血管性認(rèn)知障礙發(fā)病機制的研究進(jìn)展

李慧君 李超 畢鵬翔 等

[摘要] 目前，血管性癡呆（vascular dementia，VaD）患者逐年增多，僅次于阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD），居于癡呆發(fā)病原因第二位。而血管性癡呆是唯一可通過早診斷、早治療達(dá)到控制病情進(jìn)展，甚至達(dá)到臨床痊愈的癡呆。VaD是由血管性認(rèn)知障礙（vascular cognitive impairment ，VCI）發(fā)展而來。由此可見，了解血管性認(rèn)知障礙的發(fā)病機制，研究出早期防治的有效方法，具有重要的臨床意義和社會價值。本文通過回顧近幾年的相關(guān)文獻(xiàn)，較為系統(tǒng)的闡述了VCI的發(fā)病機制，從影像學(xué)、病理生理學(xué)以及關(guān)鍵部位等幾方面的研究進(jìn)展進(jìn)行重點介紹。

[關(guān)鍵詞] 血管性癡呆;血管性認(rèn)知障礙;血管性疾病;腦卒中;腦小血管病變

[中圖分類號] R749.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）05-0158-06

[Abstract] At present， patients with vascular dementia （VaD） are increasing year by year， ranking second in the cause of dementia， second only to Alzheimer's disease（AD）. Vascular dementia is the only dementia that can be controlled by early diagnosis and early treatment and even cured. VaD is progressed from vascular cognitive impairment （VCI）. It can be seen that understanding the pathogenesis of vascular cognitive impairment and studying effective methods for early prevention and treatment have important clinical and social value. By reviewing the relevant literatures in recent years， this paper systematically expounds the pathogenesis of VCI， focusing on the research progress in imaging， pathophysiology and key sites.

[Key words] Vascular dementia; Vascular cognitive impairment; Vascular disease; Stroke; Cerebral small vessel disease

隨著人類平均壽命的延長，癡呆已成為一個愈發(fā)嚴(yán)重的全球公共衛(wèi)生問題。目前，血管性癡呆（VaD）患者逐年增多，僅次于阿爾茨海默?。ˋD），居于癡呆發(fā)病原因第二位。有研究表明，發(fā)達(dá)國家的癡呆發(fā)病率在近幾年呈下降趨勢，這在某種程度上可能與血管性疾病的防治有關(guān)[1]。有研究發(fā)現(xiàn)，血管性癡呆是唯一可通過早期發(fā)現(xiàn)早期治療控制患者認(rèn)知功能障礙進(jìn)展，甚至達(dá)到臨床痊愈的癡呆[2]。由此可見，了解血管性認(rèn)知障礙（VCI）的發(fā)病機制，研究出早期防治的有效方法，具有重要的臨床意義和社會價值。

對于VCI發(fā)病機制的研究成為了近幾年的研究熱點。VCI診斷的關(guān)鍵是在腦血管性疾病的基礎(chǔ)上通過神經(jīng)心理學(xué)量表檢測出來，包括非癡呆型血管性認(rèn)知障礙（vascular cognitive impairment with no dementia，VCIND）、VaD及VaD與AD的混合型癡呆。隨著影像學(xué)、解剖學(xué)以及遺傳學(xué)在血管性認(rèn)知障礙領(lǐng)域的深入研究，與認(rèn)知障礙的相關(guān)在腦血管和腦實質(zhì)病變的各典型分類得到了明確，這就為我們在研究VCI發(fā)病機制的分類上提供了一個框架。本文將從發(fā)病機制角度對VCI的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 多發(fā)性腦梗死

長期以來，多個小或大的梗死灶的存在被認(rèn)為是導(dǎo)致VaD的發(fā)病原因[3]。有研究表明，梗死體積較大、某腦區(qū)內(nèi)梗死數(shù)量較多、以及皮層下小的梗死灶均可明顯增加VCIND及VaD的發(fā)生風(fēng)險[3，4]。對于導(dǎo)致VCIND或VaD發(fā)生的腦組織損傷的總體積目前還沒有明確的閾值。這涉及到幾個因素：首先，一些大腦區(qū)域比其他腦區(qū)在認(rèn)知功能方面有更直接的相關(guān)性。其次，許多患者患有其他合并癥，如AD。最后，不同患者在血管和神經(jīng)退行性病變方面有不同的個體差異。稍后將詳細(xì)描述多發(fā)性腔隙性梗死。

