現(xiàn)代數(shù)學(xué)方法與中醫(yī)臨床療效評價終點指標(biāo)選擇思路

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有效性評價是當(dāng)前中醫(yī)臨床干預(yù)研究的重點，評價指標(biāo)和方法學(xué)是關(guān)系其發(fā)展的關(guān)鍵。目前中醫(yī)臨床療效評價缺乏客觀的終點指標(biāo)，且方法學(xué)研究匱乏，中醫(yī)臨床干預(yù)終點指標(biāo)的選擇方法已成為制約中醫(yī)藥發(fā)展的主要問題?；诮K點指標(biāo)的選擇現(xiàn)狀及選擇依據(jù)，引入合理的現(xiàn)代數(shù)學(xué)方法，使中醫(yī)藥的研究數(shù)學(xué)化、定量化，是解決目前問題的關(guān)鍵[1]。

1 中醫(yī)臨床療效評價終點指標(biāo)的選擇現(xiàn)狀及選擇依據(jù)

1.1 中醫(yī)臨床療效評價終點指標(biāo)的選擇現(xiàn)狀 終點指標(biāo)是指對病人影響最大、病人最關(guān)注、與病人的自身利益最相關(guān)的事件。隨著流行病學(xué)及循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，終點指標(biāo)已成為目前臨床干預(yù)評價指標(biāo)的最佳選擇，正如美國國立衛(wèi)生研究院替代醫(yī)學(xué)辦公室的報告所強調(diào)：“其療效必須用人們認可的終點指標(biāo)來加以證實”[2]。但由于目前中醫(yī)藥臨床療效終點評價研究較少，導(dǎo)致目前終點指標(biāo)選擇存在以下兩個方面的問題：第一，對終點指標(biāo)的特點認識不清，選擇缺乏依據(jù)；第二，終點指標(biāo)選擇缺乏方法學(xué)指導(dǎo)[3]。

1.2 中醫(yī)臨床療效評價終點指標(biāo)的選擇依據(jù) 明確終點指標(biāo)的選擇依據(jù)是解決終點指標(biāo)方法學(xué)問題的前提和關(guān)鍵。終點指標(biāo)應(yīng)用于療效評價應(yīng)遵循臨床療效評價的基本原則，綜合考慮疾病特點、研究目的、干預(yù)措施及終點指標(biāo)特點和數(shù)據(jù)類型。第一，疾病的特點決定終點指標(biāo)選擇具有差異性和時序性。不同的疾病擁有不同的發(fā)病機制及病理演變過程，故終點指標(biāo)也存在差異性；疾病本身具有多維性、動態(tài)性，同一種疾病所處階段不同，用于驗證臨床療效的結(jié)局指標(biāo)也不同，應(yīng)根據(jù)疾病所處的時間段選擇能代表此階段疾病特點的終點指標(biāo)。第二，研究目的決定終點指標(biāo)選取必須體現(xiàn)中醫(yī)藥的特點和優(yōu)勢。中醫(yī)臨床療效評價的研究目的在于證明中醫(yī)藥干預(yù)的有效性，采用不同的終點指標(biāo)可以得出有效、無效兩種截然相反的結(jié)論[4]，故終點指標(biāo)選取應(yīng)立足于中醫(yī)藥的特點，體現(xiàn)其優(yōu)勢。第三，干預(yù)措施決定終點指標(biāo)具有多樣性，且敏感性、發(fā)生率不同。中醫(yī)藥治療是以調(diào)整機體功能為核心的復(fù)雜干預(yù)過程，單一或少數(shù)指標(biāo)難以恰當(dāng)描述其整體療效，應(yīng)選取多個終點指標(biāo)，構(gòu)建多終點指標(biāo)的評價體系[5]；干預(yù)措施對各終點指標(biāo)的影響程度不一致，即各指標(biāo)的相對危險度降低程度不同，應(yīng)選擇對治療敏感的指標(biāo)，否則會使不同治療組之間優(yōu)效性檢驗的敏感度下降；由于干預(yù)措施作用于不同的個體，導(dǎo)致個體發(fā)生終點指標(biāo)的情況有很大差異，應(yīng)避免選擇發(fā)生率低的終點指標(biāo)，否則會增加研究的規(guī)模、時間及費用。第四，終點指標(biāo)的特點和數(shù)據(jù)類型決定終點指標(biāo)具有客觀性，且重要性不同。終點指標(biāo)是對病人影響最大、病人最關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)，不同的終點指標(biāo)對病人的重要程度不同，應(yīng)根據(jù)臨床意義選取重要性相對突出的指標(biāo)；終點指標(biāo)屬于二分類變量，以是否發(fā)生為依據(jù)，可客觀判定，具有客觀性。

