替羅非班在急性缺血性腦卒中合并高血糖患者血管內(nèi)治療中的安全性及有效性分析

溫超　李偉榮

【摘要】目的：探討急性腦梗死合并高血糖患者替羅非班聯(lián)合血管內(nèi)治療的臨床效果和安全性。方法：對比分析30例采用血管內(nèi)治療（包括動脈取栓術(shù)、中間導(dǎo)管吸栓或血管內(nèi)支架成形術(shù)）的急性腦梗死合并高血糖患者的臨床資料，分為替羅非班聯(lián)合雙抗（阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷）治療組（n=13例）及單純雙抗治療組（n=17例）。術(shù)后24小時行頭頸部CTA評估患者有無血管再閉塞;于術(shù)后3個月對照兩組的NIHSS評分評價神經(jīng)功能受損恢復(fù)情況，并采用TIMI出血標(biāo)準(zhǔn)，分析2組患者出血并發(fā)癥的發(fā)生率。結(jié)果：替羅非班組術(shù)后一周血管再閉塞比率顯著低于雙抗組;術(shù)后3個月替羅非班組NIHSS評分中位數(shù)顯著低于雙抗組;而聯(lián)合替羅非班治療組的急性腦梗死合并高血糖患者出血風(fēng)險并無明顯增加。結(jié)論：替羅非班聯(lián)合血管內(nèi)治療急性腦梗死合并高血糖，能降低血管的再閉塞率，出血風(fēng)險增加不明顯，可有效的改善患者的預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】替羅非班;血管內(nèi)治療;急性腦梗死;高血糖;臨床療效

高血糖可發(fā)生于20%～40%m的急性腦梗死患者中，多項研究結(jié)果證明高血糖與缺血性卒中的梗死面積大小、死亡率及血管再灌注后出血風(fēng)險的增加有關(guān)。目前rt-PA靜脈溶栓仍是急性缺血性腦卒中治療的首選方式，但其時間窗窄（4.5小時內(nèi)），血管再通率有限（46%），再閉塞率較高（14%～34%），且對大血管（直徑>2mm）閉塞療效欠佳。因此，基于多項實驗研究表明應(yīng)對急性缺血性腦卒中患者早期進(jìn)行血管內(nèi)治療。抗血小板藥的應(yīng)用是保證血管內(nèi)干預(yù)有效的基礎(chǔ)，但由于個體差異，目前尚無統(tǒng)一的用藥方案。替羅非班是非肽類血小板糖蛋白（platelet glycoprotein，GP）Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，通過競爭性抑制纖維蛋白原與GPⅡb/Ⅲa受體的結(jié)合，阻止血小板的交聯(lián)及聚集，廣泛應(yīng)用于冠脈介入的治療。近年來，GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑在治療缺血性腦卒中的應(yīng)用備受關(guān)注。因此，本研究通過對比分析，著重探討替羅非班聯(lián)合血管內(nèi)治療急性腦梗死合并高血糖的療效及安全性。

1資料與方法

1.1一般資料 以2016年6月～2017年6月本科室收治的30例急性腦梗死伴高血糖患者為研究對象，入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）發(fā)病6 h內(nèi)入院;（2）美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分4分以上，25分以下;（3）有腦功能障礙持續(xù)301T12n以上，不能自行緩解。4）空腹血糖>6.1mmol/L或隨機(jī)血糖≥8mmol/L;5）患者或家屬對相關(guān)手術(shù)操作知情同意，并簽署同意書;6）凝血檢查顯示無出血傾向。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）存在血管內(nèi)治療禁忌證;2）既往3個月內(nèi)有頭顱創(chuàng)傷史或經(jīng)受重大手術(shù)者;3）血管內(nèi)治療過程中發(fā)現(xiàn)腦血管嚴(yán)重痙攣無法進(jìn)行操作者;4）解剖學(xué)異常且不適合行血管內(nèi)治療對患者。將入選患者根據(jù)是否使用替羅非班分為替羅非班組13例，該組患者于血管內(nèi)治療后即開始使用替羅非班治療，用法：替羅非班10mg靜推后以0.1 ug/kg/min的速度靜脈持續(xù)輸注24-48小時，術(shù)后24小時行頭顱CT，無出血予以雙抗治療（阿司匹林+氯吡格雷）;雙抗組17例，該組患者于術(shù)后24小時行頭顱CT，無出血予以雙抗治療（阿司匹林+氯吡格雷）。替羅非班組男7例，女6例;年齡44-78歲，平均（57.81±6.41）歲;癥狀發(fā)生到治療的時間為（5.03±2.07）h。雙抗組男11例，女6例;年齡45～76歲，平均（59.12±6.73）歲;癥狀發(fā)生到治療的時間為（5.19±2.77）h。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>005），具有可比性。

1.2血管內(nèi)治療方法 1）動脈取栓術(shù);2）中間導(dǎo)管吸栓;3）血管內(nèi)支架成形術(shù)。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1臨床療效評價：1）術(shù)后一周行頭顱CTA檢查，明確是否存在血管再閉塞，計算血管再閉塞比率;2）神經(jīng)功能評分：治療3月后，采用NIHSS評分評價患者神經(jīng)功能受損程度，評分越高則病情越嚴(yán)重，為療效判斷的重要指標(biāo)。

