中醫(yī)藥治療三陰乳腺癌的研究進(jìn)展

柴鑫心

摘 要：三陰乳腺癌是指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人類表皮因子受體（HER-2）均為陰性的乳腺癌，屬中醫(yī)“乳巖”范疇。該病組織學(xué)分級高，易出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。近年來中醫(yī)藥治療三陰乳腺癌的方法，因其療效好、副作用小而受到廣泛關(guān)注。本文綜述國內(nèi)外文獻(xiàn)對三陰乳腺癌的發(fā)病機制及中醫(yī)藥干預(yù)三陰乳腺癌治療情況進(jìn)行分析與研究，以期為中醫(yī)藥治療三陰乳腺癌提供理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：三陰乳腺癌；中醫(yī)藥；乳巖

中圖分類號：R273 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1671-2064（2019）05-0207-04

乳腺癌是最常見的女性惡性腫瘤，在歐美國家也是女性發(fā)病率最高的腫瘤。經(jīng)研究，應(yīng)用基因芯片技術(shù)和免疫組織化學(xué)方法相結(jié)合，通過ER、PR、HER-2及Ki-67的分子檢測，確定了乳腺癌的4個病理亞型：管腔樣A型、管腔樣B型、HER-2陽性型和TNBC型。三陰乳腺癌（Triple-Negative Breast Cancer，TNBC）是ER、PR和HER-2均陰性的具有高侵襲性、高復(fù)發(fā)性的一種乳腺癌病理亞型。其在乳腺癌中約占10%～20%[1]，較其它類型乳腺癌，TNM分期多為III期、IV期，具有發(fā)病年齡早，細(xì)胞增殖比率高，腫瘤體積大，死亡率高，易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)等特點[2]。在西醫(yī)臨床治療中，缺乏重要的治療靶點，其標(biāo)準(zhǔn)療法多是術(shù)后使用含有蒽環(huán)類或紫杉醇類的新輔助化療，但并未改變其易復(fù)發(fā)、易轉(zhuǎn)移的特性。近年來，越來越多的研究表明，中醫(yī)可彌補西醫(yī)治療TNBC存在的易復(fù)發(fā)，預(yù)后差的缺陷。中醫(yī)利用辨證論治將TNBC的病機概括為是由于肝氣郁結(jié)或肝腎兩虧導(dǎo)致沖任失調(diào)，乳腺、胞宮失養(yǎng)，氣機逆亂，氣滯血瘀，瘀毒阻結(jié)于乳腺[3]。目前，已有研究證實，部分具有活血化瘀功效的中藥在治療三陰乳腺癌上具有良好效用。

1 中西醫(yī)對三陰乳腺癌的認(rèn)識

1.1 中醫(yī)對三陰乳腺癌的認(rèn)識

中醫(yī)認(rèn)為，三陰乳腺癌是由肝郁氣滯，痰瘀交阻，邪毒內(nèi)蘊引起，屬“乳巖”范疇?！叭閹r”之名在南宋·陳自明所著《婦人大全良方》中首次被提出：“若初起，內(nèi)結(jié)小核，或如鱉、棋子，不赤不痛，積之歲月漸大，峻巖崩破，如熟石榴，或內(nèi)潰深洞，此屬肝脾郁怒，氣血虧損，名日乳巖”。后世多沿用這個說法。清代吳謙《醫(yī)宗金鑒》載：“乳巖初結(jié)核隱痛，肝脾兩損氣郁凝，核無紅熱身寒熱；速灸養(yǎng)血免患攻，耽延續(xù)發(fā)如堆栗，堅硬巖形引腋胸，頂透紫光先腐爛，時流污水日增疼，潰后翻花怒出血，即成敗證藥不靈?！逼湔J(rèn)為三陰乳腺癌是由于外部六淫入侵，體內(nèi)肝氣不順，臟腑虛弱，引發(fā)氣滯、痰凝、血瘀、邪毒在乳腺處堆積所致[4]。

除此之外，中醫(yī)認(rèn)為三陰乳腺癌的另一個發(fā)病機制是脾氣虧虛，致使?jié)駳鉁?、痰血淤積，進(jìn)而在乳腺形成腫塊，最后發(fā)展成為“乳巖”。這種病癥則需要通過健脾益氣來進(jìn)行治療[5]。