2 關(guān)鍵部位腦梗死

關(guān)鍵部位梗死性癡呆（strategic infarct dementia，SID）是指與高級神經(jīng)功能相關(guān)聯(lián)的關(guān)鍵部位腦區(qū)梗死所致的癡呆[5，6]。當(dāng)梗死位于關(guān)鍵部位的腦區(qū)時，癡呆的嚴(yán)重程度與病灶大小無關(guān)，單個腔隙性梗塞就可能導(dǎo)致嚴(yán)重的認(rèn)知障礙。更有研究表明，關(guān)鍵部位腦梗死病灶數(shù)量比梗死病灶的大小更能預(yù)測認(rèn)知障礙的結(jié)果[7，8]。關(guān)鍵部位梗死的經(jīng)典解剖位置包括皮質(zhì)的海馬、角回、扣帶回，皮質(zhì)下的丘腦，基底神經(jīng)節(jié)和穹隆，以及尾狀核和蒼白球等[9，10]。

2.1 額葉

Szirmai I等[10]研究發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵部位的梗塞或局灶性出血累及丘腦旁正中核將很可能引起認(rèn)知功能障礙，產(chǎn)生復(fù)雜的多認(rèn)知域受損如記憶力減退，注意力和執(zhí)行功能下降，考慮其原因是病灶破壞了丘腦-前額葉回路導(dǎo)致了皮質(zhì)下認(rèn)知功能障礙?；隗w素的磁共振成像研究也高度強調(diào)了特定白質(zhì)纖維束在VCI中的關(guān)鍵作用，特別是前丘腦輻射和胼胝體到前額輻射[11]。這一發(fā)現(xiàn)與之前報道的在內(nèi)囊和胼胝體膝部的腔隙性梗死導(dǎo)致血管性癡呆的研究相符合[12]。

2.2 顳葉

研究表明，人的大腦內(nèi)存在著記憶環(huán)路，主要由扣帶回、海馬、穹隆、乳頭體、丘腦前核組成。記憶環(huán)路中神經(jīng)核及其聯(lián)系纖維廣泛分布，且與顳葉的聯(lián)系最為緊密。有研究表明，顳葉受損的患者，除一定程度上的執(zhí)行功能減退外，還會出現(xiàn)以延遲記憶障礙為主的記憶功能減退的臨床表現(xiàn)[13]。

2.3 基底節(jié)

基底節(jié)的解剖結(jié)構(gòu)中包含著大量重要的神經(jīng)核團(tuán)，其中有尾狀核、豆?fàn)詈?、黑質(zhì)以及丘腦底核，這些核團(tuán)的功能與額葉表現(xiàn)類似。已有研究表明，在基底核內(nèi)，存在著皮質(zhì)-紋狀體-蒼白球-黑質(zhì)-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路，當(dāng)這一環(huán)路的任何一個部位損傷時，均會對認(rèn)知功能尤其是執(zhí)行功能造成影響，該結(jié)果類似額葉出現(xiàn)損傷時的臨床表現(xiàn)[14]。另外有研究表明，基底節(jié)損傷的患者在技能性學(xué)習(xí)方面也出現(xiàn)功能減退[15]。

2.4 小腦與腦橋

近幾年的研究表明，認(rèn)知功能減退與小腦病變也存在著一定的相關(guān)性。Schmahmann等[16]首先提出了一個概念“小腦認(rèn)知情感綜合征（cerebellar cognitive affective syndrome）”，這一綜合征表現(xiàn)為：當(dāng)患者僅存在小腦病灶，而無其他部位的病灶時，患者在執(zhí)行、視空間結(jié)構(gòu)、情感表達(dá)等方面的認(rèn)知功能均出現(xiàn)明顯異常。之后，對于小腦與認(rèn)知功能的研究逐漸得到關(guān)注，有學(xué)者提出，小腦引起認(rèn)知功能障礙，可能是存在“額葉-小腦”環(huán)路[17]，也有研究者[18]認(rèn)為，小腦與丘腦、腦橋也存在著“小腦-丘腦連接系統(tǒng)”和“小腦-腦橋連接系統(tǒng)”，由前文可知，丘腦本身是記憶環(huán)路的組成之一，故而推測可能存在“丘腦-小腦-腦橋”環(huán)路，當(dāng)腦橋或小腦損傷時，出現(xiàn)這一環(huán)路破壞，從而造成記憶功能等認(rèn)知功能受損。當(dāng)然這一方面的研究尚未健全，還需要進(jìn)行大量的深入的大樣本的，精確到具體病灶位置的研究。

3 腦小血管病變（cerebral small vessel disease，CSVD）

到目前為止，VCI的最常見原因是小血管閉塞型腦梗死，其典型地表現(xiàn)為腦白質(zhì)病變（white matter lesion，WML）和腔隙性梗死（lacunar infarct，LI），還包括腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）及血管間隙擴(kuò)大。MRI顯示T2加權(quán)和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（FLAIR）的高信號出現(xiàn)白質(zhì)高信號（white matter hyperintensities，WMH）及小的囊腔表現(xiàn)為與腦脊液相同的信號[19]。

