原發(fā)性纖毛運(yùn)動障礙一例

楊俊俊 徐興祥 王正東 鄒 晶

原發(fā)性纖毛運(yùn)動障礙或稱原發(fā)性纖毛不動綜合征(primary ciliary dyskinesia, PCD)一種罕見的纖毛運(yùn)動障礙的遺傳性疾病，是第一個與纖毛運(yùn)動障礙有關(guān)的人類疾病[1]。最近發(fā)現(xiàn)了超過40個與PCD有關(guān)的基因，每個基因都有許多致病突變，而不同的突變導(dǎo)致不同的臨床和病理模式，從而對PCD的診斷造成挑戰(zhàn)[2-3]。本院呼吸科于2014年6月收治一例PCD患者，現(xiàn)報道如下。

病例資料

患者，女，21歲。因“反復(fù)咳、痰、喘十余年，加重半年” 2014年6月11日入院?；颊呤嗄陙頍o明顯誘因反復(fù)出現(xiàn)咳嗽，咳痰，為白黏痰，偶有黃綠痰，曾有痰中帶血，色鮮紅，伴胸悶，活動后氣喘，無發(fā)作性喘鳴，偶有發(fā)熱。十年前在外院診斷為“支氣管哮喘”，予平喘、對癥處理，但患者咳嗽、氣喘可短暫緩解。近半年來患者咳嗽時輕時重，咯少量黃痰，胸悶、氣喘加重，予抗感染、平喘等治療可稍緩解。為進(jìn)一步診治收住入院。病程中飲食佳，大小便正常，精神、睡眠可。既往有“鼻竇炎”病史，于2011年“鼻竇炎”手術(shù)史。 無煙酒不良嗜好。月經(jīng)史正常，未婚未育，父母非近親婚配。家族無類似疾病史。

入院查體：T 36.3 ℃，P 80 bpm，R 20 bpm，BP 110/78 mmHg，神清，唇無紫紺，胸廓無畸形，雙肺叩診清音，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，心率80次/min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未及病理性雜音，雙手指、雙足趾末端杵狀改變，見圖1。

輔助檢查:(1)入院時檢查：肺功能示：通氣功能、CO彌散量基本正常。殘氣量、殘總百分比中度增高。支氣管舒張試驗：可疑陽性，EFV1改善率11.3%，絕對值280 ml。PANCA、CANCA 、自身抗體系列(-)。肝腎功能正常。血常規(guī)：WBC 14.35×109/L，N 77.2%，PLT 329×109/L。抗酸桿菌(-)。痰細(xì)菌培養(yǎng)：銅綠假單胞菌。乙肝、戊肝、梅毒、HIV抗體陰性。鼻竇CT(2011年)顯示鼻腔黏膜增厚，單組或多組鼻竇炎性改變，竇壁骨質(zhì)增生硬化，伴鼻息肉改變，見圖2。胸部HRCT提示支氣管擴(kuò)張，考慮“支氣管擴(kuò)張伴感染”，見圖3；(2)支氣管鏡檢查：氣管內(nèi)大量黃白色分泌物，隆突銳。左右肺：雙側(cè)氣道內(nèi)大量黃白色分泌物。吸取氣管支氣管分泌物及刷檢后送取病原學(xué)檢測：真菌、肺孢子菌、放線菌、奴卡氏菌、分枝桿菌均(-)，抗酸染色(-)；細(xì)菌培養(yǎng)：銅綠假單胞菌，肺泡灌洗液行結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群DNA(-)，非結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群DNA(-)。支氣管黏膜活檢標(biāo)本電鏡：支氣管黏膜上皮細(xì)胞纖毛普遍短小，橫斷面可見纖毛微管排列基本正常，部分外動力臂缺失，內(nèi)動力臂完全缺失，超微結(jié)構(gòu)符合纖毛不動綜合征表現(xiàn)，合并纖毛發(fā)育不良可能。

最后診斷為原發(fā)性纖毛運(yùn)動障礙。治療及轉(zhuǎn)歸為予抗纖維化、抗感染、擴(kuò)張支氣管改善氣道高反應(yīng)性等治療，患者痰量明顯減少，偶感胸悶。定期隨訪。

