孤立性肺結節(jié)危險因素及良惡性預測模型

曹 芹 李雪冰 張 麗 劉珂崎

近年來，隨著人們健康意識的增強，低劑量薄層螺旋CT在健康體檢中的應用日益廣泛，肺部孤立性結節(jié)(solitary pulmonary nodule, SPN)的檢出率明顯增高。SPN通常是指肺內(nèi)單一的、邊界清楚的、直徑≤3 cm的圓形或類圓形病灶，周圍由肺實質(zhì)所包繞，不伴有肺門或縱隔淋巴結腫大、肺不張及胸腔積液[1]。大多數(shù)患者無癥狀，多為體檢發(fā)現(xiàn)，少數(shù)患者有咳嗽、咯血、胸痛等癥狀。SPN有良惡性，結節(jié)惡性率報道不一[2-4]。良性病變預后好，惡性病變早期手術切除預后良好，晚期不能手術的患者治療效果差。早發(fā)現(xiàn)、早治療是延長患者生存期，降低醫(yī)療開支的重要手段。周薇薇等[5]研究表明，肺癌是四川地區(qū)發(fā)病率及病死率第一的惡性腫瘤，需要重點防治。國內(nèi)外多位學者建立了不同的肺癌預測模型，其中國際的Mayo模型、國內(nèi)的李運模型，在臨床應用最為廣泛[6-7]。但上述預測模型未納入肺癌血清腫瘤標志物、結節(jié)密度可能影響結節(jié)良惡性性質(zhì)判斷的因素。本文收集2017年1月至2018年8月于雅安市人民醫(yī)院胸外科手術切除且有明確病理學診斷的孤立性肺結節(jié)患者資料，對其臨床資料及影像特征、肺癌血清腫瘤標志物、結節(jié)密度等變量進行分析，建立預測診斷模型，并評估其對肺結節(jié)良惡性的診斷價值，旨在早期識別惡性結節(jié)，早期發(fā)現(xiàn)，早期干預，以期提高肺癌的診治水平。

資料與方法

一、研究對象

選擇2017年1月至2018年8月在雅安市人民醫(yī)院胸部CT發(fā)現(xiàn)肺部結節(jié)，在胸外科通過胸腔鏡手術切除，有明確組織病理結果的患者112例，其中男性60例，女性52例，年齡15～77歲，平均年齡(53.17±12.84)歲。按病理結果分為良性及惡性組。惡性組患者73例，其中腺癌62例，細支氣管肺泡癌1例，鱗癌10例；良性組患者39例，其中炎性結節(jié)18例，肺結核球12例， 肺包蟲2例，錯構瘤2例，機化性肺炎2例，纖維瘤2例，肺內(nèi)淋巴結塵結節(jié)1例。所有結節(jié)患者的手術方式均為經(jīng)胸腔鏡肺葉切除或肺段切除或肺葉楔形切除，病理結果由2名病理醫(yī)生診斷,部分惡性病理類型不能確定者，行免疫組化確定。排除情況：(1)臨床及影像資料不完整；(2)影像資料提示為多發(fā)結節(jié)，伴或不伴縱膈淋巴結腫大、胸腔積液、肺不張；(3)術前有針對肺結節(jié)治療措施者。

二、研究方法

記錄患者臨床資料，包括年齡、性別、吸煙史、腫瘤家族史、既往腫瘤史和血清腫瘤標志物。腫瘤標志物癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)，神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase, NSE)，細胞角蛋白19片段(cytokeratin 19 fragment, CYFRA21-1)。所有患者術前均使用SIEMENS SOMATOM Definition Flash 掃描儀進行胸部CT檢查。掃描參數(shù)如下：準直器128 mm×0.6 mm，管電壓120 KV，層厚1 mm，重組間隔0.5 mm，管電流根據(jù)個體的體重、身高和體重指數(shù)計算，矩陣512×512，螺距1.2:1。影像結果由2位放射科醫(yī)生診斷，包括結節(jié)密度(磨玻璃或?qū)嵭曰蚧旌闲?、直徑、位置(上葉或非上葉)、分葉、毛刺、胸膜凹陷征、血管集束征、空泡征、空氣支氣管征、鈣化征。

三、統(tǒng)計學方法

結 果

一、患者臨床資料

良惡性患者的臨床特征見表1，其中性別、吸煙史、腫瘤家族史、血NSE無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；年齡、既往腫瘤史、CEA、CYFRA21-1有統(tǒng)計學差異 (P≤0.05)。影像學特征分析見表2，其中結節(jié)直徑、位置、空氣支氣管征無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；密度(實性或磨玻璃)、分葉、毛刺、胸膜凹陷征、血管集束征、空泡征、鈣化征均有統(tǒng)計學差異(P≤0.05)。

惡性結節(jié)患者年齡平均為55歲，明顯高于良性結節(jié)患者的49歲。血清CEA、CYFRA21-1在惡性結節(jié)組的平均值明顯高于良性結節(jié)組(CEA：4.19 ng/ml>2.97 ng/ml，CYFRA21-1：7.93 ng/ml>3.01 ng/ml)。磨玻璃密度(92.3%)、分葉(43.8%)、毛刺(35.6%)、胸膜凹陷征(28.8%)、血管集束征(24.7%)、空泡征(32.9%)在惡性結節(jié)組的比例明顯高于良性結節(jié)組；而鈣化更多見于良性結節(jié)患者(17.9%)。