1.2 西醫(yī)對三陰乳腺癌的認(rèn)識

西醫(yī)認(rèn)為乳腺癌是一類來自乳腺終末導(dǎo)管小葉單元上皮的惡性腫瘤，三陰乳腺癌是其中的一種乳腺癌病理亞型，年輕患者的比率高于中老年患者。

隨著分子生物學(xué)研究的不斷深入，西醫(yī)對于三陰乳腺癌的認(rèn)識也不斷完善。因其ER、PR和HER-2均為陰性，無法進(jìn)行內(nèi)分泌治療和靶向治療，其標(biāo)準(zhǔn)療法多是術(shù)后使用含有蒽環(huán)類或紫杉醇類的新輔助化療。臨床上較其它類型乳腺癌轉(zhuǎn)移率高，尤其是腦轉(zhuǎn)移率；具有高表達(dá)干細(xì)胞特性，對致DNA損傷藥物或抑制DNA損傷修復(fù)藥物及化療藥物敏感，但易產(chǎn)生耐藥性，因此其被認(rèn)為是預(yù)后最差的一種乳腺癌類型。因其BRCA1/BRCA2等遺傳相關(guān)基因突變率相對較高，可定義為遺傳性乳腺癌，臨床患者多為突變攜帶者，具有家族史，其終身罹患乳腺癌、卵巢癌危險顯著增加。

2 三陰乳腺癌的致病機制

2.1 能量代謝重塑

2.1.1 糖代謝

哺乳動物細(xì)胞能量供給主要來自于糖代謝，糖代謝主要包括兩種方式：線粒體氧化磷酸化和糖酵解。而腫瘤細(xì)胞生長所需的能量主要來源于糖酵解。

丙酮酸激酶（PK）是糖酵解的限速酶，也是腫瘤細(xì)胞糖代謝異常的關(guān)鍵酶。PK有四種同工酶，分別為L、R、M1、M2型，L、R型主要在肝臟、腸組織中表達(dá)，M1型主要在腦組織、肌肉組織中表達(dá)，M2型主要在胚胎組織、干細(xì)胞、癌細(xì)胞等增殖細(xì)胞中表達(dá)。PKM2是近年的研究熱點，主要通過影響糖酵解促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展，其可通過不同下游通路影響腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移、凋亡等。

多項研究已經(jīng)證實PKM2在多種腫瘤細(xì)胞中過表達(dá)。PKM2存在四聚體和二聚體兩種形式，二聚體PKM2在腫瘤細(xì)胞中占主導(dǎo)地位，四聚體PKM2的形成則可抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。當(dāng)PKM2的絲氨酸、酪氨酸發(fā)生磷酸化時，其分子結(jié)構(gòu)會從四聚體變?yōu)槎垠w，催化糖酵解，為腫瘤細(xì)胞供能。

Kai[6]等人的研究發(fā)現(xiàn)用不同濃度CsA處理MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞后，MDA-MB-231細(xì)胞中的PKM2 mRNA表達(dá)及蛋白質(zhì)水平表達(dá)均下調(diào)，且顯著抑制了細(xì)胞系的生長，降低了細(xì)胞的存活率。說明PKM2是影響三陰乳腺癌細(xì)胞增殖的重要路徑。

PKM2則可通過激活PI3K/Akt等通路影響乳腺癌細(xì)胞增殖、凋亡以及上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）。Wei[7]等人通過實驗證明了在不同乳腺癌細(xì)胞系MCF-7，SK-BR-3和三陰乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-468中，過表達(dá)的PKM2激活PI3K，使其產(chǎn)生第二信使PIP3與信號蛋白Akt和PDK17（phosphoinositide-dependent Kinase-17）結(jié)合，導(dǎo)致Akt蛋白的Ser308磷酸化，激活caspase9、NF-κB、EMT等調(diào)節(jié)乳腺癌細(xì)胞的增殖、凋亡及轉(zhuǎn)移。

2.1.2 谷氨酰胺代謝

谷氨酰胺是人體含量最豐富的循環(huán)性氨基酸，谷氨酰胺經(jīng)過代謝可以轉(zhuǎn)化為Krebs循環(huán)的中間產(chǎn)物α-酮戊二酸。Krebs循環(huán)不僅為細(xì)胞提供ATP，還為大分子合成提供前體物質(zhì)。正常細(xì)胞很少動用谷氨酰胺進(jìn)行代謝，但是腫瘤細(xì)胞卻可以將谷氨酰胺代謝相關(guān)的中間產(chǎn)物回補進(jìn)入Krebs循環(huán)，因此腫瘤細(xì)胞可通過消耗谷氨酰胺來獲取自身增殖、生長所需的能量。