終點指標(biāo)選擇既要體現(xiàn)中醫(yī)藥特色和優(yōu)勢，又要綜合考慮其差異性、時序性、敏感性、發(fā)生率、重要性和客觀性的特點。由于初選的終點指標(biāo)數(shù)量較多，缺乏特異性，需要運用合理的現(xiàn)代數(shù)學(xué)方法對初選的終點指標(biāo)進行量化，明確各終點指標(biāo)的相對重要程度，優(yōu)選主次終點指標(biāo)。

2 現(xiàn)代數(shù)學(xué)方法在中醫(yī)臨床療效評價中的應(yīng)用

終點評價應(yīng)用于中醫(yī)臨床研究時間較短，選取時多依賴于專家個人經(jīng)驗，主觀性較強，客觀性不足，難以實現(xiàn)信息的數(shù)量化，缺少客觀嚴謹性?，F(xiàn)代數(shù)學(xué)具有清晰、準(zhǔn)確的表達優(yōu)勢，可以彌補終點評價的不足。目前，現(xiàn)代數(shù)學(xué)方法的主要分支包括模糊數(shù)學(xué)方法、數(shù)理統(tǒng)計學(xué)方法、建立數(shù)學(xué)模型的方法[6]。這些方法雖已應(yīng)用于中醫(yī)臨床療效評價的研究中，但在適用性方面缺乏規(guī)范。通過對現(xiàn)代數(shù)學(xué)方法在中醫(yī)臨床療效評價中的應(yīng)用探討，篩選可用于終點指標(biāo)優(yōu)選的現(xiàn)代數(shù)學(xué)方法。

2.1 現(xiàn)代數(shù)學(xué)方法

2.1.1 模糊數(shù)學(xué)方法 模糊數(shù)學(xué)又名Fuzzy數(shù)學(xué)，是一種探討和解釋模糊現(xiàn)象的數(shù)學(xué)方法，通過模糊集合、模糊算子和隸屬函數(shù)對事物內(nèi)部的不確定性進行表達分析，以實現(xiàn)描述的數(shù)字化、定量化。目前，模糊數(shù)學(xué)主要應(yīng)用于中醫(yī)四診信息等軟指標(biāo)的評價，比如將顯效、有效、無效等不同等級的模糊概念應(yīng)用于中醫(yī)證候的療效評價中以判定疾病的轉(zhuǎn)歸[7]。如朱小虎[8]運用模糊數(shù)學(xué)方法對膝骨性關(guān)節(jié)炎的中醫(yī)證候進行客觀量化，初步建立該病的證型識別和療效評價的數(shù)學(xué)模型。

中醫(yī)臨床的主要特點在于辨證論治，其本質(zhì)就是一個模糊推斷過程，在臨床癥狀、證候演變等方面具有模糊性。辨證論治是中醫(yī)臨床療效評價的難點，模糊數(shù)學(xué)的產(chǎn)生使這一模糊概念得以量化，極大地提高了中醫(yī)療效評價的現(xiàn)代化、客觀化水平。但由于目前模糊數(shù)學(xué)在確定隸屬函數(shù)的方法上仍應(yīng)用主觀經(jīng)驗法，存在一定程度的主觀性，其本質(zhì)是模糊意義上的客觀。因此，在中醫(yī)臨床療效評價中，模糊數(shù)學(xué)方法適用于中醫(yī)軟指標(biāo)評價，由于其客觀性和可重復(fù)性較低，不適合臨床干預(yù)終點指標(biāo)的評價。

2.1.2 數(shù)理統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)理統(tǒng)計法是以概率論為支撐，對具有數(shù)量變化規(guī)律的隨機現(xiàn)象進行描述的一種數(shù)學(xué)方法。中醫(yī)藥統(tǒng)計學(xué)就是現(xiàn)代數(shù)理統(tǒng)計法與中醫(yī)藥學(xué)相互融合的產(chǎn)物，通過將中醫(yī)臨床的研究內(nèi)容轉(zhuǎn)化為數(shù)據(jù)信息，以實現(xiàn)對疾病發(fā)生、發(fā)展規(guī)律描述的數(shù)字化。目前中醫(yī)臨床研究較常用的方法有Logstic回歸分析和聚類分析法。