表1 良、惡性患者臨床特征比較

二、多因素回歸分析結果

將單因素分析P<0.05的變量，即年齡、既往腫瘤史、血CEA、血CYFRA21-1、密度、分葉、毛刺、胸膜凹陷征、血管集束征、空泡征、鈣化征作為自變量，以病理結果作為因變量，納入多因素Logistic回歸模型進行多因素分析，得到的Logistic回歸模型具有統(tǒng)計學意義，χ2=75.557，P<0.0005。結果顯示密度、年齡、血CEA、血CYFRA21-1、分葉征有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，為孤立性肺結節(jié)的獨立預測因素，見表3。

表3 二元logistic分析結果

表2 良、惡性患者影像資料比較

三、惡性SPN的診斷預測模型

建立惡性結節(jié)診斷預測模型為：P=ex/(1+ex)，x=-8.816+(3.018×密度)+(0.073×年齡)+(0.482×CEA)+(0.426×CRFRA21-1)+(1.421×分葉)。其中，P為惡性預測概率，e為自然對數(shù)，磨玻璃密度=1，實性密度=0；年齡單位為歲；CEA及CYFRA21-1單位均為ng/ml；肺結節(jié)有分葉=1，無分葉=0。

四、模型預測效力判斷

本組數(shù)據(jù)代入建立預測模型，計算惡性概率值，以病理結果為參照繪制ROC曲線，圖1，曲線下面積為(0.898±0.03)，95%置信區(qū)間為(0.840～0.957)，當最佳截點值為0.644時，敏感度為84.9%，特異度為79.5%，陽性預測值為92.3%，陰性預測值為72.3%。將預測值與病理結果進行Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗，χ2=4.963，P=0.762>0.05，兩者擬合較好，有良好預測精準度。

圖1 受試者工作曲線

討 論

本文共納入了112例經(jīng)病理確診的SPN患者，總結分析了其臨床資料與影像學特征，發(fā)現(xiàn)年齡、血CEA、血CYFRA21-1、磨玻璃密度、分葉為惡性結節(jié)獨立危險因素。按OR值大小，危險程度依次為密度>分葉>血CEA>血CYFRA21-1>年齡。在臨床特征中，年齡是較為公認的惡性結節(jié)危險因素。多個SPN預測模型均確立年齡為獨立危險因素[6-9]。Mayo模型年齡OR值為1.011，本組患者年齡OR值為1.076，與李運模型OR值(1.073)接近。

CEA是一種酸性糖蛋白，為非特異的腫瘤標志物，是預測結節(jié)良惡性的獨立危險因素之一[10-12]。本文中惡性結節(jié)73例，其中85%為腺癌，在單因素和多因數(shù)分析中均提示CEA為惡性結節(jié)危險因素的原因之一，且患者血清CEA在良惡性組的單因素及二元Logistic多因素分析中均有統(tǒng)計學差異，提示其為惡性結節(jié)獨立危險因素。

CYFRA21-1是一種酸性多肽，為可溶性片段，在肺鱗癌和肺腺癌中均有表達，是非小細胞肺癌的腫瘤標志物。本組惡性患者73例均為非小細胞肺癌。研究顯示CYFRA21-1在非小細胞肺癌組中的敏感性顯著高于小細胞肺癌組及良性病變組，與本組患者數(shù)據(jù)相符[13-14]。項楊威等[15]發(fā)現(xiàn)CYFRA21-1在良惡性結節(jié)之間無統(tǒng)計學差異。李笑瑩等[16]通過250例患者進行多因數(shù)回歸分析，發(fā)現(xiàn)CYFRA21-1是惡性結節(jié)獨立危險因素。本組中CYFRA21-1雖為獨立危險因素，但本組數(shù)據(jù)樣本量偏小，且惡性患者中剛好無小細胞肺癌，尚需大樣本數(shù)據(jù)進一步驗證。

在本文的SPN影像特征中，磨玻璃結節(jié)包括純磨玻璃結節(jié)及混合磨玻璃結節(jié)。王欣等[17]報道磨玻璃結節(jié)為孤立性肺結節(jié)獨立危險因素，OR值為3.687，將其納入惡性預測模型。喻微等[18]等報道混雜磨玻璃結節(jié)及實性結節(jié)為結節(jié)的保護因素。姚羽等[19]報道惡性實質(zhì)結節(jié)較混合磨玻璃結節(jié)及純磨玻璃結節(jié)，惡性程度最高。不同研究對結節(jié)密度影響良惡性判斷爭議較大。邱志新等[20]報道磨玻璃結節(jié)多為腺癌，且不吸煙女性多于男性，病變部位右肺上葉多見，本研究提示磨玻璃密度為惡性結節(jié)獨立預測因素，可能與本組數(shù)據(jù)女性腺癌患者較多有關，尚待更多相關大樣本研究進一步證實。分葉征是指肺結節(jié)輪廓不是圓形或橢圓形，而呈現(xiàn)為凹凸不平。研究確定分葉為孤立性肺結節(jié)的獨立危險因素，與本研究結果相符[18，21]。

