阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征對(duì)患者認(rèn)知功能的影響*

陳效榮，裴 翀，李 秀

(安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院/合肥市第一人民醫(yī)院/合肥市濱湖醫(yī)院呼吸內(nèi)科，合肥 230061)

睡眠期間反復(fù)出現(xiàn)短暫、可逆的上氣道狹窄或阻塞導(dǎo)致呼吸暫停、睡眠片斷化和低氧血癥，從而引起心血管、神經(jīng)、內(nèi)分泌、代謝等全身各個(gè)系統(tǒng)及器官損害的疾病被命名為阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)[1-2]。認(rèn)知功能障礙是OSAHS神經(jīng)系統(tǒng)的主要并發(fā)癥，被認(rèn)為是引起成人癡呆的重要危險(xiǎn)因素[3]。本研究對(duì)一組初次就診、并未經(jīng)治療的OSAHS患者進(jìn)行了神經(jīng)心理學(xué)研究，探討OSAHS對(duì)認(rèn)知功能的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 本文采用橫斷面研究，選取2016年8月至2017年8月在本院睡眠中心就診的OSAHS患者75例(OSAHS組)，其中男68例，女7例，年齡20～60歲，平均(43±11)歲，所有患者均為右利手。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者年齡20～60歲，初中及以上文化水平，打鼾病史大于或等于5年；(2)患者符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)睡眠呼吸疾病學(xué)組制訂的OSAHS診治指南基層板[4]；(3)患者視力、聽力正常，可以有效配合檢查；(4)初次就診、未經(jīng)治療的單純OSAHS患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者有嚴(yán)重的心、肝、肺、腎、腦等疾病史；(2)患者有神經(jīng)系統(tǒng)疾病及腦部創(chuàng)傷史(包括臨床已診斷的焦慮、抑郁癥)；(3)患者有內(nèi)分泌性疾病史；(4)患者有長期服用激素、鎮(zhèn)靜劑、抗精神病藥物史；(5)患者有其他原因引起的睡眠障礙性疾病。對(duì)照組選取同期睡眠實(shí)驗(yàn)室收治的健康體檢者33例，其中男27例，女6例，年齡18～59歲，平均(39±12)歲，均經(jīng)多導(dǎo)呼吸睡眠儀(PSG)監(jiān)測(cè)且無其他疾病史。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書后進(jìn)行量表調(diào)查。

1.2方法

1.2.1病例收集 所有受試者均經(jīng)固定臨床醫(yī)師詢問病史并進(jìn)行常規(guī)體檢，按照納入標(biāo)準(zhǔn)收集病例；在檢查前24 h，禁用煙、酒、茶和咖啡，禁止服用鎮(zhèn)靜類、精神類藥物。所有測(cè)試均在完成PSG監(jiān)測(cè)的次日早晨進(jìn)行，在安靜環(huán)境中由經(jīng)過培訓(xùn)的專科醫(yī)師按照統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)和指導(dǎo)語完成認(rèn)知功能評(píng)估檢查。

1.2.2PSG 經(jīng)專業(yè)醫(yī)師采用多導(dǎo)睡眠儀(凱迪泰SW-SM2000C系統(tǒng))于當(dāng)晚21：00至次日清晨6：00監(jiān)測(cè)腦電、眼動(dòng)、下頜肌電、口鼻氣流、胸腹呼吸運(yùn)動(dòng)、血氧飽和度(SaO2)等睡眠呼吸指標(biāo)。參照美國睡眠醫(yī)學(xué)會(huì)(AASM)2007年制訂的國際睡眠分期標(biāo)準(zhǔn)判斷睡眠分期，并由同一位受訓(xùn)技師進(jìn)行審核輔助生成試驗(yàn)所需睡眠參數(shù)[5]。

1.2.3神經(jīng)心理學(xué)背景測(cè)試 (1)蒙特利爾認(rèn)知量表測(cè)試(MoCA)。滿分30分，可分別考察被試者的視空間與執(zhí)行、命名、記憶、注意、語言、抽象思維、延遲回憶和定向能力，用于整體認(rèn)知功能評(píng)估，總分大于或等于26分為認(rèn)知功能正常，受教育年限小于或等于12年者則加1分以校正教育偏差[6]，比較MoCA≥26分和MoCA<26分的患者在病程長短、BMI、睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)、氧減指數(shù)、最長呼吸暫停時(shí)間、最低SaO2和平均SaO2等方面的差異。(2)正序和逆序數(shù)字廣度測(cè)試(DS)用于考察工作記憶和執(zhí)行功能。(3)詞語流暢性測(cè)試，分別計(jì)算被試1 min內(nèi)說出知道的動(dòng)物名字，不重復(fù)的記分，用于測(cè)試額葉執(zhí)行功能的啟動(dòng)功能。(4)Stroop色詞測(cè)試，分別記錄測(cè)試者讀3張色字卡片所需時(shí)間和正確個(gè)數(shù)，并計(jì)算Stroop效應(yīng)，主要用于評(píng)價(jià)反應(yīng)力和判斷力[7]。(5)記憶障礙量表(AD8)用于評(píng)估測(cè)試者是否有記憶力減退或障礙的情況。(6)Epworth嗜睡量表(ESS)用于評(píng)估患者主觀嗜睡程度。

