養(yǎng)心定悸膠囊對急性冠脈綜合征合并心律失常病人炎癥因子及血管內(nèi)皮功能的影響

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急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是一組由冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定而導(dǎo)致病變血管出現(xiàn)不同程度的閉塞，從而產(chǎn)生心肌缺血、心力衰竭或心律失常等一系列臨床綜合征[1]。ACS作為一種較為嚴(yán)重的心血管疾病，其病人常表現(xiàn)為胸骨后悶痛、氣短等癥狀。心律失常作為ACS病人最為常見的并發(fā)癥之一，對病人的預(yù)后有較大影響，其中以室性心律失常最為常見[1]。研究表明，在冠狀動(dòng)脈斑塊的發(fā)展過程中與幾種細(xì)胞因子的水平高低有較為密切的聯(lián)系，例如炎癥因子、血管內(nèi)皮功能因子等，其對病人的病情發(fā)展和預(yù)后產(chǎn)生著重要影響[2-3]。王靜等[4]研究表明，對于ACS病人的中西醫(yī)結(jié)合治療能顯著性提高臨床療效，改善心肌及血管功能。本研究選取140例ACS合并心律失常病人，觀察養(yǎng)心定悸膠囊對病人炎癥因子、血管內(nèi)皮功能及安全性的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2015年2月—2017年4月收治的ACS合并心律失常病人140例。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管分會(huì)對急性冠脈綜合征的相關(guān)診斷，且經(jīng)24 h動(dòng)態(tài)心電圖檢查后均伴心律失常[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性ST段抬高心肌梗死病人；心、肝、腎、肺等功能不全；近期接受過溶栓、介入術(shù)治療；惡性心律失常；精神疾??；妊娠或哺乳期女性；血液及免疫系統(tǒng)疾??；惡性腫瘤。所有病人均簽署知情同意書且本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。隨機(jī)分為研究組和對照組。對照組70例，男39例，女31例，年齡55～81(72.58±6.59)歲；研究組70例，男41例，女29例，年齡52～83(74.14±5.89)歲。兩組病人在年齡、性別、病程、合并疾病、心律失常類型及心功能分級(jí)等方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 兩組病人一般資料比較 例

注：兩組各項(xiàng)比較，P>0.05

1.2 治療方法 兩組病人均給予急性冠脈綜合征的常規(guī)西藥治療，包括：氯吡格雷、阿司匹林、硝酸酯類、他汀類藥物及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)等藥物治療，同時(shí)病人保持低鹽低脂飲食、臥床休息。研究組在此基礎(chǔ)上加服養(yǎng)心定悸膠囊(石藥控股集團(tuán)河北永豐藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z19991082)，每次6粒，每日2次，連續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標(biāo) ①所有病人行24 h動(dòng)態(tài)心電圖檢查，以評(píng)價(jià)病人心律失常的情況；②采集病人靜脈血5 mL，應(yīng)用酶聯(lián)免疫分析儀(日立7600型)檢測血清炎癥因子白細(xì)胞介素6(IL-6)、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平，參照試劑盒(上海生工生物有限公司)說明書嚴(yán)格執(zhí)行；③采用硝酸還原酶和放射免疫法檢測血漿一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素-1(ET-1)、血管性血友病因子(vWF)水平；④常規(guī)肝腎功能、血尿常規(guī)、電解質(zhì)變化、血壓監(jiān)測等；⑤觀察病人不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照衛(wèi)生部制定的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》對病人的臨床療效進(jìn)行判定[6]。顯效：臨床癥狀(心悸氣短、胸悶乏力、頭暈失眠等)顯著改善，動(dòng)態(tài)心電圖顯示心律失常次數(shù)減少>90%；有效：臨床癥狀(心悸氣短、胸悶乏力、頭暈失眠等)有所改善，動(dòng)態(tài)心電圖顯示心律失常次數(shù)減少>50%但<90%；無效：臨床癥狀(心悸氣短、胸悶乏力、頭暈失眠等)未改善或加重，動(dòng)態(tài)心電圖顯示心律失常次數(shù)減少<50%。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 治療結(jié)束后，研究組臨床總有效率為85.71%，顯著高于對照組的78.57%(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組臨床療效比較

注：兩組總有效率比較，χ2=4.257，P=0.041

2.2 兩組病人心律失常情況比較 治療前，兩組病人心律失常情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組病人治療后24 h動(dòng)態(tài)心電圖顯示室性早搏、房性早搏、陣發(fā)性心動(dòng)過速、陣發(fā)性房顫、竇性心動(dòng)過緩的發(fā)生次數(shù)均顯著降低，且與對照組相比，研究組下降程度更為顯著(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組病人心律失常情況比較(±s) 次/24 h