多個SPN預測模型顯示，結節(jié)大小為預測良惡性的獨立預測因素，但本組患者結節(jié)大小在良惡性患者中無統(tǒng)計學差異，可能與本研究納入患者多為體檢發(fā)現(xiàn)，結節(jié)在較小時即切除有關[7-8，17]。Mayo模型及VA模型中吸煙史均為危險因素，而本組患者良惡性中吸煙者均較少，女性腺癌患者較多有關。腫瘤既往史多因數(shù)分析差異無統(tǒng)計學意義，可能與樣本量少及樣本人群特征相關。

我國推薦以Mayo模型對臨床肺結節(jié)進行良惡性預測，但東西方人群差異的存在，加之我國結核病高發(fā)，位于肺上葉的結節(jié)為結核的概率可能性更大[22]。Mayo模型預測國人結節(jié)結果并不理想[21，23]。國內(nèi)李運等建立的預測模型能較好預測國人結節(jié)的良惡性[7，24]。2013年McWilliams等[25]建立Brock模型，是基于1 871人的大樣本人群在篩查基礎上建立的預測模型，惡性率僅5.5%。其驗證人群達1 090人，惡性率僅為3.7%。適用于惡性程度低的人群。 Zhang等[26]建立包含血清CYFRA21-1因素預測模型，其AUC為0.910，95%CI(0.857,0.963)，顯著優(yōu)于沒有CYFRA21-1預測模型的0.812，95%CI(0.763,0.861)，且AUC顯著高于Mayo模型、李運模型及VA模型。但上述建立模型的納入因素中未包括結節(jié)密度。王欣等[17]將結節(jié)密度納入多因素分析，建立磨玻璃結節(jié)為獨立危險因素的預測模型,并與Mayo模型，李運模型及VA模型驗證比較，診斷效能相當。但這一建立模型未納入腫瘤標志物因素。

多個研究將PET-CT納入預測模型，ROC曲線下面積顯著增加，改善了經(jīng)典模型對SPNS的預測能力[27-29]。但PET-CT診斷受閱片者的主觀因素及臨床經(jīng)驗影響較大，其對良性結節(jié)的識別較可靠，對惡性結節(jié)的識別出現(xiàn)假陽性率較高，且檢查費用昂貴，對直徑8 mm結節(jié)不適用，臨床應用受到限制。

隨著計算機輔助診斷(Cad)的快速發(fā)展，2015年開發(fā)的SPN風險預測模型：基于貝葉斯分析的惡性腫瘤計算器(BIMC)模型應用已日益廣泛。Perandini等[30-31]研究顯示BIMC模型預測結果可以提高醫(yī)生對孤立性肺結節(jié)的診斷準確性，顯著減低不確定結節(jié)數(shù)量。作者并將BIMC模型與其它模型對比驗證，結果顯示BIMC模型可能比Mayo、Gurney和李運模型在術前SPN定性時更有幫助。但BIMC模型主要納入因素依然為臨床及影像特征，并未納入腫瘤標志物等因素。由于它是作為貝葉斯分類器發(fā)展起來的，所以它允許部分數(shù)據(jù)收集。該模型旨在成為以客觀、可復制的方式整合所有現(xiàn)有數(shù)據(jù)的有用工具。

基于各預測模型納入變量的差異和觀測方法的不同，目前并沒有一個模型能較好的預測所有人群。本文立足本地，納入多數(shù)研究沒有納入的血清肺癌腫瘤標志物及結節(jié)密度等因素，建立SPN預測模型，并為二次文獻分析提供原始實驗數(shù)據(jù)。在《肺結節(jié)診治中國專家共識(2018年版)》中，推薦根據(jù)臨床信息和影像學特征評估臨床惡性腫瘤的概率，建議依據(jù)目標人群的特點、易用性以及驗證的程度來選擇預測模型，并根據(jù)預測概率將結節(jié)分為低度惡性(P<5%)，中高度惡性(P=5%～65%)，高度惡性(P>65%)，選擇合適的后續(xù)檢查方法和隨訪模式[22]。本文建立的結節(jié)預測模型，區(qū)分良惡性結節(jié)的敏感度84.9%，特異度79.5%，陽性預測值為92.3%，陰性預測值為72.3%，故特異度及陰性預測值略低，提示本模型可能更適用于結節(jié)惡性程度可能高的人群，也從側面提示本組數(shù)據(jù)存在選擇性偏倚，樣本來源于手術患者，為惡性風險較高人群。從易用性來看，本模型需要檢查血清腫瘤標志物和胸部薄層CT，檢查醫(yī)療費用稍有增高。盡管運用預測模型為判斷SPN的性質(zhì)提供了一種診斷手段，但仍無法代替病理檢查。因此，需進一步開展大樣本多中心的前瞻性研究，完善惡性結節(jié)預測模型，才能更精確地為臨床上治療提供有力幫助。