2 結(jié) 果

2.1一般資料、睡眠結(jié)構(gòu)及認(rèn)知功能比較 OSAHS組與對(duì)照組在年齡、受教育年限、病程長短等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而BMI比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。PSG監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，OSAHS組存在呼吸紊亂、夜間低氧現(xiàn)象，其AHI、快速動(dòng)眼睡眠期(REM)、氧減指數(shù)、平均SaO2、最低SaO2、最長呼吸暫停時(shí)間方面與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。同時(shí)OSAHS組存在睡眠結(jié)構(gòu)紊亂現(xiàn)象，OSAHS組較對(duì)照組S1、S2淺睡眠時(shí)間延長，S3+4深睡眠和REM睡眠時(shí)間縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表1。OSAHS組與對(duì)照組MoCA、DS、詞語流暢性測(cè)試、記憶障礙量表、ESS嗜睡量表得分比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但Stroop色字測(cè)試比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.2兩組MoCA各項(xiàng)指標(biāo)比較 對(duì)照組與OSAHS組在注意力方面比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，在視空間與執(zhí)行、抽象、延遲回憶、畫鐘試驗(yàn)、命名、定向等方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表1 OSAHS組與對(duì)照組一般資料和PSG監(jiān)測(cè)指標(biāo)比較

續(xù)表1 OSAHS組與對(duì)照組一般資料和PSG監(jiān)測(cè)指標(biāo)比較

表2 OSAHS組與對(duì)照組認(rèn)知功能測(cè)試比較

表3 OSAHS組與對(duì)照組MoCA各項(xiàng)指標(biāo)比較分)

表4 MoCA≥26分和MoCA<26分測(cè)試者一般資料及PSG監(jiān)測(cè)比較

表5 認(rèn)知功能障礙(MoCA<26分)的 Logistic多因素回歸分析

2.3認(rèn)知功能障礙與認(rèn)知功能正常的患者一般資料比較 與認(rèn)知功能正常者(MoCA≥26分)相比，認(rèn)知功能障礙者(MoCA<26分)在AHI、氧減指數(shù)、最長呼吸暫停時(shí)間、最低SaO2、平均SaO2等方面比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但在病程、BMI方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

2.4認(rèn)知功能障礙的多元性回歸分析 將有認(rèn)知功能障礙(即MOCA<26分)作為因變量,將病程長短、BMI、AHI、氧減指數(shù)、最長呼吸暫停時(shí)間、最低SaO2和平均SaO2作為自變量，以α=0.05，β=0.01引入Logistic回歸方程行多元逐步回歸分析。得出結(jié)果顯示，認(rèn)知功能障礙與病程長短、BMI、AHI、氧減指數(shù)、平均SaO2無相關(guān)性(P>0.05)，而與最低SaO2、最長呼吸暫停時(shí)間呈正相關(guān)(r=0.084、0.044，P=0.046、0.009)，見表5。

3 討 論

OSAHS是一種常見的睡眠障礙性疾病，而PSG監(jiān)測(cè)是目前明確診斷該病的金標(biāo)準(zhǔn)。本研究意在揭示OSAHS患者認(rèn)知功能障礙與睡眠結(jié)構(gòu)紊亂的關(guān)系。由于影響認(rèn)知功能的因素較多，如年齡、受教育程度和伴隨疾病等均被證實(shí)對(duì)認(rèn)知功能有一定程度影響，故本研究對(duì)研究對(duì)象的年齡和文化水平及并發(fā)癥方面作了一定限制，以消除它們對(duì)本研究的影響。

本研究結(jié)果顯示，OSAHS組患者存在白天嗜睡、夜間睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，S1期和S2期睡眠時(shí)間延長、S3+4期和REM時(shí)間縮短，這與最近一些國內(nèi)外研究結(jié)果一致[8-9]。在REM，機(jī)體的各種代謝功能明顯增加，以保證腦組織蛋白的合成和消耗物質(zhì)的補(bǔ)充，使神經(jīng)系統(tǒng)正常發(fā)育，而REM減少，造成的睡眠剝奪可能是導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的主要原因之一[10]。