Logstic回歸分析是研究觀察結(jié)果與影響因素之間關(guān)系的一種多元分析方法，通過對各自變量與其共同影響的因變量的關(guān)聯(lián)分析，找出主次影響因素，分析各因素之間的關(guān)系。目前，Logistic 回歸分析常用于干預(yù)措施與評價指標(biāo)的相關(guān)性研究、疾病危險因素的研究。如趙晨[9]運用多因素 Logistic 對心源性死亡的危險因素進行分析，得出中醫(yī)藥干預(yù)強度是心肌梗死病人心源性死亡終點事件的相關(guān)因素。該法著重于描述干預(yù)措施與終點指標(biāo)的聯(lián)系，得到的是影響終點事件發(fā)生的各自變量的權(quán)重，無法定量描述終點指標(biāo)的重要程度，故不適用于終點指標(biāo)的選擇。

聚類分析是對各指標(biāo)變量進行歸納分類的一種統(tǒng)計方法，通過對各變量的特征比較，根據(jù)其性質(zhì)的相近程度劃分為不同集合。目前，聚類分析主要應(yīng)用于中醫(yī)證候分布規(guī)律、證候標(biāo)準(zhǔn)化及中藥處方規(guī)律的研究。如楊曉寰等[10]為探討上呼吸道感染病人抗生素治療前后中醫(yī)證型的變化情況，對86例病人治療前后的癥狀進行聚類分析，確定了相關(guān)中醫(yī)證型的分布。由于聚類分析的結(jié)果可以提供多個可能的解，最優(yōu)解的選擇仍需研究者的主觀分析和判定，具有一定的主觀隨意性，且沒有涉及指標(biāo)的量化，故不適用于終點指標(biāo)評價。

2.1.3 建立數(shù)學(xué)模型方法 數(shù)學(xué)模型是運用合理的數(shù)學(xué)方法對客觀事物特征及其內(nèi)在聯(lián)系進行概括和描述的一種數(shù)學(xué)結(jié)構(gòu)。醫(yī)學(xué)數(shù)學(xué)模型就是用數(shù)學(xué)方程對醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)信息進行表達分析，使評價指標(biāo)描述得以數(shù)量化、規(guī)范化。目前，數(shù)學(xué)模型根據(jù)權(quán)重的賦權(quán)方式分為主觀權(quán)重賦權(quán)法和客觀權(quán)重賦權(quán)法，其中主流的主觀權(quán)重賦權(quán)法包括德爾菲法和層次分析法，客觀權(quán)重賦權(quán)法包括主成分分析法和因子分析法。

2.1.3.1 主觀權(quán)重賦權(quán)法 德爾菲法又稱專家函詢調(diào)查法，是針對所研究的問題采用背對背的通信方式征詢一批專家成員的意見，經(jīng)過數(shù)輪匿名調(diào)查，使專家意見趨于集中，以此得到各評價指標(biāo)的重要程度。目前，德爾菲法主要應(yīng)用于對治療方案、診斷指標(biāo)及評價指標(biāo)的初步篩選。如魏巍等[11]運用專家咨詢法篩選心血瘀阻證的診斷指標(biāo)，為心血瘀阻證量化的診斷指標(biāo)提供參考。該法操作方便簡單，適用范圍廣，但由于決策的產(chǎn)生完全依靠專家的主觀選擇，很大程度上受到專家經(jīng)驗的影響，且實施周期較長，在研究過程中不可避免會有專家脫落現(xiàn)象[12]。

層次分析法是針對復(fù)雜的被評價系統(tǒng)，通過要素分解建立一個有序的多層次結(jié)構(gòu)，以此構(gòu)建判斷矩陣計算特征向量，得到各指標(biāo)相對于上一層次某指標(biāo)的優(yōu)先權(quán)重，然后進行加權(quán)遞歸，得到該指標(biāo)對于總體目標(biāo)的綜合權(quán)重，最后再由評價人根據(jù)權(quán)重大小及經(jīng)驗選擇最優(yōu)方案。層次分析法通過對療效指標(biāo)的連續(xù)性分解，適用于對復(fù)雜整體的療效評價[13]，尤其是對具有多維性、復(fù)雜性的證候指標(biāo)的研究。如李東濤等[14]運用層次分析法對骨質(zhì)疏松癥中醫(yī)證候療效進行評價，得出此評價方法可以準(zhǔn)確地反映骨質(zhì)疏松癥病人病情的輕重程度。該法在實施過程中對指標(biāo)進行了數(shù)學(xué)處理，對各指標(biāo)之間相對重要程度的分析更具有邏輯性，其信度優(yōu)于德爾菲法，但由于人為決策因素的影響，主觀因素并未消除。