圖1 患者杵狀指、杵狀趾改變

圖2 鼻竇CT(2011年)顯示鼻腔黏膜增厚，單組或多組鼻竇炎性改變，竇壁骨質(zhì)增生硬化，伴鼻息肉改變

討 論

原發(fā)性纖毛運(yùn)動障礙(primary ciliary dyskinesia, PCD)是因纖毛結(jié)構(gòu)缺陷導(dǎo)致活動障礙，引起纖毛清除功能降低及其他功能缺陷的常染色體隱性遺傳病。同時合并支氣管擴(kuò)張、內(nèi)臟轉(zhuǎn)位、鼻竇炎/鼻息肉者，稱為Kartagener綜合征(Kartagener syndrome)。Shapiro等[4]的一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，767位參與者，其中典型PCD患者305例，分別有143(46.9%)，125(41.0%)和37 (12.1%) 的患者存在內(nèi)臟正位(situs solitus, SS)、完全性內(nèi)臟逆位(situs inversus, SI)和內(nèi)臟對稱位(SA)。而內(nèi)臟異位人群PCD的患病率未知，有研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在49位內(nèi)臟異位受訪者中，37%的受訪者特征提示PCD[5]。一系列的偏側(cè)缺陷被確定為典型PCD，包括2.6%和2.3%的SA合并復(fù)雜或簡單的心臟缺陷，4.6%的SA者沒有心臟缺陷，而合并SA的典型PCD者亦有較高的PCD相關(guān)的呼吸系統(tǒng)癥狀，如全年濕性咳嗽、全年的鼻充血、新生兒呼吸窘迫及杵狀指和較低鼻一氧化氮(nasal nitric oxide, nNO)水平[4]。PCD的人群發(fā)病率約1/30 000～1/60 000。多于嬰幼兒期發(fā)病，多年后確診，父母多有近親婚配史。研究認(rèn)為，基因突變導(dǎo)致纖毛功能的缺陷，引起纖毛運(yùn)動不良[6]。有研究者在英國老式牧羊犬中發(fā)現(xiàn)一種可能與PCD相關(guān)的新的致病基因突變，更多可能與PCD相關(guān)的基因突變或缺陷正被發(fā)現(xiàn)[7-10]。目前已有超過40個與PCD有關(guān)的基因被發(fā)現(xiàn)[2，11]。有研究認(rèn)為PCD可能與人體免疫缺陷有關(guān)(humoral immunodeficiency, HID)，但其內(nèi)在聯(lián)系尚有待進(jìn)一步研究證實[12]。纖毛分布于多個組織器官，如呼吸道、胃腸道、耳道、輸卵管、輸精管、精子鞭毛、腦室等，纖毛的結(jié)構(gòu)缺陷常引起多個系統(tǒng)受累的癥狀，常以呼吸道最嚴(yán)重[13]。有研究者發(fā)現(xiàn)與健康對照者相比，即使穩(wěn)定的PCD亦有很高的呼吸暫停障礙，而睡眠呼吸障礙可加重PCD的肺部損害，從而提醒PCD患者家屬注意監(jiān)測患者肺功能[14]。2016 ERS及2018ATS指南中均強(qiáng)調(diào)目前PCD臨床表現(xiàn)往往不典型，易誤診，其診斷缺乏金標(biāo)準(zhǔn)，診斷主要依據(jù)臨床病史、nNO測定、基因檢測及纖毛功能和超微結(jié)構(gòu)的分析[15-16]。指南均提出了指導(dǎo)臨床醫(yī)生進(jìn)行PCD診斷的程序，在進(jìn)行PCD診斷測試前要求臨床醫(yī)生在評估患者時至少識別出4個PCD關(guān)鍵臨床特征中的2個強(qiáng)的臨床表型(其中包括作為足月嬰兒原因不明的新生兒呼吸窘迫、全年每日咳嗽或鼻塞開始于六月齡前、器官側(cè)性缺陷)。而后再逐步進(jìn)行nNO檢測、高速視頻纖維分析(high-speed video microscopy analysis, HSVA)、透射電鏡(transmission electron microscopy, TEM)下纖毛超微結(jié)構(gòu)分析、基因檢測。電鏡下纖毛或鞭毛結(jié)構(gòu)異常主要表現(xiàn)為：內(nèi)、外動力臂缺失或異常；微管缺失或存在額外微管；鏈接體或輪輻的缺陷；纖毛的方向紊亂[17]。本例患者青年女性，父母非近親婚配，病史多年，臨床主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)生的咳嗽、咳痰、呼吸困難、呼吸道感染、支氣管擴(kuò)張等，并發(fā)鼻竇炎，不伴內(nèi)臟轉(zhuǎn)位(右位心等)。體征表現(xiàn)為雙肺呼吸音粗，曾有反復(fù)的雙下肺干、濕性啰音，四肢表現(xiàn)杵狀指和杵狀趾。血常規(guī)聯(lián)合影像學(xué)提示肺部炎癥，伴有支氣管擴(kuò)張的卷發(fā)征、硬戒征、軌道征表現(xiàn)；鼻竇CT提示鼻竇炎；肺功能換氣功能異常；痰培養(yǎng)、痰涂片明確感染病原菌；支氣管黏膜電鏡符合纖毛不動綜合征表現(xiàn)。診斷“PCD”。值得注意的是PCD在臨床有時與彌漫性泛細(xì)支氣管炎(diffuse panbronchiolitis, DPB) 的鑒別較困難。本例患者病程中，曾一度誤診為“支氣管擴(kuò)張伴感染”，曾高度考慮DPB，予大環(huán)內(nèi)酯類治療無效。

圖3 胸部HRCT示：兩肺紋理增多，兩肺下葉見網(wǎng)格影及點(diǎn)狀、磨玻璃樣稍高密度影，右肺中葉、兩下肺病變見多發(fā)系軌道征，部分支氣管囊狀擴(kuò)張、腔內(nèi)見小液平

DPB是一種彌漫存在于兩肺呼吸性細(xì)支氣管的氣道慢性炎癥性疾病。受累部位主要是呼吸性細(xì)支氣管以遠(yuǎn)的終末氣道[18]。由于炎癥病變彌漫性地分布并累及呼吸性細(xì)支氣管壁的全層，故稱之為彌漫性泛細(xì)支氣管炎，突出的臨床表現(xiàn)是咳嗽、咳痰和活動后氣促，嚴(yán)重者可導(dǎo)致呼吸功能障礙，臨床上易與其他慢性氣道疾病混淆。檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)臨床曾報道2例PCD合并DPB者，有研究者認(rèn)為DPB可能是PCD的肺部表現(xiàn)，而其中的內(nèi)在聯(lián)系尚有待進(jìn)一步研究證實[19-20]。