目前臨床上多采用各種量表評(píng)估OSAHS患者的認(rèn)知功能，但尚無統(tǒng)一的量化標(biāo)準(zhǔn)，可根據(jù)研究目的不同，選擇不同工具對(duì)認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估。MoCA是用來篩查、診斷和隨訪輕度認(rèn)知功能障礙的主要工具,具有較高的敏感度和特異度[11]。本研究結(jié)果顯示，OSAHS組患者M(jìn)oCA評(píng)分明顯低于對(duì)照組，但主要表現(xiàn)在注意力方面受損明顯，視空間/執(zhí)行功能、抽象能力和延遲回憶、命名、語言、定向等方面受損不明顯。這一結(jié)果與CROSS等[12]發(fā)現(xiàn)的執(zhí)行功能可能是OSAHS患者受損最嚴(yán)重的認(rèn)知功能不一致[12]。

本研究采用國際上通用的Stroop色字測(cè)試、詞匯流暢性測(cè)試、DS，結(jié)果顯示除Stroop色字測(cè)試外，其余測(cè)試OSAHS組均低于對(duì)照組，即OSAHS組患者仍存在執(zhí)行功能受損。執(zhí)行功能與認(rèn)知處理過程主要集中在腦皮質(zhì)結(jié)構(gòu)，腦皮質(zhì)厚度反應(yīng)上呼吸道運(yùn)動(dòng)和感覺功能，故腦皮質(zhì)的變薄與增厚對(duì)OSAHS患者認(rèn)知功能和行為障礙都有一定的影響[13-14]。同時(shí)，記憶障礙量表結(jié)果顯示，OSAHS患者存在明顯記憶力減退現(xiàn)象。而記憶力減退、注意力下降、白天嗜睡，可能導(dǎo)致OSAHS患者工作能力下降、交通事故率增加，甚至導(dǎo)致死亡。

大多數(shù)學(xué)者研究認(rèn)為，反復(fù)夜間低氧和呼吸暫停是引起OSAHS患者認(rèn)知功能障礙的重要原因[15]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，反復(fù)低氧血癥使大鼠的額葉、海馬等多個(gè)腦區(qū)神經(jīng)功能受損，可引起大鼠不同程度認(rèn)知功能減退[16]。神經(jīng)影像學(xué)證實(shí)，間歇性低氧導(dǎo)致大腦結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，尤其是顳葉、海馬CAI區(qū)及額葉皮層區(qū)(包括扣帶回)星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞的凋亡增加，使患者出現(xiàn)不可逆的學(xué)習(xí)和記憶功能損傷，嚴(yán)重時(shí)甚至導(dǎo)致癡呆[17]。夜間低氧與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)，當(dāng)SaO2水平小于90.00%，SaO2每下降1.00%及以上，認(rèn)知功能降低0.43%；每當(dāng)氧減指數(shù)減低5.00%，認(rèn)知功能降低0.36%；此外，認(rèn)知功能障礙與AHI無明顯相關(guān)性[18]。這提示，認(rèn)知功能受損水平與低氧水平、低氧持續(xù)時(shí)間有一定關(guān)聯(lián)，缺氧越重，發(fā)生認(rèn)知功能障礙的概率越高。

另外，慢性間歇性低氧又會(huì)引起炎癥介質(zhì)釋放和氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的變性、壞死和凋亡，加重OSAHS患者認(rèn)知功能損害。一些神經(jīng)遞質(zhì)如5-HT，通過睡眠覺醒周期控制呼吸，調(diào)節(jié)頦舌肌收縮，易引起上呼吸道塌陷和認(rèn)知功能改變[19]。MOUTI等[20]研究發(fā)現(xiàn)，前額葉皮質(zhì)對(duì)認(rèn)知的調(diào)控功能與腹側(cè)被蓋區(qū)多巴胺神經(jīng)元的放電及多巴胺的釋放密切相關(guān)。也有研究發(fā)現(xiàn)，改善OSAHS患者夜間缺氧狀態(tài)，可以明顯改善患者的日間嗜睡，降低OSAHS嚴(yán)重程度和提高中重度患者的認(rèn)知功能，但仍不能達(dá)到正常水平，這可能與缺氧導(dǎo)致大腦的不可逆性損傷有關(guān)[21]。本研究結(jié)果顯示，最低SaO2和最長呼吸暫停時(shí)間與認(rèn)知障礙明顯相關(guān)，即最低SaO2越低，呼吸暫停時(shí)間越長，認(rèn)知功能障礙越嚴(yán)重，這與國內(nèi)外諸多研究結(jié)果大致一致[18,22]。

綜上所述，OSAHS可引起患者認(rèn)知功能障礙，而夜間低氧和睡眠結(jié)構(gòu)紊亂可能是引起OSAHS患者認(rèn)知功能障礙的主要因素，尤其是最低SaO2與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)。