與同組治療前比較，1)P<0.05；與對照組治療后比較，2)P<0.05

2.3 兩組治療前后炎癥因子水平比較 治療前，兩組病人血清炎癥因子TNF-α、IL-6及hs-CRP比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)過4周治療，兩組TNF-α、IL-6及hs-CRP水平較治療前顯著降低(P<0.05)，并且研究組降低程度更顯著，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后炎癥因子水平比較(±s)

與同組治療前比較，1)P<0.05；與對照組治療后比較，2)P<0.05

2.4 兩組病人血管內(nèi)皮功能比較 治療前，兩組病人血管內(nèi)皮功能指標(biāo)ET-1、NO及vWF比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組ET-1及vWF水平較治療前顯著降低，NO水平顯著升高，且研究組改變更為顯著，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組病人血管內(nèi)皮功能比較(±s)

與同組治療前比較，1)P<0.05；與對照組治療后比較，2)P<0.05

2.5 兩組病人不良反應(yīng)比較 治療期間，研究組出現(xiàn)6例不良反應(yīng)(腹瀉1例，口干2例，惡心1例，食欲下降2例)，死亡1例；對照組出現(xiàn)11例不良反應(yīng)(腹瀉2例，嘔吐3例，口干3例，食欲下降3例)，死亡3例。研究組的不良反應(yīng)發(fā)生率及死亡率均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.987，P=0.045；χ2=9.258，P=0.048)。詳見表6。

表6 兩組病人不良反應(yīng)比較 例(%)

與對照組比較，1)P<0.05

3 討 論

ACS是各種原因引起冠狀動(dòng)脈內(nèi)不穩(wěn)定斑塊的破裂，形成一定程度的冠狀動(dòng)脈閉塞，進(jìn)而導(dǎo)致心肌缺血的臨床綜合征，是臨床中較為常見的心血管疾病，其典型的臨床表位為胸痛，疼痛位置在心前區(qū)，可以發(fā)散至背部[1]。心律失常是ACS病人最為常見的并發(fā)癥和猝死原因。心肌缺血或梗死會(huì)導(dǎo)致心臟內(nèi)電生理的嚴(yán)重紊亂，從而出現(xiàn)各種類型的心律失常。ACS伴發(fā)的心律失常主要作用機(jī)制：①心肌缺血作為ACS病人的基本病理因素，能夠使病人在任何階段發(fā)生心律失常。心肌缺血引起細(xì)胞膜離子通道的改變，進(jìn)而使心肌細(xì)胞的膜電位發(fā)生改變，最終表現(xiàn)為心肌組織電生理特性的改變；②自主神經(jīng)的功能性改變是ACS心律失常發(fā)生的重要調(diào)節(jié)機(jī)制，其與內(nèi)源性兒茶酚胺的升高有關(guān)；③細(xì)胞外高K+形成的跨心肌缺血邊緣區(qū)的K+濃度差變大也是心律失常的重要原因之一。局部心肌細(xì)胞外高K+會(huì)引起動(dòng)作電位和心肌電生理特性等改變[7-8]。

目前，臨床上針對ACS病人常進(jìn)行分級(jí)后采用不同的治療手段，主要包括藥物治療和介入治療兩大類[9]。而藥物治療主要包括抗凝、抗血小板、降脂及改善血管內(nèi)皮功能等，能夠擴(kuò)張病人冠狀動(dòng)脈，改善血管流量等[6]。針對病人心律失常的情況，臨床針對其類型不同常給予β-受體阻滯劑、胺碘酮等抗心律失常藥物治療。對于ACS合并心律失常的病人，治療原發(fā)病的同時(shí)更應(yīng)重視心律失常的治療，改善病人預(yù)后，同時(shí)避免原發(fā)病情加重。

