TWEAK及受體Fn14與急性腎損傷的研究進展

樓璐璐 孫仁華 呼邦傳

[摘要] 腫瘤壞死因子樣弱凋亡誘導因子（tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis，TWEAK）是腫瘤壞死因子超家族細胞因子的成員之一，能激活成纖維細胞生長因子誘導-14（fibroblast growth factor inducible 14，F(xiàn)n14）。TWEAK/Fn14表達廣泛，在不同的急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）動物實驗模型中可觀察到其根據(jù)細胞表類型-細胞狀態(tài)-微環(huán)境的不同，具有促細胞炎癥、凋亡、纖維化以及細胞增殖等作用，并對AKI及其預后產(chǎn)生影響。本文對近些年來TWEAK/Fn14與急性腎損傷的相關文獻進行總結，為今后的AKI研究和治療提供新的思路。

[關鍵詞] TWEAK/Fn14;細胞凋亡;細胞炎癥;細胞纖維化;急性腎損傷

[中圖分類號] R692.5? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）05-0164-05

[Abstract] Tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis（TWEAK） is one of the tumor necrosis factor superfamily cytokine and it activates fibroblast growth factor inducible 14（Fn14）. TWEAK/Fn14 is widely expressed， and it can be observed in different animal models of acute kidney injury （AKI） to promote cell inflammation， apoptosis， fibrosis， and proliferation depending on the different cell type-cell state-microenvironment， and it affects AKI and its prognosis. This review summarizes the literature on TWEAK/Fn14 and acute kidney injury in recent years， to provide new ideas for future AKI research and treatment.

[Key words] TWEAK/Fn14; Apoptosis; Cell inflammation; Cell fibrosis; Acute kidney injury

腫瘤壞死因子樣弱凋亡誘導因子（tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis，TWEAK）屬于TNF超家族，其能激活成纖維細胞生長因子誘導-14（fibroblast growth factor inducible 14，F(xiàn)n14）。研究表明TWEAK/Fn14在不同的微環(huán)境下有促細胞死亡、炎癥、增殖及纖維化等作用，并參與急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）發(fā)生，及其向慢性腎臟疾?。╟hronic kidney disease，CKD）轉化的過程，本文就TWEAK/ Fn14的細胞作用機制及其與急性腎損傷的相關研究進展進行總結。

1 TWEAK及其受體Fn14、CD163

1.1 TWEAK

腫瘤壞死因子樣弱凋亡誘導因子（TWEAK）是TNF超家族（tumor necrosis factor super family，TNFSF）的成員之一，發(fā)現(xiàn)于1997年[1]，位于染色體17p13，由249個氨基酸編碼組成的Ⅱ型跨膜糖蛋白，包括C末端胞外域（206aa）、N終端細胞內域（18aa）及膜域（25aa），C末端胞外域含有受體結合的TNF同源結構域和一個N-糖基化域，可通過弗林蛋白酶進行蛋白水解加工，將全長的膜固定TWEAK（mTWEAK）裂解成為156個氨基酸的可溶性TWEAK（sTWEAK）[1，2]，且兩者均可結合并激活Fn14。

1.2 Fn14

成纖維細胞生長因子誘導-14（Fn14）是TNFR超級家庭（tumor necrosis? factor receptor super family，TNFRSF）成員之一，2001年發(fā)現(xiàn)其能被TWEAK激活[3]。人類Fn14基因位于16號染色體上，是由129個氨基酸編碼的Ⅰ型跨膜蛋白，經(jīng)轉錄、加工、修飾形成包含102個氨基酸的成熟蛋白[4]。與其他TNFRSF成員不同，F(xiàn)n14胞內域（29aa）不包含死亡域，而具有含3個蘇氨酸的TNFR相關因子結合域，可被磷酸化并誘導與TRAF結合，參與TWEAK的信號轉導[5]。

1.3 CD163

Bover LC等[6]于2007年發(fā)現(xiàn)CD163可與TWEAK結合，促進TWEAK內化，從而終止TWEAK的信號轉導，是TWEAK的清道夫受體。CD163由單核細胞和巨噬細胞表達，在血漿和體液中，主要以sCD163的形式存在[7]。研究證實，在動脈粥樣硬化、銀屑病等疾病中，CD163升高能抑制sTWEAK水平[8]，而TWEAK/CD163在AKI和慢性腎功能衰竭中的作用仍待進一步研究證明。

