檳榔致癌性和毒性的藥理學(xué)研究進(jìn)展

欒 劍 郭 迪 周曉馥

(吉林師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，吉林 四平 136000)

檳榔(ArecacatechuL. )屬棕櫚科常綠喬木，位列中國“四大南藥”之首，是中醫(yī)常用藥材。檳榔具有一定的促胃腸道消化、抑菌和驅(qū)蟲等生理效應(yīng)?！侗静菥V目》中描述稱：檳榔 “可辟瘴癘，去胸中惡氣”，中國湖南和其他南方一些少數(shù)民族地區(qū)先民們?yōu)榱遂钗烈叨朗硻壚?，因檳榔嚼食后有欣快感，有一定的成癮性，由此形成區(qū)域性嚼食習(xí)俗，乃至在湖南省及周邊地區(qū)形成容量巨大的檳榔消費市場和檳榔加工產(chǎn)業(yè)。全球檳榔嚼食嗜好者主要集中在中國、印度等東南亞國家和地區(qū)，消費者跨越多個年齡層，且為數(shù)眾多，是世界上嗜好者人數(shù)排名第4位的成癮物(前3位分別是煙草、酒精和咖啡因)[1]。 由于消費量巨大，檳榔產(chǎn)業(yè)在中國湖南、海南和臺灣已成為當(dāng)?shù)刂匾闹е援a(chǎn)業(yè)之一，海南省1952年檳榔種植面積僅1 047 hm2，產(chǎn)量0.11萬t， 2014年種植檳榔面積9.4萬hm2，產(chǎn)量23萬t[2]，至2018年海南檳榔的種植面積已達(dá)10.4萬hm2,占全國檳榔種植總面積的95%[3]。由于歷史的原因，中國檳榔產(chǎn)業(yè)鏈形成了種植在海南、深加工在湖南的局面，但檳榔產(chǎn)品消費群體現(xiàn)已呈現(xiàn)從湖南往全國擴(kuò)張的趨勢。據(jù)估計[4]，目前全國檳榔產(chǎn)業(yè)年產(chǎn)值高達(dá)700～800億元，其中海南省檳榔產(chǎn)業(yè)總產(chǎn)值約260億元，湖南省檳榔深加工及相關(guān)產(chǎn)業(yè)500～600億元。據(jù)天眼查數(shù)據(jù)[5]顯示，迄今全國一共有9441家從事生產(chǎn)、加工、銷售檳榔的企業(yè)，其中湖南省有4058家。截至目前，湖南省的檳榔產(chǎn)業(yè)總值超過300億元，約占全國檳榔總產(chǎn)值的3/4，從業(yè)者超過30萬人。

2003年8月7日，在搜集臺灣、印度、巴基斯坦等7 個國家和地區(qū)的上百篇檳榔研究報告，并邀請16位專家研討后，IARC(國際癌癥研究中心，隸屬于世界衛(wèi)生組織)正式認(rèn)定檳榔為一級致癌物[6]，在社會上引起了巨大的反響。世界衛(wèi)生組織公布的數(shù)據(jù)[7-8]顯示，印度有1/3人口有嚼食的習(xí)慣，檳榔消耗量居世界第一，而口腔癌在印度的發(fā)病率同樣位居世界第一。中國臺灣地區(qū)每年有 2 000 多人死于口腔癌，并且患癌人數(shù)還在不斷增加[9]。已有研究[10-11]指出：口腔分泌物能與檳榔的致癌物質(zhì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，破壞口腔粘膜，長此以往，就會使口腔粘膜細(xì)胞發(fā)生病變，甚至誘發(fā)癌變，導(dǎo)致口腔癌。本文綜合了近年來國內(nèi)外檳榔研究的相關(guān)報道，深入探究嚼食檳榔引起口腔癌等惡性癌癥的致病機(jī)制，旨在為政府、相關(guān)產(chǎn)業(yè)及科研院所研究者們探究檳榔產(chǎn)業(yè)未來走向提供參考。

