記憶神經(jīng)環(huán)路的研究進(jìn)展*

李 清 綜述，張紅星，張勵才，周 芳△ 審校

(1.徐州醫(yī)科大學(xué)護(hù)理學(xué)院，江蘇徐州 221004；2.江蘇省麻醉學(xué)重點(diǎn)實驗室，江蘇徐州 221004)

記憶是大腦重要的高級神經(jīng)功能之一，是將獲得的信息或經(jīng)驗在腦內(nèi)編碼、鞏固儲存及隨后讀出的神經(jīng)活動過程[1]。根據(jù)記憶持續(xù)的時間可將其分為3種不同的類型：感覺記憶、短時記憶和長時記憶，其中短時記憶又被稱為工作記憶，是信息加工系統(tǒng)的核心；長時記憶又可根據(jù)所貯存的信息類型分為情景記憶和語義記憶[2]。從工作記憶過渡到長時記憶還涉及一個鞏固的過程，即記憶鞏固[3]。自20世紀(jì)40年代提出腦的高級功能局部定位學(xué)說以來，人們一直認(rèn)為記憶可在腦的某一部位單獨(dú)存在[4]。進(jìn)入50年代以后，神經(jīng)科學(xué)家們逐漸認(rèn)識到記憶是由大腦的多個部位共同完成的[5]。同時，不同類型記憶過程相關(guān)的腦結(jié)構(gòu)也可能不同，后者之間通過構(gòu)成神經(jīng)環(huán)路，參與記憶活動[6]。

1 感覺記憶

感覺記憶也稱為瞬時記憶，是指外界刺激以極短的時間一次呈現(xiàn)后，一定數(shù)量的信息在感覺通道內(nèi)迅速被登記并保留一瞬間的記憶[7]，由SPERLIN在1960年首次描述。因為感覺記憶維持的時間很短暫，加上現(xiàn)有技術(shù)的限制，對其研究較少。

2 工作記憶

工作記憶是短暫存儲及加工信息的記憶系統(tǒng)，是對理解許多高級認(rèn)知功能如思考、計劃、推理、決策和語言理解等的一個重要概念[8]。工作記憶類型可分為言語工作記憶、客體工作記憶和空間工作記憶，其中空間工作記憶研究較多?？臻g工作記憶是指對空間信息暫時地保存，它只保存物體所在的位置，不涉及物體的具體屬性[9]。

20世紀(jì)30年代，海馬(hippocampal，HPC)被證明是記憶形成不可缺少的結(jié)構(gòu)，按照細(xì)胞形態(tài)可將其分為齒狀回(dentate gyrus，DG)、海馬下托(suboccipital hippocampus，Sub)及阿蒙角(cornu ammonis，CA)，CA區(qū)又進(jìn)一步分為CA1、CA2、CA3[10]。有研究表明海馬CA1區(qū)或者Sub至少2/3的區(qū)域向內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)(medial prefrontal cortex，mPFC) 單向投射[11]， 二者構(gòu)成的神經(jīng)環(huán)路在嚙齒類動物的空間工作記憶形成過程中發(fā)揮著重要的作用[12]，但該環(huán)路究竟是在編碼、維持、提取哪個過程中發(fā)揮作用尚不清楚。在此基礎(chǔ)上，SPELLMAN等[13]給大鼠進(jìn)行延遲不匹配任務(wù)測試并運(yùn)用光遺傳學(xué)等研究方法發(fā)現(xiàn)，從HPC到前額葉皮層(prefrontal cortex，PFC)的纖維投射只在空間工作記憶的編碼過程中產(chǎn)生作用。

神經(jīng)心理學(xué)實驗結(jié)果表明當(dāng)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)毀損時，其完成工作記憶相關(guān)任務(wù)時的表現(xiàn)會變差，這表明DLPFC在工作記憶中也發(fā)揮著重要的作用[14]。除了DLPFC之外，還有很多其他的腦區(qū)在工作記憶的形成及維持過程中也具有重要的作用，包括頂葉皮層、顳葉皮層及基底節(jié)神經(jīng)節(jié)，這些腦區(qū)被證明與DLPFC都有著解剖上的聯(lián)系，彼此之間可能形成神經(jīng)環(huán)路，共同發(fā)揮作用[15]。

丘腦背內(nèi)側(cè)核(mediodorsal thalamus，MD)位于間腦的中線上，是丘腦的重要組成部分。隨著研究技術(shù)的發(fā)展，研究人員通過高頻電刺激干擾MD的功能，發(fā)現(xiàn)當(dāng)人類MD受損時其工作記憶表現(xiàn)會受到影響[16]，提示MD在工作記憶中發(fā)揮著重要作用。

最新的研究證明了HPC與PFC、MD及其所形成的環(huán)路對于工作記憶的作用：腹側(cè)海馬(ventral hippocampus，vHPC)發(fā)出纖維投射至mPFC負(fù)責(zé)空間信息的編碼，MD發(fā)出的纖維投射到mPFC，通過延遲期在PFC產(chǎn)生穩(wěn)定的任務(wù)相關(guān)的電活動參與工作記憶的維持，而從mPFC投射回MD的纖維負(fù)責(zé)記憶的檢索及行動的指揮[17]。