2 TWEAK/Fn14在腎臟細胞中的作用

TWEAK和Fn14的腎臟來源包括腎小球和小管細胞、單核/巨噬細胞、T淋巴細胞和血管細胞[9]，在正常腎臟中兩者表達水平較低，但在組織損傷、修復和重塑過程中，F(xiàn)n14表達迅速上調，而TWEAK表達升高則相對較小[5]。TWEAK/Fn14信號系統(tǒng)可以激活經(jīng)典與非經(jīng)典的NF-κB信號通路及其他激酶系統(tǒng)包括絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）、Janus激酶/信號轉導和轉錄激活因子（JAK-STAT）及磷酸肌醇3激酶/AKT信號通路（PI3K/AKT）等[10]，誘導多種細胞因子的產(chǎn)生，包括調節(jié)激活正常T細胞表達分泌因子（RANTES）、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、干擾素-γ誘導蛋白10（IP-10）、巨噬細胞炎性蛋白-1α（MIP-1α）、細胞間黏附分子-1（ICAM-1）和血管細胞黏附分子-1（VCAM-1）等[11]，從而發(fā)揮促細胞凋亡、炎癥、增殖及促纖維化等作用。

2.1 細胞死亡

腎臟細胞死亡可導致腎臟功能障礙，TWEAK誘導的腎臟細胞死亡可通過兩種途徑：細胞凋亡和壞死性凋亡，兩者均依賴于TWEAK/Fn14激活[12]。TWEAK在TNF-α和IFN-γ同時存在時可增加腎小管細胞中的Fn14表達，促進細胞凋亡[13]，盡管單獨的TNF-α或INF-γ可增加Fn14表達，但并無顯著的促細胞凋亡作用[14]。因Fn14缺乏死亡結構域（Death Domain，DD），死亡受體途徑的直接作用可能不是誘導細胞凋亡的主要模式。Sanz AB等[15]發(fā)現(xiàn)在腎小管細胞中，TWEAK/TNF-α/IFN-γ誘導的凋亡與半胱氨酸蛋白酶-8（Caspase-8）活化及線粒體凋亡途徑的募集有關，通過激活Caspase-9和Caspase-3，細胞死亡受體途徑補充線粒體凋亡途徑，從而導致細胞凋亡。目前沒有發(fā)現(xiàn)內質網(wǎng)途徑參與TWEAK誘導細胞凋亡的證據(jù)。Wang X等[11]研究發(fā)現(xiàn)，盡管Fn14沒有死亡結構域，但TWEAK可通過TWEAK/Fn14-（TRAF2-cIAP1復合物）-TNFR1軸促進細胞凋亡。TNFR1信號通過NF-κB活化誘導多種炎癥介質和細胞因子的合成，或通過有死亡結構域的TNF受體相關蛋白、Fas相關蛋白通過其死亡結構域誘導Caspase-8激活，促細胞凋亡[11]。當TNFR1和TNFR2同時被激活時，TNFR2能增強TNFR1介導的細胞毒性。細胞凋亡蛋白酶抑制劑zVAD可以阻止半胱氨酸天冬酶的活化，并阻止TWEAK/TNF-α/IFN-γ誘導的細胞凋亡，然而Caspase-8抑制激活了混合譜系激酶結構域蛋白（MLKL）和受體相互作用絲氨酸蘇氨酸激酶3（RIPK3）依賴性壞死樣凋亡，從而增加了細胞死亡率[13]。Martin-Sanchez D等[12]在小鼠FA-AKI模型實驗中發(fā)現(xiàn)TWEAK/Fn14誘導的細胞凋亡，能通過釋放大量細胞內細胞器和炎癥損傷相關分子模式（DAMPs），促進炎癥反應，募集RIPK-1、RIPK-3、MLKL等壞死性炎性凋亡介質，誘導細胞壞死性凋亡，而Fn14缺陷能使RIPK-1、RIPK-3、MLKL及活性Caspase3等表達減少。