1 檳榔中的主要成分及其功能活性

檳榔種子呈卵形[12]，其中中蘊含有豐富的天然活性物質(zhì)，生物堿含量較高，檳榔堿是體現(xiàn)檳榔生物活性的重要化合物。此外，還有脂肪酸、鞣質(zhì)，以及檳榔紅色素等成分[13]。

表1 檳榔化學(xué)成分

咀嚼檳榔之所以會使人產(chǎn)生欣快感，感覺體力充沛，提高耐力和警覺性，提升抗寒能力和抗饑餓能力，從而提升工作效率[19]，是因為檳榔堿是毒蕈堿(M)受體激動劑[20]，它能起到興奮M-膽堿受體的作用，使得增加腸蠕動，使消化液分泌旺盛，食欲增加，腺體分泌增加，同時，檳榔堿也能作用于N-膽堿受體，興奮骨骼肌和神經(jīng)節(jié)。鄒百倉等[21]研究表明，檳榔煎劑確有促進(jìn)胃腸蠕動的功效，可以治療十二指腸潰瘍和胃病等疾病。檳榔堿還具有抗血栓形成及抗動脈粥樣硬化等生理作用[22-23]。檳榔能夠顯著抑制口腔常見菌群的生長，以及抑制內(nèi)氏放線菌的產(chǎn)酸，對于保護(hù)牙齒和口腔健康有中藥作用[24]。

由此可見，檳榔作為中藥藥材還是有相當(dāng)多的良性作用和明確的療效。但作為普通人群長期嚼食的嗜好品，無論從科學(xué)或相關(guān)法規(guī)上都無法認(rèn)定為食品，除作為中藥材加工之外，檳榔加工產(chǎn)業(yè)顯然是處于非常尷尬的地位。

2 檳榔的致癌性

2.1 口腔癌癌前病變與檳榔的關(guān)系

口腔黏膜下纖維性變是一種慢性進(jìn)行性具有癌變傾向的口腔黏膜疾病，主要病理變化為黏膜下層膠原纖維堆積、變性。世界衛(wèi)生組織(WHO)已將口腔粘膜下纖維性變列為口腔癌的癌前狀態(tài)[25]。

梁紹先等[26]發(fā)現(xiàn)嚼食檳榔會使人體口腔內(nèi)的pH值升高，導(dǎo)致口腔粘膜上的蛋白質(zhì)發(fā)生改變，從而引起口腔粘膜下纖維性變。數(shù)據(jù)調(diào)查[27-28]顯示，經(jīng)常嚼檳榔的人患口腔粘膜下纖維性變的風(fēng)險遠(yuǎn)高于其他人，翦新春等人報告了24例患口腔粘膜下纖維性變的患者，每個人都有嚼食檳榔的習(xí)慣。馮云枝等[29]發(fā)現(xiàn)檳榔提取物對口腔黏膜成纖維細(xì)胞有一定的破壞作用，并且導(dǎo)致口腔粘膜出現(xiàn)下纖維化，進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)榘┌Y。

2.2 口腔癌致癌因素

2.2.1 多因素協(xié)同效應(yīng) 檳榔是刺激口腔黏膜各部位出現(xiàn)癌變的主要因素。Yen等[30]發(fā)現(xiàn)，患口腔癌的概率與每天食用檳榔的數(shù)量和食用檳榔的年限都有明顯的正相關(guān)關(guān)系。 在東南亞的發(fā)展中國家，大多數(shù)人有吸煙飲酒以及嚼食檳榔習(xí)慣的人會患有各種口腔疾病，印度作為世界上檳榔消耗量最大的國家，其口腔癌發(fā)病概率在世界上也同樣位居前列[31]。

研究者們還發(fā)現(xiàn)，嚼檳榔與飲酒存在相加交互作用,可增加飲酒患口腔癌的發(fā)病風(fēng)險[32]，而且如果在嚼食檳榔的同時還吸煙、飲酒，會使患病概率增加百倍以上[33]。南亞等地區(qū)普遍有嚼食檳榔以及吸煙的習(xí)慣，這也導(dǎo)致該地區(qū)口腔癌的患病率尤其高，大約是全球患病概率的58%[34]。