在正常細(xì)胞中，c-Myc調(diào)控谷氨酰胺酶1（GLS1）和谷氨酰胺酶2（GLS2），兩者處于平衡狀態(tài)，只有很少部分的谷氨酰胺被GLS1催化成為谷氨酸進(jìn)入線粒體三羧酸循環(huán)，為細(xì)胞提供能量。但在腫瘤細(xì)胞中，由于其所需能量較大，細(xì)胞會攝取大量的外源性谷氨酰胺，并且腫瘤細(xì)胞中c-Myc可抑制miR-23a/b，從而升高了谷氨酰胺酶表達(dá)，增強了谷氨酰胺代謝。在TNBC中，ASCT2和谷氨酰胺代謝相關(guān)基因（GLS，GLUL）的表達(dá)均升高，且乳腺癌細(xì)胞需要ASCT2介導(dǎo)的谷氨酸攝取來維持mTORC1信號、細(xì)胞生長和細(xì)胞周期進(jìn)程。細(xì)胞實驗證實[8]，乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231，SUM149，HCC1806，SUM159和MCF-7的生長依賴谷氨酰胺。乳腺癌中高表達(dá)的c-Myc可以增加谷氨酰胺分解代謝為乳腺癌細(xì)胞的增殖提供能量，提高對谷氨酰胺的攝取，維持氧化還原平衡。

2.1.3 脂代謝

腫瘤細(xì)胞脂代謝可調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖及遷移等，因此，脂代謝對腫瘤的治療尤為重要。近年來，有研究證實脂質(zhì)代謝紊亂可參與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展，可影響細(xì)胞增殖，并且其脂代謝中間產(chǎn)物可誘導(dǎo)炎癥，參與細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等。脂肪酸合成酶（FAS）是脂肪酸合成中的關(guān)鍵酶之一，F(xiàn)AS抑制劑可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，其機制可能是抑制劑抑制FAS后，F(xiàn)AS的底物丙二酸單酰CoA形成積累，其積累將導(dǎo)致CPT1表達(dá)下降，從而上調(diào)TRAIL、DAPK2、BNIP3，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。同時FAS被抑制，還可抑制PI3K/Akt通路，啟動線粒體凋亡，使線粒體釋放某種色素，誘導(dǎo)caspase9和caspase3。

邢[9]等人發(fā)現(xiàn)在MDA-MB-231、MCF-7細(xì)胞系中，通過加入FAS抑制劑抑制脂肪酸合成酶后，乳腺癌細(xì)胞的增殖能力受到抑制，并且提高了腫瘤細(xì)胞的凋亡水平。

2.2 腫瘤免疫逃逸

腫瘤免疫逃逸（Tumor immune escape）是指腫瘤細(xì)胞通過多種機制逃避機體免疫系統(tǒng)識別和攻擊，從而得以在體內(nèi)生存和增殖的現(xiàn)象。其中，腫瘤細(xì)胞可在局部形成特殊的微環(huán)境，即免疫抑制性環(huán)境，抑制T細(xì)胞的抗腫瘤活性。其利用多種機制來避免宿主免疫系統(tǒng)的識別，包括PD-1/PD-L1途徑。PD-1受體表達(dá)于T細(xì)胞表面和初級B細(xì)胞表面，在這些細(xì)胞的分化和凋亡中發(fā)揮作用。PD-L1蛋白表達(dá)于活化T、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。在乳腺癌細(xì)胞表面增加PD-L1的表達(dá)對T細(xì)胞有功能影響，包括減少其增殖和增加凋亡[10]。同時，乳腺癌細(xì)胞表達(dá)的PD-L1，結(jié)合T細(xì)胞表面的PD-1分子，引起T細(xì)胞活性受到抑制，無法誘導(dǎo)抗腫瘤免疫應(yīng)答。此機制反映了乳腺癌細(xì)胞通過共刺激信號異常產(chǎn)生免疫逃逸。類似的靶點還有T細(xì)胞表面的Tim-3、Lag-3、TIGIT等分子。重要的是，大約20%的TNBC過表達(dá)PD-L1。除此之外，三陰乳腺癌細(xì)胞也可通過表達(dá)CD47，與巨噬細(xì)胞等抗原遞呈細(xì)胞表面的SIPR-α結(jié)合，避免被免疫細(xì)胞吞噬。

