丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液干預(yù)非ST段抬高型急性冠脈綜合征血瘀證的臨床研究

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據(jù)國家心血管病中心2015年發(fā)布的《中國心血管病報告2014》[1]指出：2013年，中國醫(yī)院心腦血管病病人出院人次中，以缺血性心臟病病人為主，其占比為35.82%。非ST段抬高型急性冠脈綜合征(NSTE-ACS)屬于缺血性心臟病(IHD)的常見類型，相對于ST段抬高型急性冠脈綜合征(STE-ACS)發(fā)病率更高，約占急性冠脈綜合征(ACS)的75%，其病情更復(fù)雜，有更多的并發(fā)癥[2]，若未及時治療，可能進(jìn)展成為STE-ACS[3]，造成不可逆轉(zhuǎn)的心肌損傷，甚至危及病人的生命。對NSTE-ACS病人進(jìn)行早期監(jiān)測、干預(yù)，對病人的預(yù)后與轉(zhuǎn)歸具有積極意義。而現(xiàn)階段關(guān)于NSTE-ACS的研究較少，尤其是中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)NSTE-ACS。

經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(PCI)在ACS病人血運重建中應(yīng)用廣泛。雖然90%的病人在PCI后可獲得TIMI 3級血流，但血運重建過程中，再灌注對心肌損傷尤為顯著，約50%的最終心肌損傷由再灌注產(chǎn)生[4]，減少缺血-再灌注損傷(MIRI)的影響可使血運重建獲益最大化。

PCI術(shù)注重干預(yù)局部血管，整體關(guān)注不充分是其不足之處；而整體治療、辨證施治是中醫(yī)相較西醫(yī)治療冠心病的優(yōu)勢所在。丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液(STS)是根據(jù)傳統(tǒng)中醫(yī)理論結(jié)合現(xiàn)代藥理技術(shù)研制而成，是具有明顯活血化瘀效果的中成藥制劑。本研究通過對接受PCI治療的NSTE-ACS病人圍術(shù)期短期應(yīng)用高劑量丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液，觀察病人血瘀證積分、中醫(yī)主癥積分、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等變化，探討丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液可能的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2015年1月—2016年3月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院心內(nèi)科收治的接受PCI術(shù)的非ST段抬高型急性冠脈綜合征血瘀證病人62例，隨機(jī)分為對照組和治療組，每組31例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 非ST段抬高型急性冠脈綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會、中華心血管病雜志編輯委員會、中國循環(huán)雜志編輯委員會公布的《不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[5]、美國心臟病學(xué)學(xué)會(ACC)和美國心臟協(xié)會(AHA)2011年發(fā)布的ACS治療指南[6]。

1.2.2 血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考2012年付長庚等[7]《冠心病血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)(草案)》，血瘀證診斷須包含主要指標(biāo)、次要指標(biāo)中至少1項。

1.3 病例納入標(biāo)準(zhǔn) 符合NSTE-ACS(包括不穩(wěn)定型心絞痛和NSTEMI)診斷； TIMI評分≥3分[8]；年齡18～80歲；同意行冠狀動脈介入治療；簽署知情同意書者。

1.4 病例排除標(biāo)準(zhǔn) ①ST段抬高型心肌梗死病人；②心源性休克病人；③心力衰竭(心功能Ⅳ級，或左室射血分?jǐn)?shù)≤30%)；④嚴(yán)重血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤病人；⑤嚴(yán)重肝腎功能損害(血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶大于正常上限的3倍和/或血清肌酐水平≥265 μmol/L)；⑥活動性出血者；⑦孕婦或哺乳期婦女；⑧同時參加其他研究者。

1.5 干預(yù)方法 對照組：參照2011年ACC/AHA發(fā)布的PCI指南[6]制定PCI病人的治療方案，給予標(biāo)準(zhǔn)單純西藥治療，包括抗血小板藥物、硝酸酯類藥物、抗凝藥物、β受體阻滯劑。治療組：在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，病人于PCI術(shù)前2 d(即納入當(dāng)天)至術(shù)后3 d予丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液(江蘇柯菲平醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，批號：1507207)。介入治療：參考相關(guān)ACS治療指南，制定冠狀動脈造影和介入治療策略，對于多支病變應(yīng)以處理罪犯血管為主。PCI成功定義為術(shù)后殘余狹窄<30%[9]。詳細(xì)記錄介入治療并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 安全性指標(biāo) 觀察兩組治療前后肝腎功能、血常規(guī)、凝血功能變化。

1.6.2 血瘀證積分 參考2012年付長庚等[7]《冠心病血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)(草案)》制定血瘀證積分量表。詳見表1。

1.6.3 中醫(yī)主癥積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]，于介入治療前2 d、介入治療后4周評估中醫(yī)主癥療效。療效指數(shù)=[(治療前積分-治療后積分)/治療前積分]×100%。顯效：療效指數(shù)≥70%；有效：療效指數(shù)30%～<70%；無效：療效指數(shù)<30%。