2.2.2 檳榔中的致癌物

(1) 檳榔堿：被列為一級致癌物的檳榔其生物堿含量達(dá)0.3%～0.6%[35]，是檳榔主要的活性物質(zhì)。檳榔中生物堿含量最高的是檳榔堿以及檳榔次堿，還有部分多酚類物質(zhì)和檳榔鞣質(zhì)。檳榔堿和檳榔鞣質(zhì)具有細(xì)胞毒性、遺傳毒性、致突變性和致癌性[36]。

楊柳等[37]研究發(fā)現(xiàn)口腔鱗狀細(xì)胞癌患者外周血中淋巴細(xì)胞各免疫表型發(fā)生了改變,且這種改變與檳榔咀嚼及腫瘤進(jìn)展顯著相關(guān)。這是因為檳榔堿對人口腔角質(zhì)形成細(xì)胞端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶mRNA與蛋白表達(dá)有明顯誘導(dǎo)作用，且在一定范圍內(nèi)呈劑量依賴關(guān)系，檳榔堿誘導(dǎo)端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶過度表達(dá)可能在口腔粘膜下纖維化病變的癌變過程中起重要作用[38]。檳榔堿還會導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)染色體變異，使染色單體的交換率增加，體內(nèi)DNA紊亂，并且具有一定的致癌作用[39-40]。當(dāng)中國倉鼠卵細(xì)胞暴露在含檳榔堿的環(huán)境中，有染色體畸變和姐妹染色單體交換現(xiàn)象的發(fā)生[41-42]。

(2) 檳榔鞣質(zhì)：檳榔含有大量的鞣質(zhì)，主要是沒食子酸、兒茶素和表兒茶素等活性多酚類化合物[36]。Jeng等[43]報道，檳榔的兒茶素以劑量依賴的方式引起口腔黏膜成纖維細(xì)胞的死亡并減少其增殖。有學(xué)者[44]采用涂抹等多種方法使倉鼠頰囊暴露在檳榔多酚中，在5～11個月、12～23個月為時間段觀察，發(fā)現(xiàn)大塊不典型損害、癌前損害和癌瘤等口腔黏膜損害。

但是，更多報道[45-46]都是支持鞣質(zhì)的化學(xué)組成成分，如兒茶素、原花青素等多酚類化合物具有抗癌的活性。因此，可以推論，由于鞣質(zhì)往往都是化合物，由大量的多酚類化合物及其低聚物和高聚物團(tuán)聚構(gòu)成，很難提取有效成分，因此，檳榔鞣質(zhì)的致癌性報道，尚有待進(jìn)一步研究確認(rèn)。

(3) 活性氧：檳榔咀嚼過程中可產(chǎn)生大量的活性氧，造成DNA氧化性損傷和激活癌基因，促使癌癥的發(fā)生。Thangjam等[47]研究顯示，多種細(xì)胞經(jīng)過檳榔堿處理后，活性氧的生成增加。還有研究[48-49]發(fā)現(xiàn)，檳榔提取物中一種新發(fā)現(xiàn)的蛋白聚糖通過增加胞內(nèi)活性氧水平，上調(diào)口腔癌細(xì)胞低氧誘導(dǎo)因子-1α的表達(dá)，最終誘導(dǎo)細(xì)胞自噬。邵小鈞等[36]的研究表明：在堿性環(huán)境下，檳榔就會與鞣酸解離，如果作用于人的神經(jīng)系統(tǒng)就會使其產(chǎn)生興奮，使人體出現(xiàn)快感。但在這個過程中，堿性物質(zhì)會產(chǎn)生多種活性氧成分，從而導(dǎo)致口腔粘膜出現(xiàn)DNA損傷，而且堿性物質(zhì)會刺激口腔粘膜引起炎癥，這些情況都可能是口腔癌的發(fā)病原因。Shih等[50]研究發(fā)現(xiàn)檳榔堿能通過氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞凋亡,檳榔堿能增加ROS誘導(dǎo)產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)和降低抗氧化能力, 從而產(chǎn)生神經(jīng)毒性,量效成正相關(guān)。