2.2 促細胞炎癥

NF-κB在AKI中起關鍵作用，NF-κB的激活可通過經(jīng)典途徑、非經(jīng)典途徑和混合途徑進行，途徑之間存在相互作用，經(jīng)典途徑的NF-κB激活誘導的NF-κB2和RelB的轉錄有利于非經(jīng)典途徑的激活。研究發(fā)現(xiàn)TWEAK/Fn14參與激活腎小管上皮細胞中的經(jīng)典NF-κB通路[16]。TWEAK通過Fn14誘導IkB蛋白磷酸化和RelA核移位，與DNA結合，導致MCP-1、IL-6、趨化因子CXCL16和RANTES基因表達及分泌增加，下調Klotho和PGC-1α基因表達[17]。其中趨化因子MCP-1和RANTES能進一步募集炎性細胞，促進炎癥級聯(lián)反應放大。同樣，Sanz AB等[18]也發(fā)現(xiàn)TWEAK可以激活非經(jīng)典NF-κB途徑（RelB/NFkB2），TWEAK誘導CCL21和CCL19的延遲表達，促進腎小管間質纖維化。Rayego-Mateos S等[19]研究在C57BL/6小鼠中靜脈注射TWEAK能增加腎小管上皮細胞表皮生長因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR）磷酸化;體外研究顯示，TWEAK在腎小管上皮細胞中通過Fn14結合磷酸化EGFR，隨后整合素-金屬蛋白酶17（ADAM17）活化反式激活EGFR，進一步導致其下游細胞外調節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）活化和炎癥反應。此外，TWEAK也可作用于白細胞促進炎癥反應。在小鼠CD4+T細胞中，TWEAK可促進Th17淋巴細胞分化，而阻斷Fn14可抑制Th17分化，增強了Treg分化[20]。在人類NK細胞和巨噬細胞中，TWEAK通過組蛋白去乙?；?1（Histone Deacetylase，HDAC-1）激活誘導p65磷酸化延長，抑制STAT-1和抑制IFN-γ和IL-12。在人類巨噬細胞樣THP-1細胞中，TWEAK誘導炎癥介質如IL-6、MCP-1、IL-8和MMP-9的表達[9]。

2.3 促細胞纖維化

Ucero AC[21]、Hotta K[22]等在缺血再灌注腎臟損傷動物模型中發(fā)現(xiàn)，注射Fn14抗體能減輕腎小管間質病變，抑制腎間質纖維化;TWEAK中和抗體及TWEAK基因敲除均能產(chǎn)生上述效應。肌纖維細胞來源除腎小管上皮細胞、內皮細胞、骨髓細胞和上皮間質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）外，外周細胞也是來源之一。Gomez IG等[23]在體外證實由TWEAK介導的經(jīng)典與非經(jīng)典的NF-κB途徑可將周細胞活化生成成肌纖維細胞，參與腎間質纖維化。在大鼠腎成纖維細胞中，TWEAK可激活Ras GTP酶以促進ERK介導的細胞增殖和Ras介導的細胞遷移，TWEAK對成纖維細胞的直接作用則是通過Ras和p38 MAPK途徑抑制細胞外基質（extracellular matrix，ECM）生成[21]。此外，TWEAK可通過激活經(jīng)典的NF-κB途徑、MAPK ERK1/2信號通路，以及下調維生素D受體表達促進EMT形成[24]。Martin P等[25]發(fā)現(xiàn)小鼠給予外源性TWEAK可下調腎臟環(huán)磷酸鳥苷依賴性蛋白激酶1（cGMP-dependent protein kinase-1，PKG-1）表達，并增加TWEAK介導的腎轉化生長因子-β（transforming growth factor-β1，TGF-β1）的表達，導致體外培養(yǎng)的系膜細胞增殖和腎臟內細胞外基質生成增加。Rayego-Mateos S等[19]在小鼠中發(fā)現(xiàn)通過TWEAK/Fn14磷酸化EGFR產(chǎn)生的ADAM17能介導的TGF-α脫落，參與血管緊張素Ⅱ誘導的實驗性腎纖維化。Moreno JA等[26]發(fā)現(xiàn)TWEAK通過經(jīng)典的NF-κB途徑活化降低了Klotho啟動子的組蛋白乙?；剑瑢е屡囵B(yǎng)的腎小管細胞中的Klotho基因表達降低，而Klotho具有抗凋亡、抗炎和抗纖維化等作用。TWEAK通過上述機制參與腎臟纖維化，促進AKI向CKD轉變。