表1 冠心病血瘀證積分量表

1.6.4 氧化應(yīng)激指標(biāo) 觀察兩組治療前后超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、超氧化物歧化酶(SOD)、一氧化氮(NO)變化。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較 兩組病人一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組病人一般資料比較

注：兩組各項比較，P>0.05

2.2 兩組血瘀證積分比較(見表3)

表3 兩組血瘀證積分比較[M(P25，P75)] 分

與同組PCI術(shù)前2 d比較，1)P<0.01；與對照組同時間比較，2)P<0.01

2.3 兩組中醫(yī)主癥療效比較 治療組顯效率為38.71%，總有效率為87.10%；對照組顯效率為16.13%，總有效率為61.29%，治療組顯效率、總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

2.4 兩組治療前后hs-CRP、SOD、NO比較(見表5)

表4 兩組中醫(yī)主癥療效比較 例(%)

與對照組比較，1)P<0.05

表5 兩組病人hs-CRP、SOD、NO比較(±s)

與PCI術(shù)前2 d比較，1)P<0.05；與PCI術(shù)后24 h比較，2)P<0.05；與對照組同時間比較，3)P<0.05

3 討 論

PCI術(shù)及時的血運重建可恢復(fù)心肌血液灌注，但血運重建過程中再灌注對心肌損傷尤為顯著，約50%的最終心肌損傷由再灌注產(chǎn)生[4]，減少缺血-再灌注損傷，使心肌血液灌注獲益最大化是目前研究重點。而在MIRI的病理生理機(jī)制中，氧化應(yīng)激是其中的重要環(huán)節(jié)之一。

SOD作為反映人體氧化應(yīng)激的指標(biāo)，其水平與體內(nèi)氧自由基呈負(fù)相關(guān)，也反映了機(jī)體清除氧自由基的能力。本研究結(jié)果顯示，治療組PCI術(shù)后24 h、PCI術(shù)后72 h SOD水平與PCI術(shù)前2 d比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但對照組PCI術(shù)后24 h、PCI術(shù)后72 h SOD水平明顯低于PCI術(shù)前2 d(P<0.05)，提示在同時接受PCI干預(yù)措施的情況下應(yīng)用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液后，病人SOD水平并未下降，且維持在一定水平。

緩解癥狀、縮短住院時間是PCI術(shù)的優(yōu)勢所在。雖然90%的病人在PCI后可獲得TIMI 3級血流，但PCI治療ACS過程中，可能因介入操作造成血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致血小板功能活化與炎癥因子表達(dá)增多，可增加血栓形成與再狹窄(RS)的發(fā)生率[11]。hs-CRP作為免疫與炎癥反應(yīng)的共同指標(biāo)，其檢測方法普及，靈敏度較高，該指標(biāo)升高與心血管事件密切相關(guān)，被認(rèn)為是心血管事件強(qiáng)有力的預(yù)測因子之一[12]。

本次試驗中，兩組病人術(shù)后24 h hs-CRP上升可能與介入操作治療以及NSTE-ACS疾病本身的炎癥反應(yīng)有關(guān)[11，13]。而丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液的應(yīng)用可降低PCI術(shù)病人炎癥因子表達(dá)的水平，且在術(shù)后72 h最為明顯。此結(jié)果表明，丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液一定程度上彌補(bǔ)了PCI術(shù)局部治療未及整體的不足，在一定程度上，對于降低心血管事件的發(fā)生率起到了一定的作用，體現(xiàn)了中西醫(yī)結(jié)合治療的優(yōu)勢，提示使用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液作為預(yù)處理，可抑制PCI術(shù)后炎癥表達(dá)。

既往研究表明，對于冠心病病人，激活的內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞，可導(dǎo)致斑塊由穩(wěn)定轉(zhuǎn)向破裂，致使嚴(yán)重心血管事件的發(fā)生，并且這一過程也是所有AS的始動因素[14]。因此，也同時啟發(fā)了臨床工作者，對于血管內(nèi)皮的保護(hù)一定程度上可降低心血管事件的發(fā)生。而測定由血管內(nèi)皮分泌的NO水平，可以反映血管內(nèi)皮的損傷程度，對于心血管事件的預(yù)測有一定意義。

本研究結(jié)果顯示， PCI治療后，兩組病人NO水平均有所下降，與PCI術(shù)所致內(nèi)皮損傷存在一定關(guān)聯(lián)。治療組病人NO水平下降幅度小于對照組，反映了丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液預(yù)處理對于血管內(nèi)皮起到了一定的保護(hù)作用。然而，兩組治療后都未回到術(shù)前水平，也同樣反映了短期應(yīng)用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液對于血管內(nèi)皮保護(hù)的局限性，其加載并不能完全防止血管內(nèi)皮細(xì)胞不受破壞。鑒于既往研究顯著升高NO水平都是在較長期應(yīng)用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液的前提下起效，故本研究療程較短也可能是治療組NO水平未能明顯提高的原因。

綜上所述，本研究提示，丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液的預(yù)適應(yīng)及后適應(yīng)可有效改善病人的臨床癥狀、氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，從而保護(hù)血管內(nèi)皮功能。