中醫(yī)認(rèn)為ACS的發(fā)病機(jī)制多為本虛標(biāo)實(shí)，本虛以氣虛和陰虛為主，而標(biāo)識(shí)以血瘀和痰濁為主[10]。ACS合并心律失常病人中以氣陰兩虛、氣虛血瘀兩種證型為主，多由心脈失養(yǎng)或氣血虧虛造成的血液運(yùn)行不暢，表現(xiàn)為胸痛、心悸、氣短等癥狀[10]。根據(jù)ACS病人本虛標(biāo)實(shí)的致病特點(diǎn)，應(yīng)以補(bǔ)氣養(yǎng)血為主，輔以化瘀通脈等法對病人病情進(jìn)行治療。炙甘草湯為《傷寒論》中治療“心動(dòng)悸、脈結(jié)代”的經(jīng)典名方，方中以炙甘草為君，益氣滋陰、通利血脈；地黃、人參、阿膠、大棗、麥冬、火麻仁為臣，養(yǎng)血安神、甘溫補(bǔ)氣；佐以生姜、桂枝，溫通血脈、調(diào)和脾胃[11]。藥理學(xué)研究表明，炙甘草湯具有抗心律失常的作用，能夠影響心肌細(xì)胞的生理活動(dòng)狀態(tài)及其動(dòng)作電位，恢復(fù)自主神經(jīng)功能，減輕心肌再灌注損傷及心律失常的發(fā)生，從而對心臟起到保護(hù)作用[12-13]。養(yǎng)心定悸膠囊出自《傷寒論》中炙甘草湯的原方，是臨床上常用的治療心律失常、氣虛血少的一種中成藥。前期研究表明，養(yǎng)心定悸膠囊能夠更好地改善不穩(wěn)定型心絞痛冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后病人的中醫(yī)證候和心率變異性，降低術(shù)后室性早搏的發(fā)生頻率[14]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合養(yǎng)心定悸膠囊組病人的臨床療效及心律失常改善情況優(yōu)于對照組，表明養(yǎng)心定悸膠囊同西藥的聯(lián)合應(yīng)用效果較好，相比于單獨(dú)西藥的治療能夠更好地提高臨床療效。

炎癥反應(yīng)在ACS病人中起著重要作用，長期的炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞丟失、收縮功能抑制、室腔擴(kuò)大、心室壁完整性缺失等，同時(shí)炎癥細(xì)胞在血管內(nèi)的浸潤會(huì)導(dǎo)致斑塊的破裂，誘發(fā)不良心血管事件發(fā)生[15]。hs-CRP和IL-6是目前評(píng)價(jià)全身炎癥反應(yīng)的特異性指標(biāo)，該指標(biāo)與不良心血管事件的發(fā)生及術(shù)后恢復(fù)具有良好的相關(guān)性[16]。TNF-α可以促進(jìn)T細(xì)胞產(chǎn)生各種炎癥因子，進(jìn)而促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。其通過調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+的流動(dòng)，影響心肌細(xì)胞膜電位，從而誘發(fā)心律失常[3]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后炎癥因子hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均較治療前降低，且研究組hs-CRP、IL-6、TNF-α水平低于對照組，表明養(yǎng)心定悸膠囊的聯(lián)合應(yīng)用有利于減輕病人體內(nèi)炎癥反應(yīng)。張寶田等[17]研究結(jié)果顯示，養(yǎng)心定悸膠囊與胺碘酮的聯(lián)合應(yīng)用能夠降低心律失常病人炎癥因子水平。

血管內(nèi)皮功能作為一項(xiàng)綜合性指標(biāo)反映各種心血管危險(xiǎn)因子及機(jī)體修復(fù)能力對血管內(nèi)壁的影響[18]。血管內(nèi)皮功能障礙易引起冠狀動(dòng)脈阻力增加、血流量降低、心肌細(xì)胞壞死、心肌肥厚等，會(huì)導(dǎo)致ACS的進(jìn)一步惡化。由于血管內(nèi)皮功能障礙與ACS的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，因此改善血管內(nèi)皮功能對ACS的治療及其預(yù)后具有重要作用。NO和內(nèi)皮素(ET)是血管中一對主要的活性物質(zhì)，在血管床中調(diào)節(jié)彼此的合成釋放，ET促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞NO的合成，NO又對ET引發(fā)的血管收縮反應(yīng)發(fā)揮負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，抑制ET合成，這一對血管活性物質(zhì)的平衡對于對維持正常血管張力起主要作用[19]。vWF參與血小板聚集過程，是血栓性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在內(nèi)皮細(xì)胞受刺激或損傷以及集體處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，血漿vWF水平會(huì)升高[20]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組vWF、ET-1血管內(nèi)皮功能指標(biāo)均較治療前降低，而NO較治療前升高，且研究組vWF、NO、ET-1水平改善程度優(yōu)于對照組，表明西藥與養(yǎng)心定悸膠囊的聯(lián)合應(yīng)用能夠更加有效地改善病人血管內(nèi)皮功能。

綜上所述，在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用養(yǎng)心定悸膠囊能夠顯著改善ACS病人心律失常發(fā)生情況，同時(shí)降低機(jī)體炎癥反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮功能，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。這一結(jié)果提示，養(yǎng)心定悸膠囊對于ACS合并心律失常病人的臨床效果顯著，其作用機(jī)制可能與降低心肌炎性反應(yīng)、提高血管內(nèi)皮功能及微循環(huán)有關(guān)。但本研究也存在樣本量較小等缺陷，今后應(yīng)開展更大樣本量、較長隨訪時(shí)間的多中心隨機(jī)雙盲對照研究，也可在分子水平上進(jìn)行相關(guān)藥理機(jī)制的研究。