2.4 細胞增殖

TWEAK可促進腎小管細胞、系膜細胞和足細胞增殖[14]。在Sanz AB等[14]在單側腎切除的動物模型中，觀察到殘余腎管狀細胞的Fn14表達在幾天內增加，細胞增生和細胞肥大也隨之增多。同時，內源性TWEAK表達增高和外源性給予TWEAK均可促進單側腎切除后代償性的腎細胞增殖[14]，反之，在TWEAK基因敲除小鼠中，殘余腎中管狀細胞增殖減少[14]。其機制是TWEAK/Fn14通過激活MAPKs、ERK1/2、p38 MAPK、PI3K/AKT、JAK2激酶和經(jīng)典或非經(jīng)典NF-κB途徑，促進細胞周期蛋白D1的表達和細胞數(shù)目增加[14]。Cabal-Hierro L等[27]發(fā)現(xiàn)TWEAK/Fn14-（TRAF2-cIAP1復合物）-TNFR2軸也參與細胞增殖，TNFR2激活NF-κB和c-Jun N末端激酶，誘導細胞增殖存活相關基因的轉錄激活。

3 急性腎損傷

AKI早期病理特征是腎小管細胞凋亡，代償性的管狀細胞增殖，導致再生、炎癥細胞浸潤和慢性期輕度纖維化。在人類和動物模型中，均可觀察到過量的葉酸可導致AKI發(fā)生。在2006年，Justo P等[13]首先報道在葉酸誘導的AKI小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)TWEAK和Fn14基因表達均顯著增加，F(xiàn)n14的相對變化（mRNA升高14倍和蛋白質升高2.5倍到3倍）較TWEAK（mRNA升高1.5倍和蛋白質升高1.2倍）顯著[13]。Hotta K等[22]在鉗夾腎動脈致腎臟缺血再灌注腎損傷動物模型中發(fā)現(xiàn)，與葉酸誘導的AKI模型一致，在缺血再灌注期間，TWEAK和Fn14在腎小管上皮細胞中均表達增加，F(xiàn)n14表達增加更顯著。在葉酸誘導的AKI小鼠模型實驗研究中證實AKI存在兩階段細胞死亡，早期腎臟損傷表現(xiàn)為細胞凋亡，細胞凋亡后釋放了細胞內細胞器和炎癥損傷因子，進一步促進炎癥反應，募集壞死性炎性凋亡介質[12]，由炎性細胞因子和浸潤性免疫細胞誘導第二階段細胞死亡，與原始損傷無直接關系。炎癥進一步放大了腎小管細胞損傷的程度，調節(jié)纖維化的信號可能超出組織修復，而導致腎臟不可逆性的纖維化發(fā)生[28]。目前已有多個實驗研究中將TWEAK/Fn14作為AKI治療的靶點，通過中和抗TWEAK抗體處理的葉酸誘導的AKI小鼠和在TWEAK基因敲除小鼠中能觀察到減輕肌酐的升高和腎小管損傷，并抑制MCP-1和RANTES基因表達，從而維持腎臟Klotho和過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助激活因子-1α（PPARγ coactivator-1α，PGC-1α）基因表達，以及降低趨化因子表達，阻止腎小管細胞凋亡和代償性腎小管細胞增殖及間質白細胞浸潤，且不影響腎功能的恢復[9]。膿毒癥致AKI中，腎臟PGC-1α的表達下降與器官功能障礙的程度成正比，并隨著功能正常化而上升至受傷前水平[17]。Poveda J等[29]發(fā)現(xiàn)Bcl3是TWEAK誘導的AKI中NF-κB的調節(jié)因子，具有抗炎和抗細胞凋亡的作用，TWEAK能促進Bcl3在AKI中表達增加，Bcl3表達增加可減輕腎臟炎癥反應和細胞凋亡，其可能是今后AKI治療的新靶點。Ruiz-Andres O等[30]在AKI期間觀察到TWEAK能促進腎組織中組蛋白巴豆?；?，靜脈給予巴豆酸鹽給藥可降低實驗性AKI發(fā)生，阻止腎功能惡化和減輕腎PGC-1α和Sirtuin-3表達水平以及增加CCL2基因表達，為AKI治療提供了新的思路?？傊贏KI中，TWEAK/Fn14及其下游位點的靶向治療能改善腎臟功能，減少腎小管細胞死亡和代償性腎小管細胞增殖，以及腎間質炎癥纖維化。

