肺段切除在早期浸潤性肺腺癌中的應(yīng)用評價(jià)

武 強(qiáng) 王霄霖 李守劍 劉慶文 唐桂旺 陸世春 束余聲

肺癌是所有腫瘤中發(fā)病率和死亡率最高的[1-4]。根據(jù)肺癌組織病理學(xué)的特征，肺癌可被分為小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(nonsmall-cell lung cancer, NSCLC)兩大類，而作為發(fā)病率最高的肺腺癌又有多種亞型，其中浸潤性肺腺癌是最常見的亞型。肺腺癌本身的異質(zhì)性導(dǎo)致其預(yù)后也有較大差異，原位腺癌(adenocarcinoma in situ, AIS)、微浸潤腺癌(minimally invasive adenocarcinoma, MIA)及以貼壁型為主的浸潤性腺癌的5年生存率接近100%，而乳頭型、腺泡型及實(shí)性浸潤性腺癌的預(yù)后較差[5-6]。對于早期肺癌而言，手術(shù)切除是最主要的治療方式，不僅可最大限度、可靠移除體內(nèi)腫瘤組織，同時(shí)可清掃各站別淋巴結(jié)，為準(zhǔn)確病理分期提供最可靠的依據(jù)[7]。對于肺癌的外科治療，有解剖性肺葉切除和亞肺葉切除，如肺楔形切除、肺段切除等，后者在理論上來說可保留更多肺功能，減少圍手術(shù)期的多種并發(fā)癥、降低死亡率，但是存在腫瘤切除范圍不足和N1站淋巴結(jié)清掃不徹底的可能，進(jìn)而可能增加術(shù)后復(fù)發(fā)的機(jī)率。不少單中心關(guān)于亞肺葉切除的研究發(fā)現(xiàn)：解剖性肺段切除AIS、MIA的總體生存率或無病生存率和肺葉切除相比無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且肺段切除可保留更多的肺組織[8-9]。目前認(rèn)為，可將亞肺葉切除作為不典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia, AAH)和AIS的手術(shù)治療方式；國內(nèi)外的不少研究也支持亞肺葉切除，尤其是將解剖性肺段切除應(yīng)用在AAH、AIS和MIA中。

肺段切除是否適用于腫瘤直徑小于2 cm的早期浸潤性肺腺癌，本研究擬對此進(jìn)行分析和探討。

資料和方法

一、一般資料

本研究選取了我院2012年1月至2018年12月間收治的腫瘤≤2 cm的早期肺浸潤性腺癌患者作為研究對象，共計(jì)154例，手術(shù)方式分為肺段切除和肺葉切除。行肺段切除患者31例，其中男性16例(51.6%)，女性15例(48.4%)；平均年齡(55.2±11.0)歲；有吸煙史15例(48.4%)；有慢性病史1例(3.2%)。行肺葉切除患者123例，其中男性54例(43.9%)，女性69例(56.1%)；平均年齡(57.7±9.4)歲；有吸煙史54例(43.9%)；有慢性病史45例(36.6%)。

二、入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

入組標(biāo)準(zhǔn)： 患者年齡18歲以上、既往無其他惡性腫瘤病史、經(jīng)組織病理學(xué)確診為浸潤性肺腺癌、胸部CT提示僅1個(gè)肺結(jié)節(jié)、腫瘤≤2 cm；排除標(biāo)準(zhǔn)：N1和/或N2陽性、有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、術(shù)后30 d內(nèi)死亡及放化療史、AIS、MIA。

三、研究方法

根據(jù)手術(shù)方式的不同分為肺段切除組和肺葉切除組。通過門診復(fù)查病歷信息及電話隨訪獲得患者生存狀態(tài)，進(jìn)而比較兩組的總體生存情況。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS23.0軟件對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，使用GraphPad 7.0生存曲線及Log-rank檢驗(yàn)。連續(xù)性變量通過獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，分類變量使用χ2檢驗(yàn)。Kaplan-Meier生存分析比較兩組之間的差異。傾向性匹配分析因素基于患者的年齡、性別、吸煙史、慢性病史、腫瘤大小及淋巴結(jié)清掃數(shù)目等變量，P<0.05表示具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩組患者臨床資料比較

依據(jù)入組和排除標(biāo)準(zhǔn)從本院His系統(tǒng)共納入了154例腫瘤大小為0～2 cm的浸潤性腺癌患者，其中行肺段切除31例，123例行肺葉切除。兩組患者在性別、年齡上無差異。肺段切除組腫瘤≤1 cm 13例(41.9%)，肺葉切除組13例(10.7%)，兩者有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。肺段切除組有慢性病史1例(3.2%)，肺葉切除組有慢性病史45例(36.6%)，兩者有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。肺段切除組和肺葉切除組N1站淋巴結(jié)清掃數(shù)目在0～10枚分別有31例(100%)和102例(82.9%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；N2站淋巴結(jié)清掃數(shù)目在0～10枚分別有31例(100%)和79例(64.2%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組經(jīng)傾向性匹配評分后無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性，見表1。