3.1 腦白質(zhì)病變（white matter lesion，WML）

3.1.1 腦白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)破壞? 腦白質(zhì)為腦部缺血性損傷最常見的部位，表現(xiàn)為廣泛的白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)的破壞，包括聯(lián)合纖維、聯(lián)絡(luò)纖維以及投射纖維的破壞。最常見的原因是慢性腦灌注不足，從而引起白質(zhì)病變、軸突運輸功能受損以及信息傳遞障礙。當(dāng)與高級神經(jīng)功能有關(guān)的神經(jīng)纖維受損時，腦區(qū)間信息傳遞障礙甚至中斷，從而出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知障礙[20]。

基底節(jié)以及半卵圓中心等區(qū)域內(nèi)包含著大量與記憶、執(zhí)行、學(xué)習(xí)等認(rèn)知功能相關(guān)的神經(jīng)元及其聯(lián)系纖維，且存在與額葉相連的神經(jīng)纖維，而基底節(jié)以及半卵圓中心等區(qū)域也是WML的多發(fā)區(qū)域。通過纖維結(jié)構(gòu)的破壞，從而對患者的認(rèn)知功能造成嚴(yán)重影響[21]。

3.1.2 膽堿能系統(tǒng)損傷? 有研究表明，WML會導(dǎo)致膽堿能系統(tǒng)受損，從而引發(fā)認(rèn)知功能障礙。在廣泛的膽堿能神經(jīng)纖維投射系統(tǒng)中，從Meynert基底核神經(jīng)元發(fā)出神經(jīng)纖維聯(lián)系杏仁核以及皮質(zhì)的膽堿能纖維是與認(rèn)知功能相關(guān)的最主要通路，也是腦小血管病變最常見部位。當(dāng)膽堿能纖維投射系統(tǒng)中斷時，將會引起許多重要的神經(jīng)傳導(dǎo)功能障礙，且這種功能缺陷在額葉尤為明顯。膽堿能系統(tǒng)可參與腦血流量的調(diào)節(jié)，當(dāng)膽堿能系統(tǒng)破壞及功能障礙時，會引起腦部血流量減少及低灌注，從而進(jìn)一步加重WML，形成惡性循環(huán)[22，23]。

3.2 腔隙性梗死（lacunar infarct，LI）

LI是指發(fā)生在深部白質(zhì)、基底節(jié)、內(nèi)囊、丘腦、腦干等大腦皮質(zhì)下區(qū)域的小梗死，呈圓形、橢圓形或裂隙狀，根據(jù)臨床癥狀分為有癥狀LI和無癥狀LI[24]。目前認(rèn)為，多發(fā)性及重要部位LI是認(rèn)知損害的獨立危險因素。

認(rèn)知損害的類型與LI的部位有關(guān)。有研究顯示丘腦LI與MMSE評分、運動速度、執(zhí)行功能以及記憶評分更差有關(guān)，而且這種相關(guān)性與WML無關(guān);具體而言，殼核、蒼白球LI與記憶評分之間存在顯著負(fù)相關(guān)，而內(nèi)囊、腦葉白質(zhì)和尾狀核與認(rèn)知損害無關(guān)[7，8]。近年來，無癥狀LI在認(rèn)知損害方面的作用得到越來越多的關(guān)注。有研究表明，無癥狀LI患者較有癥狀LI患者更易發(fā)展為VaD。無癥狀LI不易發(fā)現(xiàn)，當(dāng)?shù)玫脚R床影像學(xué)診斷時，往往已合并其他類型的腦小血管病（CSVD），從而失去了早期干預(yù)其進(jìn)展的機會[25]。

Saczynski等[26]及Jokinen H等[27]的研究顯示，≥2個部位出現(xiàn)LI會導(dǎo)致執(zhí)行功能和信息處理能力下降，而多個部位的多發(fā)性梗死則會引起上述認(rèn)知功能的進(jìn)一步下降。一項系統(tǒng)評價[21]對12項橫斷面研究和5項縱向研究進(jìn)行的分析顯示，有癥狀LI與執(zhí)行功能、記憶、語言、注意和視覺空間能力之間存在輕到中度相關(guān)性，與信息處理速度和總體認(rèn)知功能存在強烈相關(guān)性。但是，Jokinen等[26]的研究則得出了不同的結(jié)論，認(rèn)為新發(fā)LI與輕度認(rèn)知功能下降有一定相關(guān)性，尤其是執(zhí)行功能、運動和信息處理速度明顯減退，但與記憶力和全腦功能無關(guān)。