4 AKI-CKD

Jones J等[31]研究表明，無論AKI的嚴重程度如何，甚至在基線腎功能完全恢復之后，AKI進展為CKD的風險仍顯著增加，大約15%AKI患者可進展為CKD。兩者之間存在著緊密聯(lián)系。在腎臟缺血再灌注動物模型中干預阻滯Fn14，可在24 h內降低血肌酐和尿素氮水平、抑制腎小管上皮細胞炎癥和細胞凋亡，同時也減少30 d內的腎臟纖維化發(fā)生[22]。而CKD的主要特征是腎小管細胞死亡、炎癥和纖維化。研究發(fā)現(xiàn)在TWEAK基因敲除的小鼠模型中，進一步采用長時間單側輸尿管結扎梗阻發(fā)現(xiàn)，TWEAK的缺乏能延緩肌纖維母細胞積聚，并導致模型鼠腎間質纖維化減少，促進腎系膜細胞增殖[21]。在缺血再灌注動物模型中，抗Fn14抗體能減少初始腎小管損傷及其后的殘余腎小管間質腎纖維化[22]。Klotho在腎小管細胞中高度表達，具有腎保護作用[28]。在小鼠腎小管上皮細胞中，TWEAK可誘導Klotho啟動子的組蛋白H3和H4脫乙?；抡{Klotho基因表達，從而促進CKD形成[26]。Valino-Rivas L等[32]在培養(yǎng)的腎足細胞中觀察到TWEAK通過非經(jīng)典NF-κB途徑增加趨化因子CCL21、CCL19和RANTES的表達，引起足細胞損傷，進一步促進腎臟蛋白尿及慢性纖維化改變。上述研究均表明TWEAK能促進AKI向CKD的轉變。

5 TWEAK/Fn14在疾病中的診治作用

研究已表明CKD中eGFR下降伴隨著血漿sTWEAK水平的逐漸降低，而sTWEAK水平升高則預示血液透析患者存活率低，并與嚴重的血管鈣化相關[33]。在糖尿病腎病患者和小鼠模型中，其血清和尿液中均能檢測sFn14水平增高，并與蛋白尿和MCP-1水平相關[34]。任稹等[35]也發(fā)現(xiàn)TWEAK與腎病綜合征的腎小管間質纖維化相關，并能夠間接反映其腎小管損傷程度。TWEAK/Fn14不僅能反映腎臟疾病的損傷程度，Schilder L等[36]還發(fā)現(xiàn)AKI患者接受連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過（CVVH）治療時，其血TWEAK不被CVVH清除或產(chǎn)生，從而能更準確地預測AKI發(fā)生。同時，探索阻斷TWEAK/Fn14信號系統(tǒng)作為治療腎臟疾病的方法也是目前研究的熱點，如使用抗TWEAK中和抗體和可溶性Fn14-Fc誘餌蛋白阻止TWEAK與細胞中的Fn14結合，阻斷TWEAK介導的生物學作用[37]，能抑制腎臟中RANTES、MCP-1、IP-10、VCAM-1及其他纖維化分子的表達減少。此外，以TWEAK/FN14-cIAP1/2-TRAF2信號途徑作為治療靶點，阻斷TRAF2的降解，也可阻斷非經(jīng)典NF-κB途徑活化[11]。

6 問題與展望

TWEAK/Fn14在AKI的發(fā)病機制中的作用為臨床干預提供了新的靶點，但因其根據(jù)細胞表類型-細胞狀態(tài)-微環(huán)境的不同，具有促細胞炎癥、細胞纖維化，甚至是細胞凋亡和細胞增殖兩個對立的作用，我們仍需更多的研究來更全面的探索TWEAK在AKI中的作用機制;同時目前研究將TWEAK/Fn14信號系統(tǒng)作為AKI的治療靶點，通過阻斷TWEAK/Fn14的信號通路來延緩AKI的發(fā)展和CKD的轉化以及TWEAK/Fn14作為生物標記物預測AKI等腎臟疾病的發(fā)生，仍需更多的研究進一步驗證，從而為臨床干預AKI提供更多的支持。

[參考文獻]

[1] Chicheportiche Y，Bourdon PR，Xu H，et al. TWEAK，a new secreted ligand in the tumor necrosis factor family that weakly induces apoptosis[J]. J Biol Chem，1997，272（51）：32401-32410.

