急性腦梗死患者血清ox-LDL、Lp-PLA2水平變化及臨床意義

洪衛(wèi)軍 黃琴

[摘要] 目的 觀察脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）及氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）在急性腦梗死（ACI）患者中的變化及其意義。 方法 選取2015年1月～2018年1月123例在浙江省臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）恩澤醫(yī)院就診的初發(fā)ACI患者為觀察組，另選取健康志愿者120例為對(duì)照組，對(duì)兩組患者入院即刻，入院后12、24、72 h時(shí)血清Lp-PLA2和ox-LDL水平進(jìn)行檢測(cè)。根據(jù)不同腦梗死嚴(yán)重程度，將觀察組患者分為重度腦梗死組（n = 34）、中度腦梗死組（n = 52）和輕度腦梗死組（n = 37），比較三組患者血清Lp-PLA2和ox-LDL水平。根據(jù)不同梗死面積，將觀察組患者分為大梗死組（n = 38）、中梗死組（n = 49）和小梗死組（n = 36），比較三組Lp-PLA2和ox-LDL水平變化。結(jié)果 觀察組患者入院即刻，入院后12、24、72 h時(shí)血清Lp-PLA2和ox-LDL水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;且隨著入院時(shí)間延長(zhǎng)，觀察組患者血清Lp-PLA2和ox-LDL水平呈先增后減趨勢(shì)。重度腦梗死組Lp-PLA2和ox-LDL水平較中度、輕度腦梗死組升高（P < 0.05），中度腦梗死組較輕度腦梗死組升高（P < 0.05）。大梗死組Lp-PLA2和ox-LDL水平較中、小梗死組升高（P < 0.05），中梗死組較小梗死組升高（P < 0.05）。 結(jié)論 ACI患者血清Lp-PLA2和ox-LDL水平顯著升高，可一定程度反映疾病嚴(yán)重程度，兩者可作為血清標(biāo)志物，在評(píng)估ACI的病情及預(yù)后中有積極意義。

[關(guān)鍵詞] 急性腦梗死;脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2;氧化低密度脂蛋白;預(yù)后

[中圖分類號(hào)] R743.33? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）02（b）-0072-04

[Abstract] Objective To observe the changes and significance of lipoprotein-associated phospholipase A2 （Lp-PLA2） and oxidized low density lipoprotein （ox-LDL） in patients with acute cerebral infarction （ACI）. Methods One hundred and twenty-three patients with initial ACI admitted in Taizhou Enze Medical Center （Group） Enze Hospital in Zhejiang Province from January 2015 to January 2018 were selected as the observation group， and 120 cases of healthy volunteers were selected as the control group. The levels of Lp-PLA2 and ox-LDL were detected immediately after admission and at 12， 24， 72 hours after admission. According to the severity of cerebral infarction， the patients in the observation group were divided into severe cerebral infarction group （n = 34）， moderate cerebral infarction group （n = 52） and mild cerebral infarction group （n = 37）. The serum levels of Lp-PLA2 and ox-LDL were compared among the three groups. According to different infarct size， the patients in the observation group were divided into large infarction group （n = 38）， middle infarction group （n = 49） and small infarction group （n = 36）. The changes of Lp-PLA2 and ox-LDL level were compared among the three groups. Results The serum levels of Lp-PLA2 and ox-LDL in the observation group were significantly higher than those in the control group at admission and 12， 24， 72 hours after admission， the differences were statistically significant （P < 0.05）. In addition， the serum Lp-PLA2 and ox-LDL levels in the observation group increased first and then decreased with the increase of admission time. The levels of Lp-PLA2 and ox-LDL in severe cerebral infarction group were higher than those in moderate and mild cerebral infarction group （P < 0.05）， and that in moderate infarction group was higher than that in mild cerebral infarction group （P < 0.05）. The levels of Lp-PLA2 and ox-LDL in the large infarction group were higher than those in the middle and small infarction group （P < 0.05）， and that in middle infarction group was higher than that in small infarction group （P < 0.05）. Conclusion The levels of serum Lp-PLA2 and ox-LDL are significantly increased in patients with ACI， which can reflect the severity of the disease to a certain extent. They can be used as serum markers， which is of positive significance in evaluating the condition and prognosis of ACI.

