消石利膽膠囊聯(lián)合熊去氧膽酸治療膽囊結(jié)石臨床研究*

劉 彤，李 楠，李 棟，翟 超，劉 倩

（山東省淄博市第一醫(yī)院，山東 淄博 255200）

膽囊結(jié)石多見于成年女性，40歲后，隨年齡的增加發(fā)病率逐漸上升，膽汁淤積、膽固醇、膽汁酸比例失衡是引起膽囊結(jié)石的主要原因[1]。臨床以膽固醇結(jié)石最多見[2]，在我國新疆、甘肅、陜西等西北地區(qū)發(fā)病率較高，其典型癥狀為膽絞痛、右上腹隱痛，主要表現(xiàn)為急、慢性膽囊炎[3-4]。臨床治療首選腹腔鏡膽囊切除，但無癥狀的，尤其是結(jié)石直徑小于2 cm的膽囊結(jié)石不需要積極手術(shù)。對(duì)于不采用手術(shù)治療的膽囊結(jié)石，西醫(yī)多采用熊去氧膽酸減少膽汁中膽固醇和膽固醇酯含量[5]。ZHANG等[6]研究發(fā)現(xiàn)，熊去氧膽酸雖有溶解膽固醇的作用，但其療程長、療效欠佳，且對(duì)鈣鹽沉積的結(jié)石作用有限，臨床應(yīng)用受限。消石利膽膠囊是由醋柴胡、青皮、黃芩、金錢草、海金沙、茵陳、威靈仙等13味中藥經(jīng)現(xiàn)代工藝精制而成的成方制劑，有疏肝利膽、行氣止痛功效。本研究中觀察了消石利膽膠囊聯(lián)合熊去氧膽酸治療膽囊結(jié)石的臨床療效及相關(guān)不良反應(yīng)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國慢性膽囊炎、膽囊結(jié)石內(nèi)科診療共識(shí)意見（2014年，上海）》[7]膽囊結(jié)石診斷標(biāo)準(zhǔn)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)本研究擬用藥物不能耐受或有過敏史；既往有膽源性胰腺炎、梗阻性黃疸、急性膽囊炎史；心律失常、心肌缺血等心臟疾??；其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾患。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2014年2月至2017年12月收治的膽囊結(jié)石患者243例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（122例）和對(duì)照組（121例）。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

兩組患者均常規(guī)給予抗炎、止痛、解痙等對(duì)癥治療。對(duì)照組患者給予熊去氧膽酸膠囊（商品名優(yōu)思弗，德國，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20100502，規(guī)格為每粒250 mg），每次10 mg/kg，晚餐后服用；觀察組在此基礎(chǔ)上餐后口服消石利膽膠囊（保定天浩制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字Z22027143，規(guī)格為每粒 0.4 g），每次 1.2 g，每天 3 次。兩組患者均治療2個(gè)療程（4周為1個(gè)療程）。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

炎性指標(biāo)：分別于治療前后清晨抽取患者空腹肘靜脈血各5 mL，以乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝，3 000 r/min離心10 min，分離血清。采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測白細(xì)胞介素6（IL-6）含量，采用貝克曼AU-680型全自動(dòng)生化分析儀檢測血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）含量。試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司，嚴(yán)格按說明書進(jìn)行操作。

結(jié)石直徑：分別于治療前后通過腹部B超與口服膽囊造影劑確定結(jié)石直徑。

相關(guān)疼痛評(píng)分：采用McGill疼痛問卷表（MPQ）[8]從感覺、情感、評(píng)價(jià)及其他相關(guān)方面對(duì)患者的疼痛情況進(jìn)行全面評(píng)價(jià)，得到疼痛評(píng)級(jí)指數(shù)（PRI）、現(xiàn)有疼痛強(qiáng)度（PPI）。PRI包括 15項(xiàng)，其中 11項(xiàng)為感覺項(xiàng)，4項(xiàng)為情感項(xiàng)，每項(xiàng)分為 4個(gè)等級(jí)，分別計(jì) 0，1，2，3分，滿分 45分；PPI分為無痛、輕度不適、不適、難受、可怕的疼痛、極為痛苦 6 級(jí)，分別計(jì) 0，1，2，3，4，5 分，分?jǐn)?shù)越高，疼痛感越強(qiáng)。

療效判定[9]：治愈，上腹部疼痛、右肋下疼痛等癥狀消失，癥候積分較前減少95%以上；顯效，前述癥狀基本消失，癥候積分較前減少75% ～95%；有效，前述癥狀有一定好轉(zhuǎn)，癥候積分較前減少35%～75%；無效，前述癥狀未見明顯好轉(zhuǎn)，或加重，癥候積分較前減少35%以下?？傆行?治愈+顯效+有效。

不良反應(yīng)：比較兩組患者用藥后腹瀉、風(fēng)疹、頭痛等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行 χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以±s表示，行t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表4。治療期間，觀察組出現(xiàn)腹瀉、頭痛各2例，風(fēng)疹1例，對(duì)照組出現(xiàn)腹瀉3例，風(fēng)疹、頭痛各2例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)（4.10%比5.79%，χ2=0.104，P>0.05）。

表2 兩組患者臨床療效比較 [例（%）]

表3 兩組患者腹痛評(píng)分比較（±s，分）

表3 兩組患者腹痛評(píng)分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，*P<0.05。表4同。