[2] Brown SA，Ghosh A，Winkles JA. Full-length，membrane-anchored TWEAK can function as a juxtacrine signaling molecule and activate the NF-kappaB pathway[J].J Biol Chem，2010，285（23）：17432-17441.

[3] Wiley SR，Cassiano L，Lofton T，et al. A novel TNF receptor family member binds TWEAK and is implicated in angiogenesis[J]. Immunity，2001，15（5）： 837-846.

[4] Wiley SR，Winkles JA. TWEAK，a member of the TNF superfamily，is a multifunctional cytokine that binds the TweakR/Fn14 receptor[J]. Cytokine Growth Factor Rev，2003，14（3-4）：241-249.

[5] Sanz AB，Sanchez-Nino MD，Ortiz A. TWEAK，a multifunctional cytokine in kidney injury[J]. Kidney Int，2011， 80（7）：708-718.

[6] Bover LC，Cardo-Vila M，Kuniyasu A，et al. A previously unrecognized protein-protein interaction between TWEAK and CD163：potential biological implications[J]. J Immunol，2007，178（12）：8183-8194.

[7] Liu H，Lin D，Xiang H，et al. The role of tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis in atherosclerosis via its two different receptors[J]. Exp Ther Med，2017，14（2）：891-897.

[8] 楊北辰，李萌萌，鄧雪琴，等. 尋常型銀屑病TWEAK/CD163在外周血中表達的初步研究[J]. 四川大學學報（醫(yī)學版），2018，（5）：720-730.

[9] Sanz AB，Izquierdo MC，Sanchez-Nino MD，et al. TWEAK and the progression of renal disease：clinical translation[J]. Nephrol Dial Transplant，2014，29：54-62.

[10] Sanz AB，Ruiz-Andres O，Sanchez-Nino MD，et al. Out of the TWEAKlight： Elucidating the Role of Fn14 and TWEAK in Acute Kidney Injury[J]. Semin Nephrol，2016， 36（3）：189-198.

[11] Wang X，Xiao S，Xia Y. Tumor Necrosis Factor Receptor Mediates Fibroblast Growth Factor-Inducible 14 Signaling[J]. Cell Physiol Biochem，2017，43（2）： 579-588.

[12] Martin-Sanchez D，F(xiàn)ontecha-Barriuso M，Carrasco S，et al. TWEAK and RIPK1 mediate a second wave of cell death during AKI[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2018，115（16）：4182-4187.

[13] Justo P，Sanz AB，Sanchez-Nino MD，et al. Cytokine cooperation in renal tubular cell injury：the role of TWEAK[J].Kidney Int，2006，70（10）：1750-1758.

[14] Sanz AB，Sanchez-Nino MD，Izquierdo MC，et al. Tweak induces proliferation in renal tubular epithelium：a role in uninephrectomy induced renal hyperplasia[J]. J Cell Mol Med，2009，13（9b）：3329-3342.

[15] Sanz AB，Sanchez-Nino MD，Izquierdo MC，et al. TWEAK，the facilitator of acute kidney injury[J]. Nefrologia，2008，28（6）：587-592.

[16] Sanz AB，Justo P，Sanchez-Nino MD，et al. The cytokine TWEAK modulates renal tubulointerstitial inflammation[J].J Am Soc Nephrol，2008，19（4）：695-703.

[17] Ruiz-Andres O，Suarez-Alvarez B，Sanchez-Ramos C，et al. The inflammatory cytokine TWEAK decreases PGC-1alpha expression and mitochondrial function in acute kidney injury[J]. Kidney Int，2016，89（2）：399-410.

[18] Sanz AB，Sanchez-Nino MD，Izquierdo MC，et al. TWEAK activates the non-canonical NFkappaB pathway in murine renal tubular cells：modulation of CCL21[J]. PLoS One，2010，5（1）：e8955.

[19] Rayego-Mateos S，Morgado-Pascual JL，Sanz AB，et al. TWEAK transactivation of the epidermal growth factor receptor mediates renal inflammation[J]. J Pathol，2013， 231（4）：480-494.

[20] Park JS，Park MK，Lee SY，et al. TWEAK promotes the production of Interleukin-17 in rheumatoid arthritis[J]. Cytokine，2012，60（1）：143-149.