表1 腫瘤大小≤2浸潤性肺腺癌行肺段或肺葉切除的一般臨床資料

注：a: PSM(Propensity Score-Matching，傾向性匹配分析)；PSM后兩組的術(shù)前CT表現(xiàn)均為亞實(shí)性結(jié)節(jié)，N1和N2均為0～10枚

二、兩組患者術(shù)后并發(fā)癥比較

所納入的154例浸潤性腺癌患者行手術(shù)后共10例出現(xiàn)了并發(fā)癥：肺段切除組術(shù)后有1例(3.2%)出現(xiàn)了持續(xù)漏氣(超過7 d)；肺葉切除組術(shù)后共計(jì)9例(7.3%)出現(xiàn)并發(fā)癥，其中2例出現(xiàn)了持續(xù)漏氣，1例出現(xiàn)了肺部感染，2例出現(xiàn)皮下氣腫，4例出現(xiàn)胸腔積液(拔管后超過500 ml)。

三、 兩組患者腫瘤部位比較

肺段切除組31例患者中，右肺上葉7例(22.6%)、右肺下葉6例(19.4%)、右肺中葉0例、左肺上葉15例(48.4%)及左肺下葉3例(9.7%)；肺葉切除組123例患者中， 右肺上葉55例(44.7%)，右肺下葉30例(24.4)，右肺中葉6例(4.9%)，左肺上葉15例(12.2%)及左肺下葉17例(13.8%)。兩組患者伴隨疾病或既往病史，見表2。

表2 兩組患者伴隨疾病或既往病史匯總表[n(%)]

四、兩組患者術(shù)后預(yù)后比較

傾向性匹配前：通過Kaplan-Meier生存分析比較肺段切除組和肺葉切除組近期總體生存時(shí)間，危險(xiǎn)比為1.29(0.13-12.81)，P=0.81，兩組間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，腫瘤大小為0～2 cm肺浸潤性腺癌行肺段切除和肺葉切除，見圖1A。

傾向性匹配后：基于年齡、性別、吸煙史、慢性病史、腫瘤大小、術(shù)前影像學(xué)表現(xiàn)及淋巴結(jié)清掃數(shù)目等變量進(jìn)行傾向性匹配分析獲得28對肺段切除和肺葉切除病例，通過Kaplan-Meier生存分析比較肺段切除組和肺葉切除組近期總體生存時(shí)間，危險(xiǎn)比為2.50(0.12-52.20)，P=0.38，兩組間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，腫瘤大小為0～2 cm肺浸潤性腺癌經(jīng)傾向性匹配分析，見圖1B。

圖1 A：腫瘤大小為0～2 cm肺浸潤性腺癌行肺段切除和肺葉切除后近期總體生存時(shí)間的比較，兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；B：腫瘤大小為0～2 cm肺浸潤性腺癌經(jīng)傾向性匹配分析后肺段切除和肺葉切除后近期總體生存時(shí)間的比較，兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。HR, hazard ratio,CI, confidence interval.

討 論

外科手術(shù)是治療原發(fā)性肺癌的首選方案，肺葉切除是肺癌標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式[10-12]。然而，近年來一些回顧性研究不斷對此結(jié)論提出挑戰(zhàn)，部分肺癌行亞肺葉切除的生存時(shí)間以及腫瘤復(fù)發(fā)情況并不比肺葉切除差，而且能夠保留更多肺組織，給再發(fā)肺癌行手術(shù)治療提供了機(jī)會[8,13-14]。