3.3 腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）

CMBs是CSVD的一種亞型，是腦小血管的微小腦血管病變所導(dǎo)致的微量出血，在亞臨床上表現(xiàn)為含鐵血黃素在小血管周圍的沉積。CMBs與急慢性的腦出血不同，它是血管退行性變的一種產(chǎn)物或是具有出血傾向的一種病理狀態(tài)。近年來，對于CMBs的研究成為國內(nèi)外的熱點，CMBs是否會獨立于WML及LI造成認(rèn)知功能障礙尚不清楚。但已經(jīng)有大量研究表明腦微出血病灶與注意力記憶力、視空間執(zhí)行能力等領(lǐng)域的認(rèn)知功能障礙有明顯相關(guān)性[23]。目前，對于CMBs引起認(rèn)知功能障礙的機制尚不明確，主要有額葉-皮質(zhì)下膽堿能環(huán)路的破壞和含鐵血黃素[29]及β-淀粉樣蛋白的沉積[30]兩種可能，而且與部位及數(shù)量有一定的相關(guān)性，但對于具體部位及數(shù)量的研究仍存在爭議，有研究認(rèn)為認(rèn)知損害與腦葉微出血相關(guān)，也有研究認(rèn)為與深部白質(zhì)微出血有關(guān)[31]。

4 全腦低灌注

全腦灌注的減少可導(dǎo)致短暫性或持續(xù)性腦部缺血，進(jìn)而導(dǎo)致血管性認(rèn)知障礙。有研究報道，在RECON試驗（頸動脈閉塞和神經(jīng)認(rèn)知的隨機化評估）中，血流動力學(xué)障礙（通過正電子發(fā)射斷層掃描成像測量的增加的氧提取分?jǐn)?shù)所定義的）一側(cè)的頸動脈閉塞與認(rèn)知障礙獨立相關(guān)，即在沒有腦組織梗死灶的情況下，僅有頸動脈閉塞或嚴(yán)重狹窄就可能導(dǎo)致認(rèn)知障礙[32]。Balestrini等研究報道，單側(cè)無癥狀的嚴(yán)重頸動脈狹窄患者，狹窄側(cè)連接的腦區(qū)會出現(xiàn)缺血缺氧損傷，進(jìn)而使得患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險增加[33]。還有相關(guān)研究顯示，全腦灌注減少的原因除頸內(nèi)動脈狹窄外，還包括心臟驟停、嚴(yán)重心力衰竭、心律失常以及嚴(yán)重低血壓[34]。

5 腦出血（intracerebral hemorrhages，ICH）

研究表明認(rèn)知功能下降與腦出血（ICH）和微出血（MBs）均明顯相關(guān)，腦出血發(fā)生前后均可能出現(xiàn)認(rèn)知功能減退甚至癡呆。有文獻(xiàn)報道深部ICH的潛在血管病因通常是高血壓性小血管病變所致，且腦葉出血常與大腦淀粉樣變性（cerebral amyloid angiopathy，CAA）有關(guān)。這部分將在稍后進(jìn)行討論。

腦出血會造成與學(xué)習(xí)、記憶、執(zhí)行功能相關(guān)神經(jīng)纖維無法有效再生，引起不可逆的神經(jīng)元軸突損傷，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能相關(guān)的神經(jīng)功能缺失，出現(xiàn)學(xué)習(xí)記憶功能減退。有研究結(jié)果顯示[35]，腦微出血的病灶數(shù)目與信息處理速度、執(zhí)行功能下降程度呈正相關(guān)。還有文獻(xiàn)[36]報道腦微出血與執(zhí)行功能障礙獨立相關(guān)。

6 混合性癡呆

許多患有輕度認(rèn)知障礙（MCI）或癡呆的患者具有混合性的病理表現(xiàn)，這與老年人血管病變和AD病變的高發(fā)病率以及共同的危險因素有關(guān)。研究表明有多種病理改變的個體比僅有1個病理改變的個體更有可能發(fā)展為癡呆[37]。在大多數(shù)情況下，很難估計血管性病變與AD在認(rèn)知減退上的相對影響程度哪一個更大。有研究表明腦部的血管性病變降低了AD進(jìn)展為癡呆所需達(dá)到的病理學(xué)閾值。反過來，AD的病理學(xué)改變還會增加卒中后患癡呆的風(fēng)險，并使VCI患者的認(rèn)知功能下降上加快[38]。雖然早已有研究表明血管性和AD型認(rèn)知障礙患者的組織病理改變對認(rèn)知功能下降有倍增作用，而最近的研究[39]表明這種效應(yīng)不是倍增而是相加的。這樣一來，血管性和AD型認(rèn)知障礙的相互關(guān)系可能更為復(fù)雜。新的尸檢數(shù)據(jù)顯示，無腦梗死的AD癡呆患者均存在大動脈和小動脈的病變[40]。

7 病理生理學(xué)

7.1 腦淀粉樣血管病變（CAA）

腦淀粉樣血管病的發(fā)病機制在近年來已成為研究熱點，其所造成的腦出血，短暫性腦缺血發(fā)作，認(rèn)知功能障礙等表現(xiàn)在臨床上十分常見。研究發(fā)現(xiàn)，β淀粉樣蛋白在軟腦膜及腦皮質(zhì)血管內(nèi)過量沉積，進(jìn)而引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，再結(jié)合相關(guān)生化分子和遺傳因素，共同構(gòu)成了腦淀粉樣血管病的發(fā)病機制[41]。CAA在老年人的血管病變中較為常見，主要累及腦皮質(zhì)小動脈、中動脈、微動脈及毛細(xì)血管等。臨床表現(xiàn)具有隱襲性，伴有記憶力減退、行為異常、社交功能異常以及認(rèn)知功能減退。