3 檳榔的毒性

檳榔堿作為檳榔中最具代表性的化學(xué)組分，具有特殊的藥理活性和毒性。檳榔堿對多種細(xì)胞均有遺傳毒性和致突變性，能誘發(fā)染色體出現(xiàn)基因突變，等位基因異常，生殖細(xì)胞出現(xiàn)形態(tài)變化，基因組合出現(xiàn)錯亂等現(xiàn)象，會顯著影響細(xì)胞周期[51]，誘導(dǎo)程序性細(xì)胞死亡[52]和非程序性死亡。檳榔堿具有一定的氫化、烷化作用，這是檳榔堿引起DNA結(jié)構(gòu)出現(xiàn)異常的根本原因。檳榔堿能抑制P53和P21等DNA修復(fù)基因，使得DNA損傷積累，導(dǎo)致基因突變或細(xì)胞死亡。

3.1 檳榔的遺傳毒性

檳榔堿的毒性是破壞DNA分子，阻礙DNA正常復(fù)制。

(1) 檳榔堿會抑制DNA 合成。經(jīng)檳榔堿處理的小鼠在G1期細(xì)胞比率有明顯增加，而G2/M 期細(xì)胞比率有明顯降低，證實了細(xì)胞會被檳榔堿阻滯，G2期細(xì)胞數(shù)量明顯降低，說明檳榔堿會影響DNA 的復(fù)制，導(dǎo)致細(xì)胞數(shù)量在G2期顯著降低?？梢姡瑱壚茐A會損傷DNA，影響其模板形成及復(fù)制[53]。劉圓圓等[54]研究還發(fā)現(xiàn)，DNA損傷程度與網(wǎng)吧上網(wǎng)累積時間和檳榔咀嚼量呈劑量效應(yīng)關(guān)系，網(wǎng)吧環(huán)境和檳榔均可分別導(dǎo)致口腔頰粘膜細(xì)胞DNA損傷，二者疊加會進(jìn)一步增加DNA損傷程度。

(2) 檳榔堿還能抑制DNA和雙鏈核酸的合成[55-56]，檳榔堿可以干擾DNA模板形成及復(fù)制, 這可能是檳榔堿與DNA共價結(jié)合或交聯(lián)造成核苷酸錯配所引起的[57]。李明等[58]的研究進(jìn)一步表明，檳榔堿能顯著促進(jìn)上皮細(xì)胞的凋亡，并干擾細(xì)胞外基質(zhì)大分子蛋白質(zhì)的沉淀和降解。此外，檳榔堿還會誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞的非程序性DNA合成[59]。

3.2 檳榔的生殖毒性

檳榔堿能夠?qū)θ梭w和動物體的生殖系統(tǒng)產(chǎn)生毒性。周建宏等[60]發(fā)現(xiàn)檳榔堿能損害小鼠子宮內(nèi)膜,進(jìn)而影響雌性小鼠的生殖系統(tǒng)功能。Liu等[61]發(fā)現(xiàn)高濃度的檳榔堿會減少對懷孕初期的小鼠胚胎的形成。鄧潔等[62]用一定濃度的檳榔堿對小鼠進(jìn)行灌胃，7～9 周后檢測發(fā)現(xiàn)胎鼠外周血DNA 有一定程度的損傷，畸形率升高，且對胎鼠的身長、體重、尾長等各項生長發(fā)育指標(biāo)都有較大影響，證明除了抑制胚胎的生長發(fā)育，檳榔堿還具有胚胎發(fā)育毒性。另外，李習(xí)雄等[63]在做孵育斑馬魚胚胎試驗過程中發(fā)現(xiàn)：在孵育斑馬魚胚胎時加入檳榔堿，胚胎也會出現(xiàn)生長發(fā)育滯緩的現(xiàn)象。