[Key words] Acute cerebral infarction; Lipoprotein-associated phospholipase A2; Oxidized low density lipoprotein; Prognosis

急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）以其高發(fā)病率、病死率、致殘率成為危害人們健康的重大疾病之一，給社會(huì)和家庭帶來(lái)嚴(yán)重負(fù)擔(dān)，因此，早期預(yù)防和及時(shí)干預(yù)對(duì)疾病的治療和遠(yuǎn)期恢復(fù)至關(guān)重要[1]。在已發(fā)現(xiàn)的導(dǎo)致ACI的病因中腦動(dòng)脈粥樣硬化性改變是重要的發(fā)病機(jī)制之一[2]。而發(fā)生于動(dòng)脈血管壁周圍的微炎癥狀態(tài)是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的重要原因[3]。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（lipoprotein associated phospholipase A2，Lp-PLA2）是近年來(lái)研究較多的新型炎癥標(biāo)志物，其參與了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成和最終破裂的全過(guò)程，與ACI的發(fā)病及轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)[4]。氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）是一類具有增加動(dòng)脈粥樣硬化中泡沫細(xì)胞形成、增加血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及相關(guān)炎性因子釋放等作用的蛋白，由低密度脂蛋白（LDL）經(jīng)氧化修飾而成，在動(dòng)脈粥樣硬化形成過(guò)程中發(fā)揮重要作用[5]。研究顯示，發(fā)生ACI時(shí)，Lp-PLA2的增高可啟動(dòng)ox-LDL水解程序，導(dǎo)致相關(guān)炎性因子增多，最終導(dǎo)致疾病發(fā)生[6]。本研究檢測(cè)123例ACI患者不同時(shí)期血清Lp-PLA2和ox-LDL水平變化，以探討其在ACI發(fā)病中的作用及臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月～2018年1月浙江省臺(tái)州恩澤醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的經(jīng)頭顱CT或MRI明確診斷為ACI的123例患者為觀察組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有病例診斷均參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)腦血管病學(xué)組制訂的《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010》[7]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行;②年齡40～80歲;③所有ACI患者發(fā)病至入院時(shí)間在6～24 h之間。排除標(biāo)準(zhǔn)：①CT或MRI明確為腦出血性病灶者;②合并其他嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)或周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病;③合并其他嚴(yán)重感染（hs-CRP大于正常值10倍以上）和并發(fā)癥或精神疾病者;④長(zhǎng)期口服冠心病他汀類藥物或阿司匹林者。同時(shí)選取經(jīng)CT或MRI診斷無(wú)異常的健康志愿者120例為對(duì)照組。觀察組男72例，女51例;年齡40～80歲，平均（61.68±7.20）歲。按照美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表（NIHSS評(píng)分）進(jìn)行神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分[8]，將觀察組患者分為重度腦梗死組34例（男19例，女15例）、中度腦梗死組52例（男32例，女20例）、輕度腦梗死組37例（男21例，女16例）。按照Pullicino公式計(jì)算梗死面積，將觀察組患者分為大梗死組（>10 cm3）38例（男26例，女12例）、中梗死組（5～10 cm3）49例（男26例，女23例）和小梗死組（<5 cm3）36例（男20例，女16例）。對(duì)照組男82例，女38例;年齡40～78歲，平均（62.53±6.20）歲。兩組患者年齡、性別等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，研究對(duì)象及家屬均知情同意并在知情同意書上簽字。

1.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

血清Lp-PLA2、ox-LDL測(cè)定：所有患者于入院即刻，入院后12、24、72 h空腹采取靜脈血8 mL，利用高速低溫離心機(jī)以離心半徑10 cm，3000 r/min離心10 min分離血清，凍存于-80℃冰箱待測(cè);采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書測(cè)定血清Lp-PLA2、ox-LDL水平。ELISA相關(guān)試劑盒購(gòu)于南京凱基實(shí)驗(yàn)有限公司（生產(chǎn)批號(hào)：20141226）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清Lp-PLA2和ox-LDL水平比較

觀察組患者入院即刻，入院后12、24、72 h時(shí)血清Lp-PLA2、ox-LDL水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。觀察組不同時(shí)間點(diǎn)比較，Lp-PLA2和ox-LDL水平呈先增后減趨勢(shì)，24 h時(shí)達(dá)高峰（P < 0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 不同嚴(yán)重程度腦梗死患者血清Lp-PLA2、ox-LDL水平比較

重度腦梗死組血清Lp-PLA2、ox-LDL水平顯著高于中度、輕度腦梗死組（P < 0.05）;中度腦梗死組血清Lp-PLA2、ox-LDL顯著高于輕度腦梗死組（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 不同梗死面積患者血清Lp-PLA2、ox-LDL水平比較

大梗死組血清Lp-PLA2、ox-LDL水平顯著高于中、小梗死組（P < 0.05）;中梗死組血清Lp-PLA2、ox-LDL水平顯著高于小梗死組（P < 0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