7.2 血管間隙擴(kuò)大（Enlarged perivascular spaces，EPVS）

在老年人，尤其是合并有腦血管危險因素的患者，以及記憶門診的患者中，在其MRI檢查時常發(fā)現(xiàn)EPVS的病理生理表現(xiàn)。已有研究表明，EPVS與認(rèn)知功能和癡呆存在著明顯的相關(guān)性[42]。EPVS最常見的位置包括半卵圓中心、基底節(jié)、海馬及中腦部位。EPVS與CSVD有明顯的相關(guān)性，表現(xiàn)為白質(zhì)高信號、腔隙灶、微血管病變等。但這并不是CSVD的特征性表現(xiàn)，如在AD和多發(fā)性硬化患者中，也會出現(xiàn)以上病變。目前研究認(rèn)為，出現(xiàn)EPSV的主要機制，包括腦萎縮、高血壓、炎癥和血管周圍血管的功能障礙[43]。

7.3 CADASIL綜合征（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathg，CADASIL）

CADASIL綜合征是VaD最常見的具有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的一種常染色體顯性遺傳性動脈病，CADASIL綜合征主要由常染色體19q12上的增多或減少一個半胱氨酸殘基的NOTCH3基因突變導(dǎo)致的[44]。NOTCH3基因突變導(dǎo)致其編碼的蛋白質(zhì)發(fā)生變異、交聯(lián)、多聚化并沉積于腦部小動脈壁，造成動脈和微動脈管壁結(jié)構(gòu)和功能異常是本病最主要的病理生理學(xué)機制[45]。該病變主要累及深部腦白質(zhì)的穿支動脈，是一種非動脈硬化和非淀粉樣變性的動脈病。早期血管中層平滑肌細(xì)胞變性缺失、非淀粉樣蛋白沉積及血管中膜纖維化是CADASIL的特征性血管改變。此外，動物實驗和臨床研究均提示，CADASIL除腦部小動脈病變外，小靜脈和血管網(wǎng)也存在異常，表現(xiàn)為半卵圓中心MRI高信號區(qū)域的小靜脈數(shù)量顯著減少[45，46]。

7.4 其他

1989年首次報道的另一種單基因疾病是由于GLA基因（Xq22）突變導(dǎo)致的X伴性遺傳的溶酶體貯積病法布里?。╠erson—fabry disease，AFD）導(dǎo)致α-半乳糖苷酶活性缺失或降低，最終導(dǎo)致其代謝底物三己糖?；手迹℅L3）和相關(guān)的鞘糖脂鞘糖脂在不同的器官大量貯積。最終引起中風(fēng)或短暫性腦缺血發(fā)作，腎臟疾病和心肌病等。其他更少有介紹的單基因疾病是COL4A1-A2基因相關(guān)的動脈病，其是小血管動脈病和顱內(nèi)出血的可能原因，以及具有腦白質(zhì)營養(yǎng)不良的視網(wǎng)膜血管病變，腎病、動脈瘤和肌肉痙攣綜合征，并且與散發(fā)性深部腦出血、反復(fù)腦出血存在相關(guān)性[47]。最后，由于HTRA1基因的突變導(dǎo)致的皮層下梗死和腦白質(zhì)?。–ARASIL）的腦常染色體隱性遺傳性動脈病已經(jīng)在亞洲人和最近在一些歐洲病例中被描述。臨床上，該疾病的特征在于與快速進(jìn)行性認(rèn)知障礙，癲癇發(fā)作和精神病性疾病相關(guān)的復(fù)發(fā)性腔隙性卒中[48]。

想要明確不同的病變和病理生理機制對認(rèn)知功能的影響，存在著一定的難度，因為大多數(shù)的病變和病理生理機制常共同存在，并且相互間存在著密切的聯(lián)系。還存在著其他病變對認(rèn)知功能造成影響的可能。這也為以后的進(jìn)一步研究提供了一個思考方向。

8 影像學(xué)

8.1 結(jié)構(gòu)影像學(xué)

結(jié)構(gòu)磁共振成像（sMRI）主要是通過測量TI像上灰質(zhì)的厚度和體積來進(jìn)一步觀察腦組織結(jié)構(gòu)的改變。有研究發(fā)現(xiàn)，VCIND患者的雙側(cè)海馬、杏仁核、丘腦、顳葉等均出現(xiàn)明顯的不同程度的萎縮，且其萎縮程度介于VaD與正常人群之間[49]。而這些組織結(jié)構(gòu)的萎縮是否與認(rèn)知功能障礙的出現(xiàn)有明確的相關(guān)性，目前仍沒有明確的結(jié)論，還需要更進(jìn)一步的深入研究。