孕婦經(jīng)常嚼檳榔后會出現(xiàn)血壓異常、自身血量增多等現(xiàn)象，導(dǎo)致胎兒血量減少，營養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)不足，影響到胎兒的健康狀況，甚至?xí)霈F(xiàn)畸形胎兒。古桂花等[64]發(fā)現(xiàn)長期咀嚼檳榔的孕婦，胎兒出生后其體重相較于正常胎兒減少大約0.089 kg，體長比正常胎兒減少0.4 cm，而且胎兒體質(zhì)較差，成活率降低，男性胎兒數(shù)目減少。不僅如此，檳榔對男性體內(nèi)精子成活數(shù)目也有影響，嚼食檳榔時間過長，數(shù)量過多，會導(dǎo)致精子成活數(shù)目大幅減少。高文平等[65]試驗研究進(jìn)一步表明了檳榔堿能夠抑制精子的運動能力, 對生殖系統(tǒng)有毒性危害。

3.3 檳榔對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性

檳榔對人的神經(jīng)系統(tǒng)也有很強(qiáng)的破壞性，檳榔堿能誘使人的神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生錯誤的反應(yīng)，引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生活性氧等有毒物質(zhì)，破壞神經(jīng)細(xì)胞的正常功能。臨床上，檳榔堿確具有抗抑郁、擬副交感神經(jīng)毒理及使M-膽堿受體興奮等作用[66]，然而，大量的檳榔堿會誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞死亡，使人反應(yīng)遲鈍、產(chǎn)生麻木感。這是由于檳榔堿能破壞神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)氧化還原平衡狀態(tài)，而活性氧是在大腦皮質(zhì)神經(jīng)元中產(chǎn)生，在中樞神經(jīng)疾病中起著關(guān)鍵作用[67]。由于神經(jīng)元細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)，活性氧能通過大腦皮層誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡甚至壞死[68-69]。

檳榔還會破壞膽堿脂酶，這種抑制機(jī)制將作用于神經(jīng)系統(tǒng)而產(chǎn)生反應(yīng)[70],此外，檳榔還具有抑制擬膽堿、擬交感神經(jīng)等反應(yīng)的作用。

4 結(jié)論

大量研究[71-72]數(shù)據(jù)表明，咀嚼檳榔時，檳榔纖維的過度摩擦?xí)斐煽谇徽衬さ木植客鈧驼衬p傷。長期咀嚼檳榔，檳榔中的纖維會形成局部的慢性損傷，從而引起慢性炎癥、口腔粘膜下纖維性變乃至口腔癌等多種疾病。咀嚼檳榔會誘導(dǎo)口腔癌的發(fā)生，而嚼食檳榔同時吸煙和飲酒發(fā)生口腔癌的幾率會提高百倍，同時，嚼食檳榔的頻率和時長也與發(fā)病率呈正相關(guān)。

檳榔具有一定的致癌性這也與檳榔提取物以及檳榔咀嚼物中的檳榔堿、檳榔鞣質(zhì)和活性氧有關(guān)，但目前并沒有明確的檳榔致癌機(jī)制。檳榔鞣質(zhì)成分復(fù)雜，為沒食子酸、兒茶素等多酚類化合物的單體、低聚體和多聚體的混合物，往往兼具了致癌性和抗癌性兩種完全對立的活性，一定程度上影響了試驗分析的準(zhǔn)確性，需要更加深入的研究和探討。

檳榔除了具有致癌作用外，還具有一定的致突變性、生殖毒性以及神經(jīng)毒性，可以阻礙DNA合成并使進(jìn)入G2/M期的DNA減少，抑制胚胎發(fā)育使胎兒發(fā)育遲緩，致使神經(jīng)元細(xì)胞凋亡并影響神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，這都對生物體有較大影響。

此外，需要指出的是，迄今為止關(guān)于檳榔致癌的相關(guān)研究關(guān)注更多的是檳榔活性成分的致癌性，而咀嚼檳榔鞣質(zhì)時對口腔黏膜的機(jī)械性損傷而致癌的這個方面關(guān)注較少。同時，嚼食檳榔時，不同地區(qū)也有各自不同的習(xí)慣，如嚼食時吸煙，以及搭配蔞葉和石灰嚼服等，都加劇了口腔病變的風(fēng)險。此外，檳榔在加工過程中，企業(yè)為提高檳榔的適口性添加的飴糖、桂子油及其他香精香料等添加劑對口腔癌變的影響也需要引起注意。