組別 P R I P P I治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=1 2 2）對(duì)照組（n=1 2 1）t值P值1 9.1 3±3.6 4 1 8.7 4±4.2 1 0.7 7 2 0.4 4 1 9.1 4±1.6 6*1 2.4 5±2.0 7*1 3.7 4 4 0.0 0 1 2.2 6±0.3 7 2.3 1±0.3 5 1.0 8 2 0.2 8 0 1.6 9±0.2 3*1.8 5±0.3 1*4.5 6 6 0.0 0 1

表4 兩組患者血清炎性因子及膽囊結(jié)石直徑比較（±s）

表4 兩組患者血清炎性因子及膽囊結(jié)石直徑比較（±s）

組別hs-CRP（mg/L） IL-6（ng/L） 結(jié)石直徑（cm）觀察組（n=122）對(duì)照組（n=121）t值P值治療前20.94±5.57 12.51±5.02 0.632 0.528治療后9.85±3.98*11.27±5.35*4.444 0.001治療前52.63±9.32 53.68±8.74 0.906 0.366治療后31.48±6.59*48.52±7.93*18.210 0.001治療前0.56±0.22 0.58±0.29 0.605 0.546治療后0.12±0.51*0.33±0.66*2.774 0.001

3 討論

調(diào)查顯示，我國慢性膽囊炎多由膽囊結(jié)石引發(fā)，而膽囊結(jié)石中又以膽固醇結(jié)石為主（占90%以上）[10]。其形成機(jī)制目前認(rèn)為主要與膽固醇、膽汁代謝紊亂從而使膽固醇、膽鹽及其他物質(zhì)沉積有關(guān)，臨床治療以改善膽汁淤積狀態(tài)、促進(jìn)膽汁排出、抗炎等為主[11]。熊去氧膽酸在臨床膽固醇性膽囊結(jié)石的治療中能有效促進(jìn)內(nèi)源性膽汁酸分泌、抑制膽汁酸重吸收，增加溶劑，稀釋溶質(zhì)，從而降低其飽和度，促進(jìn)結(jié)石溶解[12]。龐月梅[13]的研究表明，其還能抑制肝臟對(duì)膽固醇的合成，促進(jìn)轉(zhuǎn)化與排泄，但存在一定缺點(diǎn)，如療程長等。

中醫(yī)認(rèn)為，膽囊結(jié)石屬“膽脹”“脅痛”等范疇，是由于陰虛內(nèi)熱、痰濕郁結(jié)、肝失疏泄等因素作用，使肝氣郁結(jié)，邪氣入里化熱，膽氣機(jī)通降失調(diào)引起肝膽濕熱郁結(jié)，膽液混濁凝固，結(jié)成沙石，表現(xiàn)為“胸肋脹痛”，治療多以清熱利濕、疏肝理氣、利膽排石、活血化瘀等為主[14]。消石利膽膠囊中的柴胡、青皮、郁金等能促進(jìn)膽囊排空及膽汁分泌；金錢草、黃芩能有效減輕機(jī)體炎性反應(yīng)；金錢草作為排石主藥，聯(lián)合海金沙能有效溶解膽囊結(jié)石，縮小結(jié)石直徑；青皮、郁金、大黃等能減少膽固醇淤積。諸藥合用，利膽、抗炎效果較明顯[15]。膽囊結(jié)石能否排出體外主要與結(jié)石直徑、質(zhì)地、膽汁流量、藥物作用等相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組，且治療后，觀察組患者的hs-CRP和IL-6明顯低于對(duì)照組，結(jié)石直徑明顯小于對(duì)照組（P<0.01）。張樂等[16]的研究也表明，消石利膽膠囊能作用于膽囊括約肌與膽總管括約肌，利膽排石作用明顯，聯(lián)合熊去氧膽酸能有效縮小結(jié)石直徑，調(diào)節(jié)膽固醇、脂類代謝，起到抗炎、利膽作用。究其原因，可能與小分子酸性穩(wěn)定蛋白調(diào)節(jié)膽固醇結(jié)晶和膽汁中鈣離子沉積，減少 β-葡萄糖醛酸苷酶釋放，抑制非結(jié)合膽紅素合成有關(guān)。研究提示，腸道及膽道本身的細(xì)菌逆行進(jìn)入膽囊，是形成膽囊結(jié)石及膽囊炎的重要原因。同時(shí)，膽囊收縮分泌功能異常，導(dǎo)致膽汁淤滯，膽道引流不暢，也是形成慢性炎癥的重要因素。另外，結(jié)石常伴膽道平滑肌痙攣，可引起膽囊及膽道上皮細(xì)胞損傷，從而引起相關(guān)炎性反應(yīng)。熊去氧膽酸可抑制膽固醇合成，加速膽汁分泌，溶解膽結(jié)石，從而改善膽道淤滯，起到利膽作用。消石利膽膠囊具有促進(jìn)膽汁分泌，增強(qiáng)膽囊收縮，抗炎、止痛等功效，從而有效改善hs-CRP，IL-6等炎性指標(biāo)。本研究中，經(jīng)治療后，觀察組患者的PRI和PPI評(píng)分均明顯低于對(duì)照組，說明兩藥聯(lián)用，利膽、消炎效果更顯著，患者腹痛緩解較單用熊去氧膽酸明顯。兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較無明顯差異，說明藥物安全性較高，可作為臨床治療的選擇依據(jù)。

綜上所述，消石利膽膠囊聯(lián)合熊去氧膽酸治療膽囊結(jié)石，能有效緩解癥狀，縮小結(jié)石直徑，抑制炎性反應(yīng)。