彌散張量成像（DTI）是磁共振的一項新技術(shù)，DTI可以無創(chuàng)的觀察到大腦中的不同的神經(jīng)纖維素走行結(jié)構(gòu)。有研究發(fā)現(xiàn)，通過DTI觀察VaD患者與正常人群的腦組織影像，VaD患者顳葉萎縮程度與患者認(rèn)知功能受損程度呈正相關(guān)，且VaD患者較有相同腦梗死病灶及腦血管危險因素的患者存在更多的腦白質(zhì)損傷[50]?？梢奃TI較sMRI更能具體的反映腦組織受損的詳細(xì)區(qū)域和用于針對不同腦組織和認(rèn)知功能的相關(guān)性研究。

8.2 功能影像學(xué)

功能磁共振成像（fMRI）是通過探測到特定的認(rèn)知狀態(tài)下，腦皮質(zhì)血流量及其含氧量的變化，來間接觀察大腦神經(jīng)元的活躍程度變化。有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者執(zhí)行不同認(rèn)知功能時，腦皮質(zhì)的不同區(qū)域出現(xiàn)功能連接（FC）的升高或降低，而這些FC變化的區(qū)域主要分布于與執(zhí)行、記憶相關(guān)的額葉、顳葉、海馬、扣帶回以及丘腦部分[51，52]。考慮特定認(rèn)知任務(wù)時患者腦皮質(zhì)FC變化是由于“丘腦-前額葉”回路、記憶環(huán)路以及“小腦-腦橋”環(huán)路出現(xiàn)破壞所導(dǎo)致。然而，多項研究結(jié)果并不一致，對于患者在特定認(rèn)知狀態(tài)下的腦皮質(zhì)神經(jīng)元FC有的升高有的降低，考慮可能是沒有除外其他影響因素，或樣本量尚且不足導(dǎo)致的偏差。提示未來可以在擴(kuò)大樣本量，盡量控制患者入組標(biāo)準(zhǔn)的一致性方面進(jìn)一步研究，也可以與DTI相結(jié)合進(jìn)行分析。

磁共振波譜（MRS）和正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)（PET）可以通過特定的標(biāo)志物觀察正常組與對照組腦部代謝活動變化，可用于研究患者的認(rèn)知變化是否與特定標(biāo)志物的代謝變化有關(guān)，跟蹤研究患者病情進(jìn)展時不同標(biāo)志物代謝水平改變。但目前關(guān)于這一類的研究較少，且尚無統(tǒng)一的研究結(jié)果，提示未來的研究可通過MRS和PET，進(jìn)一步明確認(rèn)知功能障礙的病理生理機制以及藥物干預(yù)結(jié)果和病情預(yù)后的研究。

9 結(jié)語與展望

近幾年來，影像學(xué)、解剖學(xué)以及遺傳學(xué)在血管性認(rèn)知障礙領(lǐng)域的研究已取得突破性進(jìn)展，但仍不能全面而清晰的介紹與VCI相關(guān)的所有關(guān)鍵部位的腦區(qū)。而且當(dāng)其與皮質(zhì)-皮質(zhì)下環(huán)路或更大的腦網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行整合時，其在影響認(rèn)知功能上的分子生物學(xué)機制還有待進(jìn)一步研究。我們還需更多的工作去進(jìn)一步深入了解血管性因素和神經(jīng)變性疾病之間的相互關(guān)系，并深入探索血管性認(rèn)知障礙的發(fā)病機制。未來的研究方向需要著重于通過大樣本多中心研究，建立一個基于腦梗死位置來預(yù)測卒中后認(rèn)知功能障礙的個體化模型。如今預(yù)防腦血管病變是預(yù)防癡呆發(fā)生的直接而有效的唯一方法，我們下一步的研究重心將是找到最佳的預(yù)防策略以及制定出有效的診斷標(biāo)準(zhǔn)及對癥治療方案。對VCI患者早期做出診斷，早期干預(yù)治療，減少VaD的發(fā)生。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Yang Z，Lin PJ，Levey A.Monetary costs of dementia in the United States[J].N Engl J Med，2013，369：489.

[2] Chaaya M，Phung TK，EI Asmar K，et al.Validation of the aribic rowland universal dementia assessment scale（A-RU-DAS） in elderly with mild and moderate demetia[J].Aging&Mental Health，2016，20：880-887.

[3] Hachinski VC，Lassen NA，Marshall J.Multi-infarct dementia：A cause of mental deterioration in the elderly[J].Lancet，1974，2：207-210.

[4] Erin McKay，Scott E Counts.Multi-infarct dementia：A historical perspective[J].Dement Geriatr Cogn Disord Extra，2017，7：160-171.