1.3.2出血評價：出血評價采用TIMI標(biāo)準(zhǔn)。1）大出血：顱內(nèi)出血或臨床可見出血（包括影像學(xué)診斷），伴血紅蛋白下降>50g/L;2）小出血：臨床可見出血（包括影像學(xué)診斷），伴血紅蛋白下降30～50g/L;3）輕微出血：臨床可見出血（包括影像學(xué)診斷），伴血紅蛋白下降<30g/L。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）表示，比較采用t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示;比較采用卡方檢驗;P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1血管再閉塞率比較 替羅非班組血管再閉塞率較雙抗組低，13例患者中有1例出現(xiàn)責(zé)任血管再閉塞，再閉塞率為7.69%;雙抗組17例患者，3人存在責(zé)任血管再閉塞，再閉塞率為17.6%;兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.2神經(jīng)功能評分對比 2組治療前NIHSS評分對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.79，P>0.05），術(shù)后即刻兩組NIHSS評分較治療前均有不同程度降低，差異具統(tǒng)計學(xué)意義。術(shù)后3個月替羅非班組較雙抗組NIHSS評分更低，差異具統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.21，P<0.05見表1）。

2.3出血并發(fā)癥對比 兩組對比，出血發(fā)生率無明顯差異（30.8%vs23.5%，P>0.05）。其中多為鼻出血、牙齦出血、結(jié)膜出血、血尿等小出血。替羅非班組出現(xiàn)出血并發(fā)癥共4例，其中小出血3例，顱內(nèi)出血1例。雙抗組出現(xiàn)出血并發(fā)癥4例，其中小出血3例，顱內(nèi)出血1例。

3討論

急性缺血性腦卒中合并高血糖是常見的臨床現(xiàn)象，約2/3的患者入院時合并高血糖或既往患有糖尿病。研究表明，伴高血糖的急性缺血性腦卒中患者的NIHSS評分顯著高于正常血糖組患者，而基本治愈率較低，合并感染、心臟不良事件顯著高于正常血糖組。血糖每上升1mmol/L，90天內(nèi)死亡率增加2%。目前關(guān)于急性缺血性卒中患者進(jìn)行靜脈溶栓的安全性研究表明，高血糖可成為溶栓后癥狀性出血的獨(dú)立危險因素。Wahlgren等研究表明急性缺血性腦卒中患者溶栓前血糖>11.1 mmol/L，溶栓后癥狀性出血的發(fā)生率高達(dá)25%。目前高血糖導(dǎo)致急性缺血性腦卒中患者溶栓后出現(xiàn)癥狀性出血的機(jī)制尚不明確，有研究指出，高血糖可能通過破壞血管內(nèi)皮導(dǎo)致血液滲出;抑或通過破壞血腦屏障促進(jìn)出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生。另有研究表明，長期的高血糖能夠顯著增加血液黏度，促進(jìn)纖維蛋白原的水平升高，從而引起細(xì)小動脈血管狹窄、閉塞，導(dǎo)致腦灌注量減少，促使腦梗死進(jìn)展。在臨床上高血糖作為急性缺血性腦卒中預(yù)后預(yù)測因素尚未得到充分評價。因此，本文探討急性缺血性腦卒中合并高血糖患者應(yīng)用替羅非班聯(lián)合血管內(nèi)治療的臨床效果和安全性。在本研究中，替羅非班組13例患者中有1例出現(xiàn)責(zé)任血管再閉塞，再閉塞率為7.69%，較雙抗組17.6%顯著降低。而從出血轉(zhuǎn)化方面來看，替羅非班組的出血轉(zhuǎn)化率較雙抗組稍高，兩者對比無顯著統(tǒng)計學(xué)差異。

研究顯示，急性動脈閉塞的患者，早期行血管內(nèi)治療可以使患者實現(xiàn)治療啟動迅速，較高血管再通率及較低病死率等優(yōu)點(diǎn)。但血管內(nèi)治療也存在一定的局限性，如直接損傷血管內(nèi)皮，易致已開通的血管發(fā)生再閉塞等。因而《中國急性缺血性卒中早期血管內(nèi)介入診療指南》建議：為減少再閉塞的風(fēng)險，術(shù)中至術(shù)后可經(jīng)靜脈推注替羅非班進(jìn)行治療。Baik等研究大腦中動脈閉塞的患者靜脈溶栓后動脈注入替羅非班，結(jié)果示40分鐘后原閉塞血管內(nèi)血流速度明顯增快，且無患者出現(xiàn)出血。我們的研究也得出相同的結(jié)果。Suh等應(yīng)用血管內(nèi)治療聯(lián)合替羅非班，研究指出在11例患者中8例實現(xiàn)血管再通，僅有2例出現(xiàn)無癥狀性顱內(nèi)出血。在本研究中，術(shù)后3個月替羅非班組較雙抗組NIHSS評分更低，說明替羅非班與阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療相比，可顯著改善急性缺血性腦卒中合并高血糖患者的臨床預(yù)后，改善患者神經(jīng)功能缺損癥狀，提高日常生活能力。

總之，本研究結(jié)果表明替羅非班聯(lián)合血管內(nèi)治療血管再閉塞比率顯著降低;而術(shù)后90天NIHSS評分較雙抗組顯著降低;此外，聯(lián)合替羅非班治療組的急性腦梗死合并高血糖患者出血風(fēng)險也無明顯增加。但由于本研究樣本量小，且為單中心研究，故存在一定的局限性。今后需不斷積累病例，擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步探討是否需要在血管內(nèi)治療過程中及應(yīng)用替羅非班時嚴(yán)密監(jiān)測血糖水平，研究是否嚴(yán)格控制血糖能進(jìn)一步降低出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險，使患者能夠更好的從中獲益。