2.3 炎癥

炎癥與腫瘤相互關(guān)系的研究始于19世紀(jì)，慢性炎性病灶常繼發(fā)腫瘤，腫瘤中各種致癌基因會引發(fā)對腫瘤轉(zhuǎn)化能力至關(guān)重要的炎癥信號傳導(dǎo)，有研究表明，IL-6/IL-8自分泌環(huán)路可以促進(jìn)TNBC的生長[11]。Src、p38、PI3K等的激活可以誘導(dǎo)NF-kB活化，NF-kB激活刺激炎癥基因如IL-6和IL-8的轉(zhuǎn)錄。這些基因由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生和分泌，但通過IL6ST和CXCR1作用于自分泌反饋環(huán)路，激活Src、p38、PI3K，從而形成IL-6/IL-8自分泌環(huán)路。Src酪氨酸激酶通過調(diào)控信息傳遞與轉(zhuǎn)錄活化因子-3（STAT3）發(fā)揮多種生物學(xué)活性，STAT3是參與基因表達(dá)調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子，可上調(diào)HSP27和c-MYC的表達(dá)[12]，從而抑制癌細(xì)胞的凋亡和促進(jìn)癌細(xì)胞增殖。p38與凋亡的啟動、細(xì)胞周期的靜止等密切相關(guān)，p38MAPK信號通路的活化，可以促進(jìn)三陰乳腺癌細(xì)胞的增殖、遷移等。PI3K可通過激活A(yù)kt，激活后的Akt可激活其底物雷帕霉素靶體蛋白（mTOR），形成PI3K/Akt/mTOR通路，調(diào)節(jié)三陰乳腺癌細(xì)胞的生長、存活及血管新生等[13]。

2.4 雌激素的受體蛋白——跨膜受體G蛋白偶聯(lián)受體30（GPR30）

雌激素是最主要的女性性激素。早有研究表明，雌激素水平與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。雌激素可與其受體結(jié)合，從而激活或抑制相關(guān)靶基因的表達(dá)，導(dǎo)致正常乳腺組織發(fā)生改變。TNBC中雌激素受體ER表達(dá)為陰性，但近年來提出了另一種介導(dǎo)雌激素的受體蛋白——跨膜受體G蛋白偶聯(lián)受體30（GPR30）。

W[14]等人的研究發(fā)現(xiàn)，GPR30的激活在體外可抑制ER為陰性的乳腺癌細(xì)胞的生長，同時，還可引起線粒體誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。其信號途徑很多，如通過轉(zhuǎn)錄和翻譯后修飾上調(diào)p53，通過GPR30/EGFR信號持續(xù)激活ERK1/2，通過p53，ERK1/2上調(diào)p21，通過增加ROS的產(chǎn)生，以及上調(diào)了Bax，Bim和caspase-3的表達(dá)。這項研究首次揭示了GPR30上調(diào)，可參與ER-乳腺癌細(xì)胞的生長停滯，抑制其細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡。

2.5 BRCA基因突變

三陰乳腺癌BRCA1/BRCA2等遺傳相關(guān)基因突變率相對較高，BRCA1基因突變的乳腺癌患者，其癌細(xì)胞增殖、侵襲能力強，極易發(fā)生轉(zhuǎn)移，且大部分表現(xiàn)為三陰型。BRCA2基因突變與家族性乳腺癌密切相關(guān)。BRCA1可因蛋白結(jié)合位點的改變或數(shù)量的改變從而發(fā)生突變，其甲基化可降低其蛋白表達(dá)造成基因組的不穩(wěn)定，BRCA1啟動子的甲基化是造成TNBC中BRCA1功能性缺失的重要原因[15]。

3 中醫(yī)藥治療三陰性乳腺癌的研究現(xiàn)狀

3.1 中醫(yī)內(nèi)治

現(xiàn)代醫(yī)家對三陰性乳腺癌的病因、病機、病性、治法等有不同的看法。朱氏[16]主要針對乳腺癌的“痰”“毒”的發(fā)病機制，尤其是體內(nèi)微熱內(nèi)伏、兼以蘊痰的微環(huán)境，聯(lián)合應(yīng)用土貝母、浙貝母，達(dá)到消腫、清熱、化痰、解毒的效果。清熱化痰清理環(huán)境以扶助人體內(nèi)真氣的恢復(fù)和加強，解毒打擊腫瘤以驅(qū)逐病氣，使?jié)釟馀懦鲶w外，使人得到康復(fù)。龍氏[17]等人認(rèn)為三陰乳腺癌的病理特點主要為邪實，與其它類型乳腺癌相比，更應(yīng)注重驅(qū)散邪毒，治以溫腎陽，潛肝陽，調(diào)沖任，祛淤毒，其對患者施用溫腎潛陽湯（淫羊藿、補骨脂、鹿角霜、牡蠣、瓦楞子、莪術(shù)、金瓜萎等），根據(jù)不同病癥，輔之其它，例如，痰氣交阻可輔之海藻、浙貝，痰阻絡(luò)脈者輔之穿山甲、地老等。何氏[18]等人采用益氣化濁法治療三陰乳腺癌，即給予口服自擬慈菇平巖方湯劑（山慈菇、黃芪、柴胡、莪術(shù)、夏枯草、當(dāng)歸、白芍、郁金、龍葵、甘草等），提高三陰乳腺癌患者的生活質(zhì)量并有效降低了術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率。