[5] 賈建平.癡呆與輕度認(rèn)知障礙的流行病學(xué)、發(fā)病機制和診治應(yīng)用研究——2013年度國家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步二等獎[J].首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2014，35（1）：1-5.

[6] Korovessis P，Baikousis A，Zacharatos S，et al.Combined plusposterior short-segment instrumention and fusion for midlumber（L2-L4）burst fractures[J].Spine，2006，31（8）：859-868.

[7] Leonie Lampe，Shahrzad Kharabian-Masouleh，Kynast J，et al.Lesion location matters：The relationships between white matter hyperintensities oncognition in the healthy elderly[J].Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism，2017，10（100）：1-8.

[8] Lei Zhao，J Matthijs Biesbroek，Shi L，et al.Strategic infarct location for post-stroke cognitive impairment：A multivariate lesion-symptom mapping study[J].Journal of Cerebral Blood Flow&Metabolism，2017，10（20）：1-13.

[9] Szirmai I，Vastagh I，Yoshimasu F.Strategic infarcts of the thalamus in vascular dementia[J].J Neurol Sci，2002， 203-204：91-7.

[10] López Banet E，Páez Granda D，Orcajada Zamora V，et al.Strategic infarcts of the thalamus：An uncommon cause of vascular dementia[J].Med Clin （Barc），2017，S0025-7753（17）：30340-30348.

[11] Duering M，Gesierich B，Seiler S，et al.Strategic white matter tracts for processing speed defcits in age-related small vessel disease[J].Neurology，2014，82：1946-1950.

[12] Tatemichi TK，Desmond DW，Prohovnik I.Strategic infarcts in vascular dementia：A clinical and brain imaging experience[J].Arzneimittelforschung，1995，45：371-385.

[13] 袁丹，李冬華，王海鵬，等.不同部位急性腦梗死與血管性認(rèn)知障礙的相關(guān)性[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2017，33（11）：1770-1773.

[14] 陳奕樺.缺血性腦卒中患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙與病灶部位相關(guān)性的臨床研究[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2018，18（67）：70-71.

[15] 王茹，曾靜，李丹丹，等.腦小血管病大鼠步態(tài)異常與基底節(jié)區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞活化及炎性因子表達(dá)的關(guān)系[J].中華實用診斷與治療雜志，2018，32（9）：851-854.

[16] Schmahmann JD，Sherman JC.Cerebellar cognitive affective syndrome[J].Int Rev Neurobiol， 1997，41：433-440.

[17] 阮婕，計仁杰，魏果，等.后循環(huán)缺血性卒中與認(rèn)知障礙相關(guān)性研究[J].中國卒中雜志，2015，10（12）：1012-1018.

[18] Stephens S，Kenny RA，Rowan E，et al.Neuropsychological characteristics of mild vascular cognitive impairment and dementia after stroke[J].Int J Geriatr Psychiatry，2004， 19：1053-1057.

[19] Geraldo AF，silva C，NeuteI D，et a1.Delayed leukoencephalop-athy after acute carbon monoxide intoxication[J].J Radiol Case Rep，2014，8（5）：1-5.

[20] Viana-Baptista M，Bugalho P，Jordo C，et al.Cognitive function correlates with frontal white matter apparent diffusion coeffcients in patients with leukoaraiosis[J].J Neurol，2008，255：360-362.

[21] Edwards JD，Jacova C，Sepehry AA，et al.A quantitative systematic review of domain-specific cognitive impairment in lacunar stroke[J].Neurology，2013，80（3）：315-322.

[22] 韓鮮艷.血管性認(rèn)知障礙的危險因素分析及其與腦血流動力學(xué)的相關(guān)性研究[D].東南大學(xué)，2016.

[23] Kalaria RN，Akinyemi R，Ihara M.Stroke injury，cognitive impairment and vascular dementia[J].Biochim Biophys Acta，2016，1862（5）：915-925.

[24] 朱志華.腦小血管病認(rèn)知功能障礙[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2018，18（9）：66-67，69.

[25] Chen Y，Wang A，Tang J，et al.Association of white matter integrity and cognitive functions in patients with subcortical silent lacunar infarcts[J].Stroke，2015，46（4）：1123-1126.

[26] Saczynski JS，Sigurdsson S，Jonsdottir MK，et al.Cerebral infarcts and cognitive performance：Importance of location and number of infarcts[J].Stroke，2009，40（3）：677-682.

[27] Jokinen H，Gouw AA，Madureira S，et al.Incident lacunes influence cognitive decline：The LADIS study[J].Neurology，2011，76（22）：1872-1878.

[28] Wallin A，Román GC，Esiri M，et al.Update on vascular cognitive impairment associated with subcortical small-vessel disease[J].J Alzheimers Dis，2018，62（3）：1417-1441.

