大手術(shù)范圍反而可能增加手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生而影響生存質(zhì)量。而且，從目前來(lái)看，輔助性放療對(duì)提高患者的生存率是得到大部分學(xué)者肯定的，而化療對(duì)患者生存率的影響仍有很大爭(zhēng)議。此外，腫瘤原發(fā)灶是影響患者生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，值得注意的是，腫瘤一旦侵犯食管及頸部大血管很難達(dá)到根治性切除，預(yù)后極差?？傊缙诎l(fā)現(xiàn)和根治性手術(shù)治療并輔以足量放療，是提高療效的最有效手段。但不可否認(rèn)，PSCCT的研究目前仍處于相對(duì)滯后狀態(tài)，需要更多的相關(guān)研究來(lái)進(jìn)一步明確其發(fā)病機(jī)制，以更好地指導(dǎo)臨床診斷和治療。同時(shí)，應(yīng)盡快制定一套科學(xué)的診斷模式，并探索全新的診斷方法以提高其早期檢出率。尋求更為有效的綜合治療方案也是極為重要，這與能否改善PSCCT的預(yù)后密切相關(guān)。

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（收稿日期：2018-08-06? 本文編輯：祁海文）