3 長時記憶

長時記憶是指永久性的信息存貯，一般能保持多年甚至終身。它的信息主要來自工作記憶階段加以復(fù)述的內(nèi)容，也有由于印象深刻一次形成的。長時記憶的容量似乎是無限的，它的信息是以有組織的狀態(tài)被貯存起來的。

3.1情景記憶 情景記憶被描述為一種“時光旅行”,指對個人在特定時間、地點(diǎn)經(jīng)歷的事情和經(jīng)驗的記憶(時空背景標(biāo)記)[18]。病損性實驗等一些基礎(chǔ)研究證實內(nèi)側(cè)顳葉系統(tǒng)(medial temporal lobe system，MTL),包括海馬旁回、內(nèi)嗅皮層、鼻周皮層等，是與情景記憶相關(guān)的重要區(qū)域，負(fù)責(zé)整合情景記憶的各類信息[19]。

內(nèi)嗅皮層(entorhinal cortex，EC)連接舊皮質(zhì)與新皮質(zhì)，在情景記憶的形成及維持過程中發(fā)揮著重要作用[20]。20世紀(jì)90年代，研究人員就已經(jīng)對EC的解剖結(jié)構(gòu)有了一個基本的認(rèn)識，按空間結(jié)構(gòu)EC可以分為外側(cè)內(nèi)嗅皮層(lateral entorhinal cortex，LEC)和內(nèi)側(cè)內(nèi)嗅皮層(medial entorhinal cortex，MEC)，MEC又分為6層，其中Ⅱ?qū)雍廷髮訛槠錅\層，Ⅴ層和Ⅵ層為其深層[21]。CA1區(qū)發(fā)出的纖維投射到達(dá)MEC Ⅴ層有兩條通路，一條是直接投射，另外一條是通過背側(cè)海馬下托(dSub)，通過dSub不僅投射到MEC Ⅴ層，還投射到其他皮層和皮層下腦區(qū)[22]。近年來，為了進(jìn)一步探究CA1區(qū)、dSub及MEC Ⅴ層之間的環(huán)路關(guān)系及其在情景記憶形成和檢索中的作用，ROY等[23]使用特異性轉(zhuǎn)基因小鼠，運(yùn)用神經(jīng)環(huán)路逆行示蹤法、光遺傳學(xué)等新的實驗方法進(jìn)行了更深層次的研究，結(jié)果表明CA1→dSub→MEC Ⅴ層之間的神經(jīng)通路在情景記憶的檢索(回憶、再現(xiàn))中發(fā)揮重要作用，而CA1→MEC Ⅴ層的直接投射通路僅在情景記憶的形成過程中發(fā)揮作用。

隨著對情景記憶研究的深入，有研究表明HPC與新皮質(zhì)中的PFC在情景記憶的編碼與檢索中被共同激活，這揭示HPC與新皮質(zhì)間的連接可能在情景記憶中發(fā)揮重要作用[24]。 BARKER等[25]使用分離技術(shù)[分離技術(shù)的原理是通過使一側(cè)大腦半球的一側(cè)區(qū)域(如HPC)和對側(cè)大腦半球的另一區(qū)域(如PFC)]產(chǎn)生單側(cè)功能失調(diào)從而阻止兩個區(qū)域進(jìn)行功能連接，結(jié)果發(fā)現(xiàn)情景記憶遭到了破壞。此外，這項研究還發(fā)現(xiàn)HPC向mPFC的神經(jīng)纖維投射有兩條不同的通路，分別是海馬CA1背側(cè)部(dCA1)→mPFC及海馬CA1中間部(iCA1)→mPFC，這兩條通路分別負(fù)責(zé)情景記憶的時間和空間信息處理，但是這兩條通路被阻斷后，時空信息依然可以傳入，說明大腦中還有其他的神經(jīng)環(huán)路負(fù)責(zé)情景記憶的時空信息處理。因此還需要更多的研究來探索其他神經(jīng)環(huán)路在情景記憶中的角色。

3.2語義記憶 語義是關(guān)于詞義的永久性知識， 包括各種詞匯的意義、詞匯所涉及物體的知覺成分(如形狀、大小、顏色、聲音等) 和物體的功能。語義記憶是語義在腦內(nèi)的存儲，屬長時記憶[26]。關(guān)于語義記憶相關(guān)腦區(qū)的研究多在語義癡呆、阿爾茨海默病(含慢性認(rèn)知障礙)及腦損傷的患者身上開展，但之前由于實驗方法及技術(shù)的限制，只能初步得出語義記憶所涉及的主要腦區(qū)在左側(cè)顳葉[27]。后由于神經(jīng)影像學(xué)及功能影像學(xué)技術(shù)的運(yùn)用，大量研究進(jìn)一步證明了前顳葉(anterior temporal lobe，ATL)是語義記憶的樞紐[28-29]。隨著研究的深入，一項納入120個關(guān)于語義記憶的功能神經(jīng)影像學(xué)的meta分析指出語義記憶的存儲和再現(xiàn)廣泛分布在大腦皮層中[30]。