[29] Nardone R，Bergmann J，Christova M，et al.Short latency afferent inhibition differs among the subtypes of mild cognitive impairment[J].J Neural Transm（Vrenna），2012， 119（4）：463-471.

[30] Cullen KM，Stone J，Stone J.Microvascular pathology in the aging human brain：Evidence that senile plaques are site of microhaemorrhages[J].Neurobiol Aging，2006，27（12）：1786-1796.

[31] Yakushiji Y，Noguchi T，Charidimou A，et al.Basal ganglia cerebal microbleeds and global cognitive funtion：The Kashima Scan Study[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2015， 24（2）：431-439.

[32] Cheng HL，Lin CJ，Soong BW，et al.Impairments in cognitive function and brain connectivity in severe asymptomatic carotid stenosis[J].Stroke，2012，43：2567-2573.

[33] Balestrini S，Perozzi C，Altamura C，et al.Severe carotid stenosis and impaired cerebral hemodynamics can in uence cognitive deterioration[J].Neurology，2013，80：2145-2150.

[34] Stefansdottir H，Arnar DO，Altamura C，et al.Atrial fbrillation is associated with reduced brain volume and cognitive function independent of cerebral infarcts[J].Stroke，2013，44：1020-1025.

[35] Poels MM，Ikram MA，van der Lugt A，et al.Cerebral microbleeds are associated with worse cognitive function：The Rotterdam Scan Study[J].Neurology， 2012，78（5）： 326-333.

[36] 孫紅蓮.腦出血與腦梗塞所致精神障礙的臨床分析[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2015，（81）：155-156.

[37] Vemuri P，Lesnick TG，Przybelski SA，et al.Vascular and amyloid pathologies are independent predictors of cognitive decline in normal elderly[J].Brain，2015，138：761-771.

[38] Ye BS，Seo SW，Kim JH，et al.Effects of amyloid and vascular markers on cognitive decline in subcortical vascular dementia[J].Neurology，2015，85：1687-1693.

[39] Launer LJ，Hughes TM，White LR.Microinfarcts，brain atrophy，and cognitive function：The honolulu Asia aging study autopsy study[J].Ann Neurol，2011，70：774-780.

[40] Arvanitakis Z，Capuano AW，Leurgans SE，et al.Relation of cerebral vessel disease to Alzheimers disease dementia and cognitive function in elderly people：A cross-sectional study[J].Lancet Neurol，2016，15：934-943.

[41] Charidimou A，Linn J，Vernooij MW，et al.Cortical superfcial siderosis：Detection and clinical signifcance in cerebral amyloid angiopathy and related conditions[J].Brain，2015，138：2126-2139.

[42] Adams HH，Hilal S，Schwingenschuh P，et al.A priori collaboration in population imaging：The uniform neuro-imaging of virchow robin spaces enlargement consortium[J].Alzheimers Dement （Amst），2015，1：513-520.

[43] Martinez-Ramirez S，Pontes-Neto OM，Dumas AP，et al.Topography of dilated perivascular spaces in subjects from a memory clinic cohort[J].Neurology，2013，80：1551-1556.

[44] Rosenberg GA，Wallin A，Wardlaw JM，et al.Consensus statement for diagnosis of small vessel disease[J].J Cereb Blood Flow Metab，2016，36（1）：6-25.

[45] Tikka S，Baumann M，Siitonen M，et al.CADASIL and CARASIL[J].Brain Pathol，2014，24（5）：525-544.

[46] Fong JC.Genetic counseling for adult neurogenetic disease[M].New York：Springer US，2015：143-156.

[47] Hara K，Shiga A，F(xiàn)ukutake T，et al.Association of HTRA1 mutations and familial ischemic cerebral small-vessel disease[J].N Engl J Med，2009，360：1729-1739.

[48] Beaufort N，Scharrer E，Kremmer E，et al.Cerebral small vessel disease-related protease HtrA1 processes latent TGF-β binding protein 1 and facilitates TGF-β signaling＼＼[J].Proc Natl Acad Sci U S A，2014，111：16496-16501.

[49] 賀夢菲，尹昌浩，曹文慧，等.血管性認(rèn)知障礙及其功能影像學(xué)的研究進(jìn)展[J].中國卒中雜志，2018，13（7）：697-700.

[50] Kim YJ，Kwon HK，Lee JM，et al.White matter microstructural changes in pure Alzheimers disease and subcortical vascular dementia[J].Eur J Neural，2015，22（4）：709-716.

[51] 郭會映，孫芳，倪玲，等.非癡呆型血管性認(rèn)知功能障礙的結(jié)構(gòu)及靜息態(tài)功能磁共振研究[J].臨床放射學(xué)雜志，2014，33（5）：657-661.

[52] Soman S，Prasad G，Hitchner E，et al.Brain structural connectivity distinguishes patients at risk for cognitive decline after carotid interventions[J].Hum Brain Mapp，2016，37（6）：2185-2194.

（收稿日期：2018-10-23）