3.2 中醫(yī)外治

中醫(yī)外治法直接治療三陰性乳腺癌目前還少有說明，但在術(shù)后恢復(fù)，緩解病人痛苦方面具有重要的作用。呂曉皚[19]采用耳穴貼壓聯(lián)合中醫(yī)情志療法治療乳腺癌術(shù)后抑郁癥，效果良好。范鈺[20]應(yīng)用艾灸法和穴位注射法治療化療后存在的毒副反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)其可提高白細(xì)胞總數(shù)及免疫球蛋白，從而彌補化療帶來的副作用。此外，經(jīng)研究表明，可采用中藥外敷、熱熨、熏洗等外治法來治療三陰乳腺癌患者術(shù)后可能會出現(xiàn)的乳腺癌相關(guān)上肢淋巴水腫[21]。

3.3 中西醫(yī)結(jié)合治療

臨床上對三陰乳腺癌的治療一般按照預(yù)后較差的乳腺癌進(jìn)行常規(guī)治療，即術(shù)后進(jìn)行化療，但術(shù)后化療效果較差且治療過程痛苦，患者不易接受，故在臨床治療上中西醫(yī)結(jié)合治療的思路被越來越多的學(xué)者認(rèn)可并采納，這一治療方法大大提高了三陰乳腺癌的治愈率，減少了患者的不良反應(yīng)，并且容易被患者接受。侯鐵軍[22]等在三陰乳腺癌患者手術(shù)治療后以及放化療結(jié)束后予以中藥治療，藥用黃芪、女貞子、枸杞子、白英、白術(shù)、山藥等，有效降低了三陰乳腺癌術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率。另有陳海[23]等研究發(fā)現(xiàn)黨參、白術(shù)、何首烏、茯苓、淫羊藿、山藥、生地黃、山萸肉、三棱、生牛蒡根、冬蟲夏草、石見穿等中藥結(jié)合西藥對患者進(jìn)行治療，治療效果相較只用西藥更為顯著。

3.4 中藥提取物治療

近年來，通過細(xì)胞實驗發(fā)現(xiàn)許多中藥提取物對三陰乳腺癌細(xì)胞具有一定作用，為其用于臨床治療三陰乳腺癌提供了理論基礎(chǔ)。李海龍，劉培，高秀飛等[24]采用系統(tǒng)溶劑法初步提取分離莪術(shù)不同有效部位，發(fā)現(xiàn)莪術(shù)石油醚提取物、莪術(shù)乙酸乙酯萃取物和高濃度的莪術(shù)水提取對MDA-MB-231細(xì)胞生長均有明顯抑制作用，其中，莪術(shù)石油醚提取物抑制作用最強，可實踐用于臨床治療。另有研究發(fā)現(xiàn)[25]蛇六谷石油醚萃取物、高濃度蛇六谷乙酸乙酯萃取物可抑制MDA-MB-231細(xì)胞的生長，其中蛇六谷石油醚萃取物抑制作用最為明顯。蛇六谷石油醚萃取物可將腫瘤細(xì)胞阻滯在S期，使得細(xì)胞無法完成DNA復(fù)制進(jìn)入G2期，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長。此外，Tao[26]等研究證實益母草水酒精浸膏對MDA-MB-231細(xì)胞具有細(xì)胞毒性作用，可通過細(xì)胞毒性作用和阻滯細(xì)胞周期來抑制腫瘤細(xì)胞增殖，達(dá)到治療三陰乳腺癌的效果。

4 展望

三陰乳腺癌侵襲性強，易復(fù)發(fā)，較其他乳腺癌細(xì)胞惡性程度高，而西醫(yī)治療又缺乏明確的作用靶點，臨床上三陰乳腺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率極高。因此，可在生理和臨床上結(jié)合或直接使用中醫(yī)藥治療三陰乳腺癌，并在未來進(jìn)一步深入研究中醫(yī)藥治療三陰乳腺癌的作用機制，為治療三陰乳腺癌提供新的思路和方法。

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