之前幾乎所有對語義記憶的神經(jīng)基礎(chǔ)研究都聚焦于大腦皮質(zhì)，鮮有涉及皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的研究。GROSSMAN等[31]率先運(yùn)用電生理的方法對前輔助運(yùn)動區(qū)(pre-supplementary motor area，pre-SMA)和尾狀核(caudate nucleus，CN)進(jìn)行了一些損害性實驗，結(jié)果證明其與語義記憶的形成或再現(xiàn)檢索具有一定的相關(guān)性。在此基礎(chǔ)上，HART等[32]研究者利用語義對象檢索任務(wù)、fMRI、電生理等方法發(fā)現(xiàn)在pre-SMA、CN及丘腦三者之間存在著一些腦電波同步化的現(xiàn)象，相互之間表現(xiàn)為促進(jìn)或者抑制的關(guān)系，但是并沒有解釋清楚這3個結(jié)構(gòu)之間是如何構(gòu)成環(huán)路來調(diào)節(jié)語義記憶的。

此外，還有一些功能影像學(xué)研究結(jié)果證明左額葉下回(left inferior frontal gyrus，LIFG)在語義認(rèn)知過程中發(fā)揮著重要的作用[33]，NOONAN 等[34]在此基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)右額葉下回(right inferior frontal gyrus，RIFG)、左后顳中回(posterior middle temporal gyrus，pMTG)及pre-SMA均在語義認(rèn)知過程中發(fā)揮作用。GLYN等[35]運(yùn)用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(TMS)和功能核磁共振探索受試者的LIFG被激活時其RIFG、pMTG及pre-SMA等腦區(qū)的變化，發(fā)現(xiàn)它們隨著刺激的變化而顯示出一定的反應(yīng)。前人的這些研究成果及實驗技術(shù)的進(jìn)步將為以后的研究提供堅實的理論基礎(chǔ)。

4 記憶鞏固

關(guān)于記憶鞏固，神經(jīng)科學(xué)家提出了兩種主要的模型。(1)早期模型：即標(biāo)準(zhǔn)模型，認(rèn)為工作記憶最初只是在HPC-MC中形成并存儲，然后逐步轉(zhuǎn)移到大腦新皮層得到鞏固[36]；(2)近期模型：即多重痕跡模型，認(rèn)為情景記憶的痕跡始終保留在HPC中[37]，這些痕跡存儲著記憶的細(xì)節(jié)，而更加概括性的記憶輪廓則存儲在新皮層中。

最近，著名神經(jīng)科學(xué)家TONEGAWA提出了記憶鞏固的最新理論。他們應(yīng)用活動依賴的細(xì)胞標(biāo)記技術(shù)(c-fos)，結(jié)合基于AAV病毒載體的轉(zhuǎn)基因、環(huán)路示蹤、光遺傳及鈣成像技術(shù)[38-41]，研究了PFC和皮層下腦區(qū)[包括MEC、HPC、基底外側(cè)杏仁核(basolateral amygdala，BLA)]記憶痕跡細(xì)胞及環(huán)路在記憶鞏固中的作用。最終得出的結(jié)論表明當(dāng)記憶形成時，信息經(jīng)過HPC到MEC再進(jìn)入到PFC和BLA，同時BLA也有信息傳入到PFC；工作記憶提取時，相關(guān)信息只需HPC-BLA的傳遞即可產(chǎn)生行為；在記憶轉(zhuǎn)化為長時記憶的過程中，HPC-MEC-PFC通路和BLA-PFC通路同時作用，促進(jìn)PFC記憶痕跡細(xì)胞的產(chǎn)生；長時記憶形成后，記憶相關(guān)信息進(jìn)入PFC-BLA，輸出行為[42-44]。這個記憶鞏固模型更新了一直以來人們對PFC在長時記憶形成過程中的認(rèn)識。

圖1 記憶神經(jīng)環(huán)路

5 結(jié) 語

對于神經(jīng)環(huán)路(圖1)在記憶過程中作用的相關(guān)研究一直是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)。近30年來，隨著神經(jīng)示蹤、神經(jīng)影像學(xué)及神經(jīng)電生理等技術(shù)的迅速發(fā)展，尤其是近十年來神經(jīng)環(huán)路相關(guān)的光遺傳學(xué)、化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)的發(fā)展與廣泛應(yīng)用，使得研究人員對于記憶的神經(jīng)生理機(jī)制有了進(jìn)一步更細(xì)致、更深刻的認(rèn)識，也揭示了許多腦區(qū)之間的神經(jīng)纖維聯(lián)系，如MD-DLPFC回路、vHPC-MD-mPFC回路及CA1-mPFC的投射等均是對記憶相關(guān)神經(jīng)環(huán)路的逐漸完善。隨著實驗技術(shù)和實驗方法的革新，各種新理論、新成果展現(xiàn)，對神經(jīng)環(huán)路在記憶中具體機(jī)制和作用的相關(guān)研究將在未來數(shù)十年內(nèi)取得更大的進(jìn)展和突破。