以上兩種主觀權(quán)重賦權(quán)法都是基于決策人的知識經(jīng)驗，通過對指標(biāo)的主觀重視程度進行賦權(quán)，結(jié)果存在很大的主觀隨意性，不符合終點指標(biāo)選擇的客觀性，缺乏指標(biāo)評價的可信度和效度。

2.1.3.2 客觀權(quán)重賦權(quán)法 主成分分析法是指從各指標(biāo)內(nèi)部的相關(guān)性出發(fā)，對信息重復(fù)、關(guān)系復(fù)雜的指標(biāo)變量進行提取歸納，用少數(shù)幾個不相關(guān)的綜合因子來代替原始信息的一種客觀定權(quán)法。該法能充分利用原始數(shù)據(jù)信息，通過利用主成分模型計算特征值和特征向量來確定權(quán)重，整個過程具有很強的客觀性，結(jié)果量化準(zhǔn)確。目前，主成分分析法已應(yīng)用于中醫(yī)臨床療效的綜合評價，尤其是證候?qū)W研究[5]。如趙新秀等[15]運用主成分分析模型對770例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人的主要證型及各證型的診斷標(biāo)準(zhǔn)進行研究。

因子分析法是利用降維的思想，尋找隱藏在指標(biāo)矩陣內(nèi)并對指標(biāo)變量起支配和影響作用的公因子，通過公因子對各指標(biāo)變量的影響程度來確定指標(biāo)權(quán)重的方法。該法通過建立評價矩陣，計算各指標(biāo)對公因子的累積貢獻率來定權(quán)，累積貢獻率越大，則該指標(biāo)所占權(quán)重越大。目前，因子分析法在臨床療效評價中應(yīng)用廣泛，用于癥狀指標(biāo)、證候指標(biāo)及衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)指標(biāo)的評價。如何羿婷等[16]運用因子分析模型對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎癥狀進行分析，并探討了其結(jié)果與中西藥治療療效的關(guān)系。

以上兩種客觀權(quán)重賦權(quán)法均通過客觀信息建立決策矩陣對指標(biāo)進行賦權(quán)，確定各終點指標(biāo)的權(quán)重，數(shù)學(xué)理論依據(jù)客觀可信，避免了評價結(jié)果的主觀隨意性。同時，通過權(quán)重的大小排序，使指標(biāo)定量化，比較直觀地反映了各指標(biāo)的重要程度，可根據(jù)權(quán)重優(yōu)選主次終點指標(biāo)，為建立綜合評價終點指標(biāo)集合提供有力數(shù)學(xué)依據(jù)。

2.2 現(xiàn)代數(shù)學(xué)方法在中醫(yī)臨床療效評價中的應(yīng)用 現(xiàn)代數(shù)學(xué)方法種類較多，且具有各自的優(yōu)缺點，在中醫(yī)臨床療效評價中的應(yīng)用具有差異性。模糊數(shù)學(xué)方法存在一定程度的不確定性，客觀性和可重復(fù)性較低，主要應(yīng)用于中醫(yī)軟指標(biāo)的評價；Logistic回歸分析側(cè)重于解釋干預(yù)措施與終點指標(biāo)的聯(lián)系，常用于干預(yù)措施與評價指標(biāo)的相關(guān)性研究及疾病危險因素的研究；聚類分析側(cè)重于對指標(biāo)及變量進行歸類分析，主要應(yīng)用于中醫(yī)證候分布規(guī)律、證候標(biāo)準(zhǔn)化及中藥處方規(guī)律的研究；德爾菲法立足于專家經(jīng)驗與共識且操作簡便，常用于對治療方案、診斷指標(biāo)及評價指標(biāo)進行初步篩選；層次分析法可以對療效指標(biāo)進行連續(xù)性分解，適合復(fù)雜整體的療效評價；主成分分析法和因子分析法由于客觀性強、可定量賦權(quán)、適用范圍廣，適合臨床療效綜合評價。