目前，亞肺葉切除(肺段切除或肺楔形切除)僅推薦在部分早期小肺癌中適用，主要是適用于肺功能差、原位癌、磨玻璃成份超過50%、長期影像隨訪無明顯變化及不能耐受肺葉切除的患者[7]。目前不少研究發(fā)現(xiàn)對于微浸潤性腺癌，包括肺段切除在內(nèi)的亞肺葉切除有良好的預(yù)后效果，國內(nèi)不少中心已經(jīng)逐步將肺段切除作為常規(guī)術(shù)式，尤其對于≤2 cm的磨玻璃結(jié)節(jié)[15-16]。然而，對于浸潤性肺腺癌亞肺葉切除是否可行一直爭議較大，在本文中，我們以≤2 cm的浸潤性肺腺癌作為研究對象，分析比較了肺段切除和肺葉切除的近期預(yù)后情況。對于≤2 cm的浸潤性肺腺癌，肺段切除的近期生存情況與肺葉切除的效果相似，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。盡管樣本量較小，但也提示肺段或許可以作為肺葉切除的替代方案。本文所納入的樣本數(shù)據(jù)的平均年齡均小于60歲。Schuchert等[17]對1 132例Ⅰ期NSCLC患者(384例肺段切除術(shù)，748例肺切除術(shù))進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)：肺段切除術(shù)和肺葉切除術(shù)后復(fù)發(fā)情況無顯著差異，血管淋巴管侵犯、腫瘤大小、腫瘤分級和存在的輕-中度腫瘤炎癥是腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這也暗示當(dāng)切緣足夠時(shí)，切除范圍(肺段切除術(shù)與肺葉切除術(shù))似乎不會對復(fù)發(fā)有明顯影響。Altorki等[14]對≤3 cm實(shí)性結(jié)節(jié)的早期肺癌進(jìn)行了研究，其中亞肺葉切除53例、肺葉切除294例，10年生存率為85%vs. 86%(P=0.86)，經(jīng)傾向性匹配評分后Cox生存分析發(fā)現(xiàn)二者無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其進(jìn)一步比較了≤2 cm的實(shí)性早期肺癌，10年生存率為88%vs. 84%(P=0.45)，經(jīng)傾向性匹配評分后Cox生存分析發(fā)現(xiàn)二者亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Okada等[8]比較了155例行肺段切除和479例行肺葉切除的肺腺癌患者的3年無腫瘤復(fù)發(fā)生存時(shí)間(RFS)和3年總體生存時(shí)間(OS)，結(jié)果顯示：肺段切除組和肺葉切除組的RFS為92.7%vs. 86.9%(P=0.0394)，而OS為95.7%vs. 94.1%(P=0.162)，發(fā)現(xiàn)PET-CT中腫瘤SUVmax值的大小是患者的獨(dú)立預(yù)后因素，因此，在參考SUVmax值的情況，肺段切除或許可作為肺腺癌患者的替代治療方案，甚至應(yīng)用在一些低危患者中。Bedetti等[18]的關(guān)于肺段和肺葉切除的Meta分析顯示了在Ⅰ期非小細(xì)胞癌中肺段切除和肺葉切除具有相似的預(yù)后結(jié)果。葉切除術(shù)組切除淋巴結(jié)的數(shù)量高于肺段切除術(shù)組(切除中位淋巴結(jié)：14對7，P<0.001)。Kamel等[19]對ⅠA期行肺葉或肺段切除的肺腺癌患者(SUVmax>=3 g/dl)進(jìn)行傾向性匹配后，發(fā)現(xiàn)5年無復(fù)發(fā)生存率和5年肺癌特異性生存率無明顯差異(RFS; 72%vs. 69%，P=0.679，CSS; 92%vs. 83%，P=0.557)。多中心大樣本研究發(fā)現(xiàn)患有早期非小細(xì)胞肺癌的老年患者行肺葉切除有更好的預(yù)后效果，傾向性匹配分析發(fā)現(xiàn)對于那些高齡、不能耐受手術(shù)的患者，立體定向放療(SABR)或許可以作為一種有效的治療手段。

肺葉切除和肺段切除是基于肺部解剖結(jié)構(gòu)[20-21]，除了將腫瘤及其周圍的正常肺組織切除外，還需離斷相應(yīng)的肺葉(段)的血管和氣管，同時(shí)清掃相關(guān)淋巴結(jié)，進(jìn)而保證滋養(yǎng)腫瘤的靜脈回流和淋巴引流被完全離斷。而肺楔形切除不遵循正常肺部解剖結(jié)構(gòu)，在保證切緣的情況下僅切除腫瘤及部分周圍正常肺組織。在行肺段切除時(shí)，由于段間平面的辨別存在一定困難，尤其在肺組織發(fā)育較差的患者中，在一定程度上此時(shí)肺段并不是基于解剖結(jié)構(gòu)，可稱之為“欺騙性或假性肺段切除”。另外肺段切除和肺楔形切除的切除范圍較肺葉切除明顯少，如果不能保證切緣的話，這也會增加腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而導(dǎo)致比較差的預(yù)后。

不少單中心的研究發(fā)現(xiàn)：亞肺葉切除術(shù)后出現(xiàn)肺不張的概率較肺葉切除低，術(shù)后引流時(shí)間也較肺葉切除縮短，術(shù)后第2周的每分通氣量、潮氣量、第一秒用力呼氣容積及動脈血氧飽和度等肺功能指標(biāo)均較肺葉切除高；在老年人中亞肺葉切除的術(shù)中出血以及手術(shù)時(shí)間均優(yōu)于肺葉切除[22]。

本文為回顧性分析，而且為非隨機(jī)數(shù)據(jù)，存在一定偏倚，因此我們使用了傾向性匹配分析的方法，在保證樣本量合理的情況下，盡可能消除這種數(shù)據(jù)病例資料之間的偏倚。本組樣本量較少，但相對而言，有較全面的臨床信息資料；由于患者較分散，隨訪信息僅通過電話隨訪及門診復(fù)診信息，不能對腫瘤復(fù)發(fā)情況做出評價(jià)。到目前為止，關(guān)于亞肺葉切除，尤其是肺段切除，在浸潤性肺腺癌中的可行性仍舊處于探討階段，期望有大樣本的隨機(jī)臨床對照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

腫瘤≤2 cm的早期肺腺癌的外科治療呈現(xiàn)多樣化局面，隨著術(shù)者經(jīng)驗(yàn)的積累以及手術(shù)方法的不斷發(fā)展，肺段切除可作為早期原發(fā)浸潤性肺腺癌的可選治療方法。