Lp-PLA2又稱血小板活化因子乙酰水解酶（PAF-AH），是分子量為45 kDa的磷脂酶超家族成員之一，由存在于血管壁內(nèi)的成熟的巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞等分泌，僅在血管炎性反應(yīng)時(shí)才出現(xiàn)高表達(dá)，所以具有高度的血管特異性[9]。生理狀態(tài)下，血漿中的Lp-PLA2大多與相關(guān)脂蛋白結(jié)合，如高密度脂蛋白（HDL）、LDL等，且大多數(shù)與LDL結(jié)合[10]。研究顯示，Lp-PLA2可水解經(jīng)氧化的LDL，即水解ox-LDL，從而產(chǎn)生氧化型游離脂肪酸和溶血卵磷脂兩種炎癥介質(zhì)，這兩種炎性因子可誘發(fā)細(xì)胞因子和相關(guān)黏附因子形成，從而促進(jìn)單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞，再轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞[11]。而泡沫細(xì)胞生成是包括腦動(dòng)脈在內(nèi)的動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志點(diǎn)和加速因素，泡沫細(xì)胞進(jìn)一步發(fā)生壞死和凋亡，聚集成動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊。當(dāng)不穩(wěn)定的粥樣斑塊因纖維帽降解而發(fā)生破裂后導(dǎo)致微血栓形成，最終誘發(fā)ACI[12]。研究發(fā)現(xiàn)，在動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊的巨噬細(xì)胞中，Lp-PLA2水平明顯增高，能自發(fā)性啟動(dòng)ox-LDL的水解程序，導(dǎo)致脂質(zhì)類促炎性因子生成增多，從而加重動(dòng)脈粥樣硬化[13]。同時(shí)，形成的斑塊又會(huì)產(chǎn)生更多的Lp-PLA2，周而復(fù)始地加重炎性反應(yīng)。已有研究顯示，Lp-PLA2含量的增長(zhǎng)是發(fā)生缺血性腦卒中的一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素[14]。Delgado等[15]研究顯示，Lp-PLA2含量的增高可啟動(dòng)炎性反應(yīng)，此種慢性炎癥可持續(xù)至卒中后恢復(fù)期，在急性卒中病后復(fù)發(fā)過(guò)程中仍有重要作用。因此，Lp-PLA2可作為首次卒中及卒中復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。

研究顯示，當(dāng)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，通透性增加，大量存在于細(xì)胞內(nèi)的氧自由基被釋放，使血液中的LDL被氧化修飾，形成具有促炎作用的ox-LDL[16]。研究表明，ox-LDL可通過(guò)損傷動(dòng)脈血管壁的內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致其分解脂質(zhì)能力降低，多余脂質(zhì)沉積于內(nèi)皮細(xì)胞中，從而誘導(dǎo)單核細(xì)胞逐漸衍生為巨噬細(xì)胞，最終轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化形成[17]。同時(shí)，ox-LDL可通過(guò)激活血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞及樹(shù)突狀細(xì)胞等多種類型細(xì)胞[18]，導(dǎo)致白細(xì)胞介素（IL）-10、IL-2、C反應(yīng)蛋白（CRP）等多種炎性因子生成增多，啟動(dòng)炎癥和應(yīng)激反應(yīng)，從而參與ACI病理過(guò)程[19-20]。因此，積極探索ACI病理過(guò)程中Lp-PLA2、ox-LDL水平變化，可為ACI的早期評(píng)價(jià)和恢復(fù)提供參考。

本研究結(jié)果顯示，入院即刻，血清中Lp-PLA2、ox-LDL水平明顯增高，提示兩者在ACI早期即可出現(xiàn)高表達(dá)，而隨著病情進(jìn)展，入院后12、24、72 h兩指標(biāo)水平呈先增后減的變化趨勢(shì)。分析原因，ACI的病理過(guò)程中，隨著梗死灶的形成和周圍半暗帶區(qū)炎性因子釋放，水腫逐漸形成，后逐漸吸收，從而呈現(xiàn)病情逐漸加重后逐漸減輕的變化趨勢(shì)[21]。樸海等[22]研究也發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死患者血漿Lp-PLA2水平升高與神經(jīng)功能缺損程度有關(guān)，神經(jīng)功能缺損程度越重，Lp-PLA2水平越高，與本研究結(jié)果一致。

同時(shí)，本研究顯示，在對(duì)不同嚴(yán)重程度和不同梗死面積的患者血清Lp-PLA2、ox-LDL水平進(jìn)行比較時(shí)發(fā)現(xiàn)，隨著梗死嚴(yán)重程度和梗死面積的增大，Lp-PLA2、ox-LDL水平均呈逐漸增高趨勢(shì)。這就提示Lp-PLA2、ox-LDL水平與ACI后神經(jīng)功能缺損及嚴(yán)重程度程度密切相關(guān)。Trpkovic等[23]研究顯示，ox-LDL作為一種炎性生物標(biāo)志物，其在腦梗死疾病中含量明顯升高，且和腦梗死嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，因此動(dòng)態(tài)觀察其水平變化可為疾病治療提供參考，這也為本課題后續(xù)研究提供思路。

綜上所述，ACI患者血清Lp-PLA2、ox-LDL水平顯著升高，并可一定程度上反映ACI神經(jīng)功能缺損程度，兩者作為血清標(biāo)志物在評(píng)估ACI的病情及預(yù)后中有積極意義。

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（收稿日期：2018-08-29? 本文編輯：羅喬荔）