終點指標(biāo)本身具有客觀性，在進行篩選時還需考慮其重要性，即可進行賦權(quán)量化。綜合考慮以上方法，模糊數(shù)學(xué)方法、主觀權(quán)重賦權(quán)法存在一定程度的主觀隨意性，不符合終點指標(biāo)選擇的客觀性，缺乏指標(biāo)評價的信度和效度；Logistic回歸分析、聚類分析無法對終點指標(biāo)進行定量分析，缺乏對終點指標(biāo)的量化，無法定量描述指標(biāo)的重要性；唯有主成分分析法和因子分析法在一定程度上符合終點指標(biāo)的客觀性，又可通過計算終點指標(biāo)權(quán)重定量表達各指標(biāo)的相對重要性，在此基礎(chǔ)上優(yōu)選主次終點指標(biāo)具有一定的可信度。

3 基于主成分分析和因子分析的數(shù)學(xué)模型構(gòu)建中醫(yī)臨床療效評價終點指標(biāo)的應(yīng)用

3.1 主成分分析數(shù)學(xué)模型在心肌梗死中醫(yī)臨床療效評價終點指標(biāo)中的應(yīng)用 我們前期研究選擇心肌梗死病人1 055例，通過對心肌梗死終點指標(biāo)的文獻調(diào)查初選終點指標(biāo)評價集合，在此基礎(chǔ)上實施回顧性隊列研究，提供中醫(yī)藥干預(yù)心肌梗死終點指標(biāo)的數(shù)據(jù)信息，引入主成分分析法，結(jié)合頻數(shù)統(tǒng)計，計算不同時段各終點指標(biāo)的綜合權(quán)重，經(jīng)過臨床評估，構(gòu)建心肌梗死中醫(yī)藥臨床療效評價的終點指標(biāo)。結(jié)果顯示住院期間主要終點指標(biāo)為心源性死亡、嚴重心律失常、急性心力衰竭，次要終點指標(biāo)為心源性休克、梗死后心絞痛。隨訪期間主要終點指標(biāo)為心源性死亡、心力衰竭、再梗死，次要終點指標(biāo)為嚴重心律失常、腦卒中、梗死后心絞痛[17]。

通過引入主成分分析法對原始終點指標(biāo)信息進行綜合匯總，使指標(biāo)以多化簡，提取了不同時間段及住院期間、隨訪期間的主次終點事件，體現(xiàn)了終點指標(biāo)的客觀性、定量化、重要性、時序性及發(fā)生率的特點。主成分分析法和因子分析法在實際使用過程中存在相通性，兩者均是通過“降維”的思想解決多變量、大樣本的問題[18]。因子分析是主成分分析法的延伸和拓展，可以通過因子旋轉(zhuǎn)，更利于實際意義的解釋，便于優(yōu)化分析結(jié)果[19]。因此，可引入因子分析法，一方面可驗證基于主成分分析結(jié)合頻數(shù)統(tǒng)計構(gòu)建的心肌梗死中醫(yī)臨床療效評價終點指標(biāo)的信度和效度；另一方面還可對構(gòu)建的終點指標(biāo)進行優(yōu)化分析，使其更符合臨床實際；最后還可通過案例的實際應(yīng)用情況分析主成分分析和因子分析的區(qū)別和聯(lián)系。

3.2 基于因子分析數(shù)學(xué)模型構(gòu)建心肌梗死中醫(yī)臨床療效評價終點指標(biāo)的方法

3.2.1 構(gòu)建評價矩陣 選擇心肌梗死數(shù)據(jù)庫中發(fā)生終點事件的數(shù)據(jù)信息，設(shè)隊列研究中終點指標(biāo)個數(shù)為i，納入病人例數(shù)為m，建立i行m列的矩陣，其中發(fā)生賦值為0，未發(fā)生賦值為1。

3.2.3 頻數(shù)統(tǒng)計 分別統(tǒng)計TK時間段內(nèi)終點事件的發(fā)生次數(shù)為fik。

4 結(jié) 語

中醫(yī)臨床療效評價終點指標(biāo)選擇缺乏方法學(xué)指導(dǎo)，基于終點指標(biāo)的特點及選擇依據(jù)，結(jié)合現(xiàn)代數(shù)學(xué)方法在中醫(yī)臨床療效評價中的應(yīng)用情況，有針對性地選擇主成分分析及因子分析，結(jié)合頻數(shù)統(tǒng)計，構(gòu)建綜合得分數(shù)學(xué)模型，適用于中醫(yī)臨床療效評價終點指標(biāo)選擇。該數(shù)學(xué)方法使中醫(yī)藥臨床療效評價得以客觀化、定量化，有利于中醫(yī)藥療效評價的規(guī)范化，對促進中醫(yī)藥的推廣具有重大意義。