[21] Ucero AC，Benito-Martin A，F(xiàn)uentes-Calvo I，et al. TNF-related weak inducer of apoptosis（TWEAK）promotes kidney fibrosis and Ras-dependent proliferation of cultured renal fibroblast[J]. Biochim Biophys Acta，2013， 1832（10）：1744-1755.

[22] Hotta K，Sho M，Yamato I，et al. Direct targeting of fibroblast growth factor-inducible 14 protein protects against renal ischemia reperfusion injury[J]. Kidney Int，2011，79（2）：179-188.

[23] Gomez IG，Roach AM，Nakagawa N，et al. TWEAK-Fn14 Signaling Activates Myofibroblasts to Drive Progression of Fibrotic Kidney Disease[J]. J Am Soc Nephrol，2016， 27（12）：3639-3652.

[24] Berzal S，Gonzalez-Guerrero C，Rayego-Mateos S，et al. TNF-related weak inducer of apoptosis（TWEAK）regulates junctional proteins in tubular epithelial cells via canonical NF-kappaB pathway and ERK activation[J]. J Cell Physiol，2015，230（7）：1580-1593.

[25] Martin P，Mora I，Cortes MA，et al. Relevant role of PKG in the progression of fibrosis induced by TNF-like weak inducer of apoptosis[J]. Am J Physiol Renal Physiol，2014， 307（1）：F75-F85.

[26] Moreno JA，Izquierdo MC，Sanchez-Nino MD，et al. The inflammatory cytokines TWEAK and TNFalpha reduce renal klotho expression through NFkappaB[J]. J Am Soc Nephrol，2011，22（7）：1315-1325.

[27] Cabal-Hierro L，Lazo PS. Signal transduction by tumor necrosis factor receptors[J]. Cell Signal，2012，24（6）：1297-1305.

[28] Izquierdo MC，Sanz AB，Sanchez-Nino MD，et al. Acute kidney injury transcriptomics unveils a relationship between inflammation and ageing[J]. Nefrologia，2012，32（6）：715-723.

[29] Poveda J，Sanz AB，Carrasco S，et al. Bcl3：a regulator of NF-kappaB inducible by TWEAK in acute kidney injury with anti-inflammatory and antiapoptotic properties in tubular cells[J]. Exp Mol Med，2017，49（7）：e352.

[30] Ruiz-Andres O，Sanchez-Nino MD，Cannata-Ortiz P，et al. Histone lysine crotonylation during acute kidney injury in mice[J]. Dis Model Mech，2016，9（6）： 633-645.

[31] Jones J，Holmen J，De Graauw J，et al. Association of complete recovery from acute kidney injury with incident CKD stage 3 and all-cause mortality[J]. Am J Kidney Dis，2012，60（3）：402-408.

[32] Valino-Rivas L，Gonzalez-Lafuente L，Sanz AB，et al.Non-canonical NFkappaB activation promotes chemokine expression in podocytes[J]. Am J Physiol Renal Physiol，2016， 6：28857.

[33] Yilmaz MI，Carrero JJ，Ortiz A，et al. Soluble TWEAK plasma levels as a novel biomarker of endothelial function in patients with chronic kidney disease[J]. Clin J Am Soc Nephrol，2009，4（11）：1716-1723.

[34] Sharif MN，Campanholle G，Nagiec EE，et al. Soluble Fn14 Is Detected and Elevated in Mouse and Human Kidney Disease[J]. PLoS One，2016，11（5）：e0155368.

[35] 任稹，包紅梅，王偉，等. 血清三項指標的表達水平與原發(fā)性腎病綜合征腎小管間質纖維化的相關性研究[J].檢驗醫(yī)學與臨床，2017，（20）：3103-3105.

[36] Schilder L，Nurmohamed SA，Ter Wee PM，et al. Putative novel mediators of acute kidney injury in critically ill patients：handling by continuous venovenous hemofiltration and effect of anticoagulation modalities[J]. BMC ne-phrology，2015， 16：178.

[37] Winkles JA. The TWEAK-Fn14 cytokine-receptor axis：discovery，biology and therapeutic targeting[J]. Nat Rev Drug Discov，2008，7（5）：411-425.

（收稿日期：2018-10-24）